This work is licensed under the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
Wprowadzenie
Gram-dodatnie pałeczki Listeria monocytogenes są powszechnie obecne w środowisku, przede wszystkim w wodzie, glebie i na gnijących roślinach. Są to bakterie psychrotolerancyjne, zdolne do wzrostu w szerokim zakresie temperatur (1–45°C), przy czym optymalna temperatura mieści się w przedziale 30–37°C. Głównym źródłem zakażenia jest dla człowieka żywność, między innymi miękkie sery, surowe mięso, warzywa i mrożonki oraz sałatki i inne dania przygotowane przemysłowo jako gotowe do spożycia. Bakterie te mogą się bowiem mnożyć w warunkach chłodniczych. Złe praktyki higieniczne i nieodpowiednie stosowanie procedur w zakresie higieny w przemyśle spożywczym mogą doprowadzać do zakażeń, w tym także epidemicznych. Pałeczki te mogą być przyczyną nieinwazyjnej listeriozy przewodu pokarmowego, przebiegającej bez znaczących objawów lub z biegunką i bólem brzucha. Objawy zakażenia są często niespecyficzne, z reguły obejmują gorączkę i ogólne złe samopoczucie. Rzadziej L. monocytogenes powoduje zakażenia inwazyjne: zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, bakteriemię i jej powikłania takie jak zapalenie wsierdzia czy zapalenie kości i stawów (Lorber 2010). Zakażenia inwazyjne dotykają głównie pacjentów z obniżoną odpornością, nowotworami i chorobami przewlekłymi. Listerioza może doprowadzić do poronień u kobiet w ciąży i stanowić groźne zakażenie noworodków. Zagrożone mogą być osoby przyjmujące leki neutralizujące kwas żołądkowy, a także pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek i marskością wątroby (Ramaswamy et al. 2007).
L. monocytogenes nie znajduje się w czołówce listy patogenów przenoszonych przez żywność, ale, według danych Europejskiego Urzędu ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA), zakażenia tymi pałeczkami były chorobami odzwierzęcymi z najwyższym odsetkiem zarówno hospitalizacji pacjentów, jak i ich zgonów wśród zgłoszonych w 2022 roku. Choroba ta stanowi poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego także dlatego, że może występować w postaci ognisk epidemicznych. Śmiertelność w przypadku zakażeń ogólnoustrojowych wynosi 20-30% (WHO 2023). W wyniku działania subletalnych stężeń środków przeciwdrobnoustrojowych pałeczki L. monocytogenes mogą rozwinąć oporność i stanowić problem terapeutyczny (Olaimat et al. 2018).
Według raportu Europejskiego Centrum do spraw Zapobiegania i Kontroli Chorób (ECDC) w Europie w 2021 roku odnotowano 0,44 przypadku listeriozy na 100 000 mieszkańców, przy czym najwyższy wskaź-nik zapadalności (1,7) dotyczył osób powyżej 64 roku życia. W latach 2010–2014 w Europie zauważalny był stały wzrost liczby potwierdzonych przypadków listeriozy co było wiązane ze zwiększonym korzystaniem z przetworzonej przemysłowo żywności gotowej do spożycia i względnym wzrostem liczebności populacji szczególnie podatnej – osób z obniżoną odpornością i osób starszych (Koopmans et al. 2023). Obecnie liczba przypadków listeriozy zgłaszanych rocznie w Unii Europejskiej jest stabilna, a najwyższa częstość jej występowania notowana jest w Finlandii, Islandii i Danii. W Polsce zauważalna jest tendencja rosnąca – w 2023 roku zanotowano 242 przypadki, podczas gdy w 2022 było ich 142, a w 2015 - 70 (dane epidemiologiczne NIZP – PZH 2023).
Celem tej publikacji jest przedstawienie przeglądu przypadków inwazyjnej listeriozy zdiagnozowanej u dorosłych pacjentów ostatnich latach, jej objawów klinicznych oraz sposobów leczenia, a także przedsta-wienie mechanizmu rozwoju tych infekcji.
Metoda i kryteria poszukiwania i wyboru danych
Publikację przygotowano wykorzystując internetową bazę danych PubMed. Wyszukiwaniem zostały objęte artykuły typu,,case report” opublikowane w latach 2010–2023. W wyszukiwaniu wykorzystano następujące słowa kluczowe: «Listeria monocytogenes AND jedno z następujących: bacteriemia, sepsis, myocarditis, endocarditis, hepatitis, endopthalmitis” oraz,,meningitis AND case”, a także,,invasive listeriosis AND case”.
