Otwarty dostęp

Molecular basis of proteinopathies: Etiopathology of dementia and motor disorders

Emilia Zgórzyńska
Emilia Zgórzyńska
, 
Klaudia Krawczyk
Klaudia Krawczyk
, 
Patrycja Bełdzińska
Patrycja Bełdzińska
 oraz 
Anna Walczewska
Anna Walczewska
   | 18 cze 2021
Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej's Cover Image
O artykule
Poprzedni artykuł
Następny artykuł
Zacytuj
Article Category: Review
Data publikacji: 18 cze 2021
Zakres stron: 456 - 473
Otrzymano: 23 lip 2020
Przyjęty: 26 lut 2021
DOI: https://doi.org/10.5604/01.3001.0014.9513
Słowa kluczowe
© 2021 Emilia Zgórzyńska et al., published by Sciendo
This work is licensed under the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Ryc. 1

Budowa alfa-synukleiny; A – Schemat pierwszorzędowej struktury α-, β- oraz γ-synukleiny. W cząsteczce każdej synukleiny występują trzy regiony: N-końcowy o stałej długości 61 aminokwasów oraz domeny NAC i C-końcowa, których długość jest różna dla każdego z tych białek. N-koniec cząsteczki wiąże się z fosfolipidami błonowymi, domena NAC o właściwościach hydrofobowych odpowiada za oligomeryzację białka, a domena C-końcowa bogata w prolinę ma zdolność wiązania się z innymi białkami i metalami. Synukleiny zawierają powtórzenia aminokwasowe z motywem KTKEGV, które stabilizują cząsteczkę zapobiegając jej oligomeryzacji i agregacji. Alpha- i β-synukleina posiadają sześć takich motywów, natomiast γ-synukleina - siedem. B – Lokalizacja punktowych mutacji w genie SNCA, które skutkują nabyciem przez a-synukleinę skłonności do oligomeryzacji oraz agregacji w postaci ciał Lewy`ego. Mutacje te są przyczyną wystąpienia rodzinnej postaci choroby Parkinsona, charakteryzującej się wczesnym początkiem rozwoju choroby
Budowa alfa-synukleiny; A – Schemat pierwszorzędowej struktury α-, β- oraz γ-synukleiny. W cząsteczce każdej synukleiny występują trzy regiony: N-końcowy o stałej długości 61 aminokwasów oraz domeny NAC i C-końcowa, których długość jest różna dla każdego z tych białek. N-koniec cząsteczki wiąże się z fosfolipidami błonowymi, domena NAC o właściwościach hydrofobowych odpowiada za oligomeryzację białka, a domena C-końcowa bogata w prolinę ma zdolność wiązania się z innymi białkami i metalami. Synukleiny zawierają powtórzenia aminokwasowe z motywem KTKEGV, które stabilizują cząsteczkę zapobiegając jej oligomeryzacji i agregacji. Alpha- i β-synukleina posiadają sześć takich motywów, natomiast γ-synukleina - siedem. B – Lokalizacja punktowych mutacji w genie SNCA, które skutkują nabyciem przez a-synukleinę skłonności do oligomeryzacji oraz agregacji w postaci ciał Lewy`ego. Mutacje te są przyczyną wystąpienia rodzinnej postaci choroby Parkinsona, charakteryzującej się wczesnym początkiem rozwoju choroby

Ryc. 2

Białko tau: budowa i funkcje, A – Schemat pierwszorzędowej struktury białka tau. Wyróżnia się w nim trzy funkcyjne domeny. Domena projekcyjna obejmuje N-koniec bogaty w prolinę oraz kwaśne regiony N, które występują bądź jest ich brak w poszczególnych izoformach białka tau. Środkową część białka zajmuje domena bogata w prolinę, która ma najwięcej potencjalnych miejsc fosforylacji oraz może wiązać kinazy. Domena wiążąca białko z mikrotubulami (MTBD) obejmuje C-koniec o charakterze zasadowym oraz zawiera cztery powtórzenia R, których w poszczególnych izoformach tau może być trzy (3R) lub cztery (4R). Ta domena odgrywa najważniejszą rolę w oligomeryzacji cząsteczki, a jej spontaniczna lub genetycznie uwarunkowana destabilizacja odpowiada za tworzenie włókien amyloidowych odkładanych w neuronach. B –Schematyczna budowa ludzkiego genu MAPT z podziałem na 16 eksonów oraz sześć izoform białka tau powstających w układzie nerwowym na skutek alternatywnego splicingu. Opis tworzenia różnych transkryptów genu MAPT znajduje się w tekście
Białko tau: budowa i funkcje, A – Schemat pierwszorzędowej struktury białka tau. Wyróżnia się w nim trzy funkcyjne domeny. Domena projekcyjna obejmuje N-koniec bogaty w prolinę oraz kwaśne regiony N, które występują bądź jest ich brak w poszczególnych izoformach białka tau. Środkową część białka zajmuje domena bogata w prolinę, która ma najwięcej potencjalnych miejsc fosforylacji oraz może wiązać kinazy. Domena wiążąca białko z mikrotubulami (MTBD) obejmuje C-koniec o charakterze zasadowym oraz zawiera cztery powtórzenia R, których w poszczególnych izoformach tau może być trzy (3R) lub cztery (4R). Ta domena odgrywa najważniejszą rolę w oligomeryzacji cząsteczki, a jej spontaniczna lub genetycznie uwarunkowana destabilizacja odpowiada za tworzenie włókien amyloidowych odkładanych w neuronach. B –Schematyczna budowa ludzkiego genu MAPT z podziałem na 16 eksonów oraz sześć izoform białka tau powstających w układzie nerwowym na skutek alternatywnego splicingu. Opis tworzenia różnych transkryptów genu MAPT znajduje się w tekście

