Treatment options with recombinant leptin in various types of lipodystrophy.

Lipodystrofie to grupa chorób rzadkich o różnej etiologii,które objawiają się uogólnionym bądź ograniczonym do określonych części ciała zanikiem tkanki tłuszczowej.Najczęściej są diagnozowane u kobiet, u których, ze względu na fizjologicznie większą ilość tkanki tłuszczoweji jej znaczący udział m.in. w wytwarzaniu hormonów,mają cięższy przebieg i charakteryzują się większą liczbą zaburzeń metabolicznych. Natomiast u mężczyzn choroby temają zazwyczaj przebieg skąpoobjawowy [1].

Zmniejszona liczba i rozmiar komórek tłuszczowych powoduje, że gromadzi się w nich mniejsza ilość lipidów.Tłuszcz pochodzący z pokarmów oraz endogenny odkłada się w innych tkankach, przede wszystkim w mięśniachi wątrobie, doprowadzając do rozrostu mięśni orazprzerostu i stłuszczenia wątroby. U pacjentów z lipodystrofiąobserwuje sięcharakterystyczną, ,,muskularną” sylwetkęciała oraz liczne zaburzenia wynikające z nieprawidłowegofunkcjonowania wątroby. Lipodystrofie, w zależności odzakresu zaniku tkanki tłuszczowej, dzieli się na uogólnionei częściowe. Natomiast uwzględniając czynnik etiologicznylipodystrofie dzieli się na wrodzone (uwarunkowanegenetycznie) lub nabyte [2,3]. Fenotyp i przebieg chorobyzależy od czynników wywołujących chorobę. Podział naróżne typy lipodystrofii przedstawiono w tabelach (tabele 1 i 2).

Diagnostykalipodystrofiiopierasięna oceniestanu klinicznegopacjentów (ryc. 1), u których najczęściej stwierdza się zaniktkanki tłuszczowej i/lub jej nieprawidłowe rozmieszczenie,nadmierny apetyt, zanik mięśni, uwidocznienie żył,cushingoidalną budowę ciała, wygląd progerioidalny lub pseudoakromegaloidalny czy związane z insulinoopornościąrogowacenie ciemne [2, 4]. Ponadto w wyniku zaburzeńlipidowych na skórze pacjentów, zwłaszcza w okolicypowiek, obserwuje się liczne guzki lipidowe (łac. xanthoma), a także częstsze występowanie chorób serca (nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatia, arytmia, zaburzenie przewodzenia przedsionkowo-komorowego) [5]. Istotnym elementem diagnostyki lipodystrofii jest także ocena obecności mutacji, które umożliwiają zakwalifikowanie choroby do konkretnego typu [6]. W przebiegu choroby pojawiają się liczne zaburzenia metaboliczne; najczęściej obserwuje się dyslipidemię z niskim poziomem cholesterolu HDL i wysokim poziomem triglicerydów, hiperglikemię oraz insulinooporność [7]. W wyniku często występującej cukrzycy dochodzi do zaburzenia funkcji nerek w postaci białkomoczu, nefropatii cukrzycowej, stwardnienia kłębuszków nerkowych oraz zapalenia nerek [3]. Uwzględniając to, że tkanka tłuszczowa wydziela lub uczestniczy w wydzielaniu wielu hormonów, m.in. hormonów płciowych, zaobserwowano u osób z lipodystrofią zaburzenia ze strony układu rozrodczego, tj. ograniczenie płodności, zespół policystycznych jajników (PCOS), hirsutyzm, problemy z utrzymaniem ciąży, poronienia, stany przedrzucawkowe w ciąży, zaburzenia miesiączkowania oraz niskorosłość [8,9]. Komórki tkanki tłuszczowej wytwarzają także adipokiny, tj. hormony tkanki tłuszczowej o działaniu autokrynnym, parakrynnym i endokrynnym. Zalicza się do nich leptynę, której niedobór w przebiegu lipodystrofii wpływa na powstanie zaburzeń metabolicznych [10].

Leptyna, odkryta w 1994 r., jest hormonem o masie cząsteczkowej16kDa idługości167aminokwasów, produktem ekspresji genu LEP. Wydzielana jest zgodnie z rytmem dobowym, przede wszystkim przez tkankę tłuszczową [11] ze szczytem w godzinach nocnych (2-4), a jej stężenie jest wyższe u kobiet. Poza tkanką tłuszczową hormon ten jest syntetyzowany w mniejszych ilościach w innych tkankach, w tym w mięśniu sercowym [12]. Białko to dojrzałą i aktywną postać uzyskuje po obróbce potranslacyjnej przez odcięcie peptydu sygnalnego od proleptyny. Leptyna w krwiobiegu łączy się z rozpuszczalną postacią receptora leptynowego, zwiększając jej stabilność i wydłużając okres półtrwania [13].