Na podstawie treści abstraktów do analizy w tej pracy wybrano tylko artykuły opisujące przypadki zakażeń dotyczące osób dorosłych – powyżej 18 roku życia, które wystąpiły na terenie Europy. Wykluczono artykuły opisujące zakażenia L. monocytogenes kobiet ciężarnych związane z poronieniem, a także zakażenia noworodków i dzieci. Nie włączono też do analizy prac dotyczących zakażeń zwierząt, a także dużych przeglądów stanowiących wieloletnie obserwacje epidemiolo-giczne poszczególnych państw.
Ostatecznie do przeglądu zakwalifikowano 44 a odrzucono około 780 publikacji. Opisane przypadki zostały przeanalizowane pod kątem cech i przebiegu klinicznego zakażenia a także wieku pacjentów i ich chorób współistniejących oraz identyfikacji źródeł zakażenia.
Mechanizm rozwoju inwazyjnych zakażeń
Listeria monocytogenes
Pałeczki L. monocytogenes są oporne na kwaśne środowisko w żołądku co pozwala im przedostać się do jelit, tam zaś wykazują oporność na działanie enzymów proteolitycznych i kwasów żółciowych (Lewańska et al. 2018). Chorobotwórczość tych pałeczek jest przede wszystkim związana ze zdolnością namnażania wewnątrzkomórkowego i tym samym unikania mechanizmów obronnych organizmu gospodarza. Bakterie mogą wnikać nie tylko do nabłonka jelitowego, ale także do innych komórek w tym do śródbłonka naczyń czy wątroby. Mnożenie w tych warunkach jest możliwe dzięki białku PrfA (dodatni czynnik regulacyjny A). Jest to czynnik transkrypcyjny, który umożliwia przejście patogenu ze stadium saprofitycznego (mnożenia w środowisku) do stadium infekcyjnego. Ekspresja PrfA podlega termoregulacji i uaktywnia się w temperaturze 37°C (Bagatella et al. 2022).
Pierwszym etapem zakażenia jest indukcja fagocytozy, która rozpoczyna wnikanie bakterii do enterocytów. Opisano szereg białek powierzchniowych (InI – internalin) biorących udział na różnych etapach tego procesu. Najpierw dochodzi do interakcji białek powierzchniowych patogenu InIA oraz InIB ze specyficznymi receptorami powierzchniowymi komórek gospodarza. Białko InIA wiąże się z E-kadheryną, natomiast białko InIB korzysta z receptorów takich jak gC1qR/p32, Met/HGFR (receptor czynnika wzrostu hepatocytów) oraz GAGs (glikozoaminoglikany). Bakterie po wniknięciu do komórek lokują się w fagosomie, w którym wydzielają listeriolizynę O i fosfolipazę A – enzymy będące ważnymi czynnikami ich wirulencji. Enzymy te umożliwiają bakteriom degradację błony pierwotnego fagosomu, a następnie wniknięcie do cytoplazmy i intensywne w niej namnażanie. Jednocześnie białko bakteryjne ActA indukuje polimeryzację aktyny cytoszkieletu komórek gospodarza. Kolejne cząsteczki aktyny przyłączają się do jednego bieguna bakterii w wyniku czego powstają kurczliwe,,ogony aktynowe” wypychające je do kolejnych komórek. Dzięki tej strukturze mają one możliwość przemieszczania się w kierunku błony komórkowej, w której następnie tworzą się uwypuklenia, wypustki, wewnątrz których patogen przenosi się do komórek sąsiadujących. Rozpuszczalne białko patogenu InIC stymuluje tworzenie tych wypustek błonowych, poprzez oddziaływanie z białkami rusztowania komórki gospodarza. Mechanizm ten pośredniczy w rozprzestrzenianiu się L. monocytogenes między komórkami. Wewnątrz powstałego kolejnego fagosomu z podwójną membraną, pałeczki uwalniają, obok fosfolipazy A oraz listeriolizyny O, fosfolipazę B – enzymy doprowadzające do jego zniszczenia. Po ucieczce pałeczek do cytoplazmy komórki gospodarza dochodzi do ponowienia całego cyklu, dzięki czemu patogen może się intensywnie namnażać i przemieszczać między komórkami. Po przedostaniu się przez barierę jelitową