Ryc. 3

Organizacja cząsteczki TDP-43, schemat pierwszorzędowej struktury białka TDP-43. Białko zawiera trzy domeny. W N-końcu znajdują się dwa motywy: lokalizacji mitochondriów 1 (M1) oraz lokalizacji jądrowej (NLS). Środkową część zajmuje domena, w której się znajdują dwa motywy wiążące RNA (RRM1 i RRM2) oraz sygnał eksportu z jądra (NES). C-końcowa domena ma budowę podobną do białek prionowych i może ulegać amyloidogenezie. W domenie tej znajduje się także motyw lokalizacji mitochondriów 5 (M5) oraz sekwencja bogata w glutaminę i asparaginę (Q/N)
Organizacja cząsteczki TDP-43, schemat pierwszorzędowej struktury białka TDP-43. Białko zawiera trzy domeny. W N-końcu znajdują się dwa motywy: lokalizacji mitochondriów 1 (M1) oraz lokalizacji jądrowej (NLS). Środkową część zajmuje domena, w której się znajdują dwa motywy wiążące RNA (RRM1 i RRM2) oraz sygnał eksportu z jądra (NES). C-końcowa domena ma budowę podobną do białek prionowych i może ulegać amyloidogenezie. W domenie tej znajduje się także motyw lokalizacji mitochondriów 5 (M5) oraz sekwencja bogata w glutaminę i asparaginę (Q/N)

Proteinopatie i choroby spowodowane dominującą agregacją patologicznego białka

Rodzaj proteinopatii Choroby
Synukleinopatia Choroba Parkinsona (PD)
Otępienie z ciałami Lewy’ego (DLB)
Zanik wieloukładowy (MSA)
Tauopatia Choroba Alzheimera (AD)
Choroba Picka (PiD)
Otępienie czołowo-skroniowe i parkinsonizm sprzężony z chromosomem 17 (FTDP-17)
Przewlekła encefalopatia pourazowa (CTE)
Postępujące porażenie nadjądrowe (PSP)
Zwyrodnienie korowo-podstawne (CBD)
Otępienie z ziarnami argentofilnymi (AGD)
Proteinopatia TDP-43 Stwardnienie zanikowe boczne (ALS)
Otępienie czołowo-skroniowe z inkluzjami TDP-43 (FTLD-TDP)

Kinazy fosforylujące tau

Grupa Kinazy
Kinazy zależne od proliny (PDPKs) syntaza glikogenu 3 (GSK-3)
kinaza zależna od cykliny 5 (CDK5)
kinaza JNK
Kinazy niezależne od proliny (non-PDPKs) kinaza aktywowana monofosforanem adenozyny (AMPK)
kinaza kazeinowa 1 (CK1)
kinazy regulujące powinowactwo mikrotubul (MARKs)
kinaza zależna od cAMP (PKA)
kinaza zależna od kalmoduliny 2 (CaMKII)
kinaza regulowana fosforylacją tyrozyny o podwójnej specyficzności 1A (DYRK-1A)
Kinazy tyrozynowe (TKs) z rodziny SRC: SYK, LCK i FYN dla Tyr18
z rodziny ABL: ARG, ABL1 dla Tyr394
eISSN:
1732-2693
Język:
Angielski
Częstotliwość wydawania:
Volume Open
Dziedziny czasopisma:
Life Sciences, Molecular Biology, Microbiology and Virology, Medicine, Basic Medical Science, Immunology
Kanał RSS czasopisma