Ważną funkcją leptyny jest regulacja ośrodka głodu znajdującego się w podwzgórzu, a tym samym regulacja wydatkowania energii oraz przyjmowania pokarmów. Leptyna działa plejotropowo i pełni podobne funkcje jak interleukiny (IL-6, IL-12, IL-15), prolaktyna, hormon wzrostu, czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów (GCSF) oraz onkostatyna M [11]. Reguluje działanie układu odpornościowego, odporność nabytą przez zwiększenie grasicy, uczestniczy we wzroście, różnicowaniu, proliferacji i aktywacji limfocytów T. Hormon ten wzmaga również angiogenezę aktywując szlak sygnalizacji STAT3 zależny od kinazy Janus – JAK2/STAT3 (Janus kinase 2-signal transducer and activator of transcription 3), dzięki czemu wzmaga proliferację komórek śródbłonka naczyń, a także stymuluje wytwarzanie czynników angiogennych, takich jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego VEGF (vascular endothelial growth factor) i czynnik wzrostu fibroblastów FGF (fibroblast growth factor) [13]. Ponadto wielokierunkowo reguluje glikemię: bezpośrednio stymuluje wyspy beta trzustki do wydzielania insuliny, uwrażliwia komórki obwodowe na działanie insuliny oraz pośrednio, przez hamowanie ośrodka głodu w podwzgórzu, zmniejsza poziom glukozy [14]. Działa także protekcyjnie na układ kostny przez zwiększanie proliferacji i różnicowania osteoblastów. Wpływa na płodność, cykl menstruacyjny, ciążę oraz laktację przede wszystkim stymulując ośrodkowy układ nerwowy 9 do wydzielania gonadoliberyny GnRH (gonadotropin-releasing hormone), hormonu folikulotropowego FSH (follicle-stimulating hormone) i hormonu luteinizującego LH (luteinizing hormone). Reguluje funkcjonowanie osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej i tym samym odpowiada za hormonalną czynność gonad [15,16].

Wobec powyższych danych obserwowany w lipodystrofii niedobór leptyny może być jednym z czynników odpowiedzialnych za powstanie zaburzeń metabolicznych. Badania kliniczne wskazują, że suplementacja rekombinowaną leptyną może zminimalizować poziom zaburzeń metabolicznych i hormonalnych, a tym samym złagodzić przebieg choroby.

Metreleptyna to rekombinowana metylowana ludzka leptyna, wytwarzana przez bakterie okrężnicy (Escherichia coli), imitująca fizjologiczne właściwości leptyny przez łączenie się z receptorem leptynowym znajdującym się w organizmie człowieka (tabela 3). Metreleptyna składa się ze 146 aminokwasów dojrzałej leptyny z dodatkową resztą metionylową na N-końcu rekombinowanego białka [17]. Lek ten jest wykorzystywany w zaburzeniach metabolicznych (insulinooporności, cukrzycy, hipertriglicerydemii) u pacjentów z lipodystrofią [1,7,18]. Proponuje się także wykorzystanie tego leku w cukrzycy typu 1 u pacjentów bez lipodystrofii, jednak badania te nadal są w fazie badań klinicznych [19].

Rycina 1.

Postać farmaceutyczna metreleptyny to biały liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwania. Metreleptyna podawana jest w iniekcji podskórnej, najczęściej w fałd skórny na brzuchu, ramieniu bądź udzie o stałych porach dnia. Zalecana dzienna dawka leku jest zależna od masy ciała i płci. U mężczyzn o wadze >40 kg dawka początkowa wynosi 2,5 mg, a u kobiet o tej samej masie dawka początkowa wynosi 5 mg, a dawka maksymalna zarówno dla mężczyzn jak i kobiet to 10 mg [20].

W 2014 r. Amerykańska Agencja Żywności i Leków FDA (Food and Drug Administration) na podstawie badań klinicznych pozytywnie zaopiniowała wykorzystanie rekombinowanej ludzkiej leptyny w powikłaniach metabolicznych u pacjentów z lipodystrofią leczonych w USA. Wyjątkiem jest brak użyteczności tego leku w leczeniu lipodystrofii związanej z zakażeniem wirusem HIV. Na terenie Europy zgoda na leczenie metreleptyną pacjentów z wrodzoną jak i nabytą lipodystrofią oraz z lipodystrofią uogólnioną i częściową w przypadku braku skuteczności terapii podstawowej została wydana w 2018 r. przez Europejską Agencję Leków EMA (European Medicines Agency). W Polsce, od 2018 r. metreleptyna jest również dostępna w lipodystrofii, a od stycznia 2019 r. jest refundowana w lipodystrofii Dunningana z mutacją w genie LMNA [21].