dochodzi do zakażenia rozsianego i drobnoustrój wraz krwią dociera do kolejnych tkanek. Jest to kluczowy moment w rozwoju choroby, ponieważ jeśli patogen przetrwa i namnoży się wystarczająco, przemieści się do kolejnych narządów organizmu człowieka. Pałeczki L. monocytogenes charakteryzują się tropizmem do tkanek płodu co pozwala mu u kobiet ciężarnych pokonać barierę łożyskową (Sołtysiuk et al. 2019). Bakterie te mają także powinowactwo do tkanek układu nerwowego (Ireton et al. 2021). W ostatnich latach wiele badań poświęcono rozstrzygnięciu w jaki sposób bakterie są w stanie pokonać barierę krew–mózg, powodując zakażenie centralnego układu nerwowego. Według Ghosh i wsp. do penetracji tej bariery przyczynia się bezpośrednio białko InIF, celujące dokładnie w komórki śródbłonka mózgu (Ghosh et al. 2018). Należy podkreślić, iż oprócz wyżej wymienionych białek z rodziny internalin pałeczki L. monocytogenes syntetyzują jeszcze około 20 innych białek, które jednak są słabiej scharakteryzowane. Według Ireton i wsp. dla dokładniejszego określenia poszczególnych etapów patogenezy listeriozy niezbędna jest dokładna identyfikacja poszczególnych receptorów organizmu gospodarza dla tych mniej poznanych białek (Ireton et al. 2021).
W rozwoju zakażeń L. monocytogenes ważnym elementem jest również interakcja mitochondrium-fagosom. Zainfekowanie komórek gospodarza, pobudza sygnalizację receptora TLR (ang. toll-like receptor) fagosomu, co sprzyja mobilizacji mitochondriów. W efekcie powinno to ułatwić zabicie bakterii. Mitochondria wykazują również zdolność uwalniania pęcherzyków zawierających reaktywne formy tlenu (ROS, ang. reactive oxygen species) do fagosomów w celu destrukcji patogenu. Tymczasem jak pokazały badania Li i wsp. L. monocytogenes ma możliwość takiej modulacji sygnalizacji mitochondrialnej związanej z Ca2+, która pozwala na ich przeżycie wewnątrz komórek. Podstawowym mechanizmem regulującym metabolizm mitochondriów jest bowiem oddziaływanie na niezbędne enzymy uczestniczące w cyklu kwasu trikarboksylowego poprzez sygnalizację mitochondrialną (mtCa2+). Pałeczki L. monocytogenes umieją przejąć ten system promując swoje przetrwanie (Li et al. 2021).
Zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (łac. meningitis) powodowane przez Listeria monocytogenes
U pacjentów o obniżonej odporności zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane zakażeniem L. monocytogenes jest jednym z najbardziej niebezpiecznych obok powodowanego przez Streptococcus pneumoniae czy Neisseria meningitidis. Do grupy ryzyka należą osoby po przeszczepach, czy leczone kortykosteroidami, ale także osoby starsze po 65 roku życia. Objawy wskazujące na zapalenie opon to m.in. silne bóle głowy, sztywnienie karku, napady padaczkowe, podwyższona temperatura ciała, drżenie mięśni, ataksja oraz drgawki. Obecność patogenu stwierdza się najczęściej we krwi, rzadziej natomiast jest on znajdowany w preparatach z płynu mózgowo-rdzeniowego (Lewańska et al. 2018). Leczeniem z wyboru zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez L. monocytogenes jest benzylopenicylina lub trimetoprim/sulfametoksazol u osób z nadwrażliwością na penicylinę. Young i Thomas sugerują, że włączenie do terapii gentamycyny może zmniejszać śmiertelność, ale nie zostało to potwierdzone w badaniach randomizowanych (Young and Thomas 2018).
Na podstawie zgromadzonej literatury opisano 19 przypadków zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego szczepami L. monocytogenes (Tabela I).
Przypadki zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanego przez Listeria monocytogenes.
We Włoszech w latach 2010–2023 opisano trzy przypadki zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez L. monocytogenes: najmłodsza pacjentka to 28-letnia kobieta, która po zabiegu cięcia cesarskiego była hospitalizowana ze względu na silne bóle głowy, wysoką gorączkę oraz złe samopoczucie. W posiewie potwier-dzono obecność pałeczek listerii (Colomba et al. 2020). U kolejnego pacjenta z licznymi chorobami współistniejącymi zdiagnozowano bakteriemię i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pomimo szybkiego wdrożenia leczenia, nastąpiło pogorszenie funkcji życiowych oraz powikłanie z rozwojem sepsy wywołanej Candida glabrata, co przyczyniło się do jego zgonu (Grima et al. 2022). Barocci i wsp. opisali przypadek 59-letniej kobiety z przebytą chorobą nowotworową oraz z nadciśnieniem tętniczym, która została przyjęta na oddział szpitalny z powodu zaburzeń świadomości, bólu głowy oraz wysokiej gorączki. W próbce płynu mózgowo-rdzeniowego, zidentyfikowano L. monocytogenes. Przypuszcza się, że przyjmowanie przez pacjentkę omeprazolu mogło być czynnikiem sprzyjającym zakażeniu, ze względu na jego działanie alkalizujące w żołądku (Barocci et al. 2015). Trzy opisane portugalskie przypadki to pacjenci powyżej 50 roku życia z licznymi chorobami współistniejącymi, w trakcie leczenia szpitalnego. U dwojga występowało wrzodziejące zapalenie jelita grubego (Abreu et al. 2013, Silva et al. 2021). W Hiszpanii Pérez-Pereda i wsp. opisali listeriozę u dwóch mężczyzn z prawidłową odpornością, u których pierwszym objawem był silny ból głowy. U jednego z nich doszło do niedowładu połowiczego lewostronnego. Wykonano nakłucie lędźwiowe, a pałeczki L. monocytogenes wykazano w posiewie płynu mózgowo-rdzeniowego. Na tej podstawie autorzy wskazują, że listeriowe zapalenie opon mózgowo-rdzenio-wych może się objawiać jako jedynym objawem izolowanym bólem głowy (Pérez-Pereda et al. 2020). U jednego z niemieckich pacjentów z niedowładem połowicznym prawostronnym zdiagnozowano ropień mózgu. Mężczyzna w wywiadzie przyznał, że często spożywał niepasteryzowane produkty mleczne, co mogło przyczynić się do rozwoju listeriozy (Steinbrecher et al. 2023). Druga opisana w Niemczech pacjentka była 47-letnią kobietą chorującą na stwardnienie rozsiane, która w badaniu zgłosiła ból głowy, gorączkę oraz sztywność karku, a posiew płynu mózgowo-rdzeniowego wykazał obecność L. monocytogenes (Rau et al. 2015). Dwa przypadki listeriowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych opisano na Wyspach Owczych. Pierwszy to mężczyzna 74-letni hobbystycznie zajmujący się rolnictwem, ze zdiagnozowanym nadciśnieniem tętniczym, który zgłosił się do szpitala na skutek dezorientacji, bólu głowy oraz gorączki. U pacjenta stwierdzono zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych powikłane wodogłowiem, w posiewie płynu wyhodowano L. monocytogenes, zakażenie zakończyło się zgonem pacjenta (Gaini 2015). Drugi przypadek to 51-letnia kobieta z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, która została przyjęta do szpitala w związku z silnym bólem głowy, wymiotami oraz gorączką. W płynie mózgowo-rdzeniowym obecne były pałeczki L. monocytogenes. Autorzy podkreślają, że jest to pierwszy opisany przypadek współistniejącego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz autoimmunologicznego zapalenia wątroby (Gaini et al. 2015). W Polsce w okresie 2010–2023 opisano w piśmiennictwie dwa przypadki inwazyjnej listeriozy związanej z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. 