Podczas leczenia metreleptyną zaleca się monitorowanie skutków leczenia oraz obecność działań niepożądanych. Monitorowanie odpowiedzi klinicznej na metroleptynę opiera się na ocenie poziomu hemoglobiny glikowanej HbA1c (obniżenie o co najmniej 0,5%) i/lub na ocenie zapotrzebowania na insulinę (zmniejszenie o co najmniej 25%) oraz na ocenie stężenia triglicerydów (spadek TG na czczo o co najmniej 15%).

Jedne z pierwszych badań klinicznych z wykorzystaniem rekombinowanej leptyny w lipodystrofii przeprowadzono w 2007 r. Do badań zakwalifikowano 6 kobiet w wieku 3364 lat z zespołem Dunningana, z mutacją w genie LMNA, u których zaobserwowano zanik tkanki tłuszczowej do 21,6% (13,7-27,3%) średniego poziomu tkanki tłuszczowej dla kobiet. U pacjentek tych zaobserwowano charakterystyczne zaburzenia metaboliczne, tj. wzrost triglicerydów i spadek cholesterolu frakcji HDL, cukrzycę (HbA1c >7%), insulinooporność oraz hipoleptynemię (3,8+/-0,3 ng/ ml). U pacjentek tych do standardowego leczenia lekami obniżającymi poziom lipidów, lekami hipoglikemizującymi i/ lub insuliną dołączono metreleptynę w maksymalnej dawce 0,08 mg/kg mc/dobę. Leczenie prowadzono przez 12 miesięcy i wykazano istotny spadek stężenia glukozy na czczo (z 190 do 150 mg/dl), obniżenie poziomu triglicerydów oraz masy ciała [22]. Natomiast badania Simha i wsp. prowadzonych u 24 kobiet z zespołem Dunningana i wyjściowo wyższym poziomem leptyny < 7 ng/ml wykazały, że mimo istotnego wzrostu stężenia leptyny po podaniu 0,08 mg/kg mc/ dobę metreleptyny nie stwierdzono wzrostu stężenia cholesterolu frakcji HDL oraz normalizacji parametrów węglowodanowych. Zmniejszył się natomiast poziom Tabela 3.

Charakterystyka metreleptyny [17]

W badaniach Vatier [25] przeprowadzonych u 22 pacjentów z genetyczną bądź nabytą częściową lipodystrofią, u których choroba ta nie została indukowana zakażeniem wirusem HIV, nie wykazano zależności między poziomem endogennej leptyny a efektywnością leczenia metreleptyną. U wszystkich leczonych stężenie endogennej leptyny na czczo było niższe niż 6 ng/ml, a dobowa dawka leku była zmienna i zależała od etapu leczenia i stanu pacjenta. Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie od dawki 0,02 mg/kg mc/dobę, następnie po miesiącu dawka leku wzrosła do 0,08 mg/kg mc/dobę. W kolejnych miesiącach monitorowano stan pacjentów i dostosowywano dawkę leku, która po 12 miesiącach leczenia wynosiła średnio 0,1 mg/kg mc/dobę. Po zakończonym leczeniu zarówno BMI jak i ilość trzewnej tkanki tłuszczowej znacząco się obniżyły. Istotnie statystycznie obniżył się poziom HbA1c przy nieznacznym spadku insuliny na czczo. Sugeruje to, że metreleptyna uwrażliwia komórki na działanie insuliny wyspy beta trzustki na glukozę i w związku z tym zwiększa wydzielanie insuliny. Pacjentom tym obniżono dawki standardowo przyjmowanych leków hipoglikemizujących. Normalizacji uległ poziom enzymów wątrobowych GGTP (gamma-glutamylotranspeptydaza), AST (aminotoransferaza asparaginowa) i ALT (aminotoransferaza alaninowa) i nie wykazano znaczących działań niepożądanych leku [25].

W przypadku pacjentów z lipodystrofią uogólnioną wrodzoną z mutacją w genie AGPAT i AGPAT2 analiza działania metreleptyny wykazała istotny wpływ tego leku na poprawęsamopoczucia i wzrost wydolności fizycznej pacjentów, u których nie zaobserwowano działań niepożądanych leczenia. U pacjentów tych przed leczeniem odnotowano wzrost stężenia triglicerydów, enzymów wątrobowych (AST, ALT) oraz glukozy i HbA1c. Jednak u żadnego z nich, zarówno przed jak i po terapii metreleptyną, nie oznaczano poziomu leptyny. Przeprowadzono natomiast badanie fizykalne, które wykazało zanik tkanki tłuszczowej połączony z nadmiernym apetytem, a w badaniu USG zaobserwowano powiększenie wątroby oraz śledziony. W związku z tym, że standardowe leczenie nie przyniosło oczekiwanych skutków, wdrożono terapię metreleptyną. Lek spowodował istotny spadek stężenia triglicerydów do poziomu mieszczącego się w zakresie wartości referencyjnych. Normalizacji uległo także stężenie hemoglobiny glikowanej oraz poziom enzymów wątrobowych. Dawki standardowo stosowanych leków przeciwcukrzycowych, przeciwnadciśnieniowych czy obniżających stężenie lipidów u większości pacjentów zostały znacząco zmniejszone lub całkowicie z nich zrezygnowano [18].

W badaniach prowadzonych przez Araulio Viral w 2015 r. [26] uczestniczyło 9 chorych (5 mężczyzn, 4 kobiety) w wieku od 23 miesięcy do 44 lat z rodzinnączęściową lipodystrofią. U wszystkich pacjentów występowały kliniczne oraz laboratoryjne objawy charakterystyczne dla lipodystrofii. Metreleptynę pacjenci stosowali co 12 lub 24 godziny w dawce 0,05-0,24 mg/kg mc/dobę i u wszystkich zaobserwowano obniżenie masy ciała oraz normalizację HbA1c w ciągu roku od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów spadło, średnio o 78%, stężenie triglicerydów i wzrosło stężenie cholesterolu HDL. Ponadto zaobserwowano spadek enzymów wątrobowych po pierwszych trzech miesiącach stosowania leku o 30%, a po zakończeniu leczenia o 74% AST i 61% ALT. Tak jak w większości badań klinicznych, metreleptyna była dobrze tolerowana przez pacjentów przez cały czas jej stosowania i nie zaobserwowano znaczących działań niepożądanych. Tylko jeden pacjent zgłaszał mdłości na początku leczenia. Lek, w zależności od stanu pacjenta i przebiegu choroby, był podawany przez 9 miesięcy do 5 lat (mediana 3 lata) [26].

Bardzo znamienne dla potwierdzenia zasadności stosowania metreleptyny w leczeniu lipodystrofii były badania Chan i wsp. w 2011 r. [27] przeprowadzone w dużej grupie chorych. Grupa badana liczyła 54 pacjentów z rożnymi typami lipodystrofii (36 z uogólnioną lipodystrofią, 18 z częściową). Do badań zakwalifikowano osoby z lipodystrofią, u których nie wykazano obecności wirusa HIV i występowało co najmniej jedno zaburzenie metaboliczne charakterystyczne dla lipodystrofii (cukrzyca, triglicerydemia, insulinooporność). Pierwsze efekty leczenia metreleptyną były widoczne po czterech miesiącach od rozpoczęcia kuracji i utrzymywały się przez 3 lata terapii. Wszyscy pacjenci mieli także niskie stężenie leptyny na czczo (średnie stężenie 2,8 ng/ml). Wykazano, że u pacjentów, którzy regularnie przyjmowali metreleptynę, doszło do normalizacji parametrów biochemicznych, poprawy stanu zdrowia oraz zmniejszenia apetytu, a w konsekwencji spadku BMI [27].

Działanie metreleptyny polega na naśladowaniu działania leptyny. Zwiększa to zdolność organizmu do kontrolowania poziomu energii. Przytoczone wyżej badania kliniczne wykazują skuteczność wykorzystania metreleptyny w normalizacji zaburzeń biochemicznych organizmu w różnych typach lipodystrofii. Jednocześnie zaobserwowano niewiele działań niepożądanych, co może być szeroko wykorzystane. Dla wielu pacjentów z lipodystrofią stosowanie metreleptyny może trwale zmniejszyć masę ciała, a to prowadzi do długoterminowej poprawy samopoczucia i zdrowia. Ponadto, badania wskazują, że metreleptyna może działać synergistycznie z lekami wykorzystywanymi w otyłości [28]. Możliwe jest zatem wykorzystanie metreleptyny także w innych chorobach czy zaburzeniach.