55-letnia pacjentka, bez chorób współistniejących, prowadząca zdrowy tryb życia, została przyjęta na oddział szpitalny ze względu na utrzymującą się wysoką temperaturę, silne bóle głowy oraz wymioty. U pacjentki zdiagnozowano ostrą niewydolność oddechową oraz śpiączkę mózgową w wyniku zapalenia opon-mózgowych i towarzyszącej mu sepsy (Godziszewska et al. 2015). Drugi przypadek w Polsce to 47-letni mężczyzna hospitalizowany ze względu na silne zaostrzenie przebiegu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego wykazało zakażenie L. monocytogenes. U pacjenta wykryto ropnie śródmózgowe (Żak-Gołąb et al. 2017). Pojedyncze przypadki listeriowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych opisano także w kilku innych krajach. Na Węgrzech zakażenie dotyczyło pacjenta z nadciśnieniem tętniczym i marskoś-cią wątroby (Kocsis et al. 2023) a w Rumunii 45-letniego mężczyzny, bez współistniejących chorób. Magiar i wsp. podkreślają, że był to przypadek niezwiązany z występującymi w tym okresie ogniskami listeriozy (Magiar et al. 2022). Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych spowodowane przez L. monocytogenes zdiagnozowano też u pacjentki z Wielkiej Brytanii bez innych chorób, która w wywiadzie podała, że zajmowała się ogrodem i spożywała warzywa ze swojej działki (Harrington et al. 2023). W Serbii zapalenie opon stwierdzono u mężczyzny immunokompetentnego będącego z zawodu rolnikiem (Delić et al. 2014). W Grecji zdiagnozowano takie zakażenie współwystępujące z zapaleniem stawów u 65-letniej kobiety. Wyniki dodatnie posiewów otrzymano zarówno z krwi jak i płynu mózgowo-rdzenio-wego (Anyfantakis et al. 2014). W literaturze znajdziemy także przeglądy przypadków zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych w ostatnich latach w różnych krajach np. 27 przypadków opisanych w Holandii, gdzie autorzy przypuszczają, że główną przyczyną zakażenia mogło być spożycie miękkich serów, parówek, surowych i ugotowanych wędlin, kurczaków lub ryb (van der Voort et al. 2019). W wieloośrodkowym badaniu w Hiszpanii wszyscy pacjenci, u których zdiagnozowano pozaszpi-talne listeriowe zapalenie opon mózgowo-rdzenio-wych mieli powyżej 50 lat oraz cechowali się obniżoną odpornością. Odnotowano u nich triadę objawów: gorączka, sztywność karku a także zaburzenia psychiczne (Amaya-Villar et al. 2010).
W opisie ocenianych w tym przeglądzie przypadków średnia wieku pacjentów z zapaleniem opon mózgowordzeniowych spowodowanych przez L. monocytogenes wynosiła 57 lat, mediana 57, a mężczyźni stanowili 52,6%. Nieco ponad 68% pacjentów charakteryzowało się wiekiem powyżej 50 lat oraz tyle samo miało inne współistniejące schorzenia. Większość opisanych zdiagnozowanych pacjentów (70%) wykazało podobne dolegliwości, tj.: ból głowy, gorączka, sztywność karku. Powyższa triada objawów jest wskazaniem do wykonania badań posiewu krwi oraz płynu mózgowo-rdzeniowego. Inne objawy były związane z niedowładami oraz światłowstrętem. Z chorób współistniejących najczęściej stwierdzano cukrzycę typu II, nadciśnienie tętnicze i wrzodziejące zapalenie jelita grubego. W większości przypadków nie udało się ustalić źródła zakażenia pałeczkami listerii. U jednego z pacjentów były nim niepasteryzowane produkty mleczne (Steinbrecher et al. 2003), a u innej pacjentki warzywa (Harrington et al. 2023). Co ciekawe w czterech przypadkach możliwość zakażenia poprzez spożycie zainfekowanej żyw-ności zostało wykluczone (Abreu et al. 2013, Gaini et al. 2015, Magiar et al. 2022). W dwóch przypadkach zakażenie mogło jednak być związane z pracami rolniczymi wykonywanymi zawodowo (Delić et al. 2014; Gaini 2015). U trzech z opisanych w cytowanych pracach pacjentów (15,7%) stwierdzono zgon będący skutkiem listeriozy. Podsumowując, u pacjentów z obniżoną odpornością i licznymi chorobami współistniejącymi należy przy charakterystycznych objawach zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych należy rozważać zakażenie o etiologii L. monocytogenes.
Zakażenia łożyska krwi
Bakteriemia i następująca infekcja ogólnoustrojowa jest najczęstszą inwazyjną formą listeriozy, ale nie zawsze jest ona potwierdzana w posiewach krwi (Charlier et al. 2017). Objawy obejmują od gorączki, biegunki, dreszczy, bólu mięśni/stawów, tachykardii, aż po objawy septyczne i wstrząs prowadzący do niewydolności wielonarządowej i śmierci. Najbardziej narażone są osoby starsze i osoby będące w immunosupresji z powodu chorób nowotworowych, ale także osoby stosujące leki kortykosteroidowe i pacjenci z cukrzycą (Koopmans et al. 2023). Listerioza ogólnoustrojowa wiąże się z wysokim wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym od 21 do 46% (Scobie et al. 2019; Huang et al. 2023). Należy jednak zauważyć, że krótkotrwała obecność bakterii we krwi, może towarzyszyć też innym postaciom klinicznym listeriozy i nie zawsze prowadzi ona do sepsy.
W przestawianym przeglądzie uwzględniono 13 przypadków zdiagnozowanej bakteriemii wywołanej przez L. monocytogenes (Tabela II).
Przypadki zakażenia krwi spowodowanego przez Listeria monocytogenes
De Francesco i wsp. opisali pięć przypadków bakteriemii u pacjentów hospitalizowanych we Włoszech z różnych przyczyn. U pacjenta 73-letniego, cierpiącego na niewydolność nerek, szybko zdiagnozowano bakteriemię a leczenie ampicyliną przyniosło pozytywny wynik. Powiodła się także terapia wankomycyną u pacjenta przyjętego z powodu niewydolności serca, u którego zdiagnozowano bakteriemię L. monocytogenes oraz problemy jelitowe wraz z niedrożnością przewodu pokarmowego. Z kolei u 61-letniego mężczyzny z marskością wątroby i zgłaszanymi jednocześnie bólami brzucha i biegunką, bakteriemię L. mo no cytogenes zdiagnozowano dopiero po 25 dniach hospitalizacji. Wdrożone leczenie amoksycyliną nie pozwoliło na opanowanie infekcji, która zakończyła się zgonem pacjenta. Terapia skojarzona (wankomycyna, piperacylina i meropenem) nie przyniosła też efektu u 35-letniego pacjenta z HIV, u którego bakteriemię L. monocytogenes zdiagnozowano po 10 dniach pobytu w szpitalu. Powodem hospitalizacji było pogorszenie stanu zdrowia związane z mięsakiem Kaposiego. Z kolei bakteriemia u pacjenta ze szpiczakiem, hospitalizowanego na oddziale hematologicznym została zdiagnozowana dopiero po 15 dniach, ale w tym przypadku zastosowane leczenie ampicyliną i lewofloksacyną doprowadziło do wyleczenia (De Francesco et al. 2015). W Hiszpanii cierpiąca na cukrzycę 76-letnia kobieta była hospitalizowana na oddziale hematologicznym z powodu ostrej białaczki szpikowej. Nie zgłaszała innych dolegliwości, także ze strony układu pokarmowego. Zakażenie L. monocytogenes stwierdzono w posiewie krwi, jednak pomimo wdrożenia empirycznego skojarzonego leczenia antybiotykowego – podano tobramycynę, imipenem i lewofloksacynę – pacjentka zmarła. U pacjentki z rakiem gruczołowym, która także zmarła, również nie wykazano dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego ani podwyższonej temperatury. U pacjentki tej była stosowana chemioterapia z powodu nowotworu a leczenie zakażenia rozpoczęto stosując empirycznie ceftazydym i amikacynę, które po uzyskaniu wyniku badania mikro-biologicznego zmieniono na ampicylinę i gentamycynę (Martín-Fortea et al. 2020). U innych pacjentów z Hiszpanii opisywano objawy ze strony przewodu pokarmowego i choroby współistniejące, wśród których była miastenia, rak prostaty czy cukrzyca (Martín-Fortea et al. 2020). U 86-letniego pacjenta z chorobą naczyń obwodowych, u którego wykonano przeszczep udowo-podkolanowy, pałeczki L. monocytogenes wyizolowano z posiewu krwi oraz z płynu okołoprotezowego. Z czynników ryzyka typowych dla listeriozy, jedynym jaki brano pod uwagę było spożywanie mięsa z lokalnego sklepu mięsnego (Chavada et al. 2014). Przypadek opisany w Niemczech to 62-letni mężczyzna hospitalizowany z powodu migotania przedsionków. Rozpoznano u niego również biegunkę, której towarzyszyły gorączka, dreszcze oraz zły stan ogólny. W wywiadzie pacjent zgłosił chorobę wieńcową i wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Wykonane posiewy krwi potwierdziły bakteriemię wywołaną L. monocytogenes. W leczeniu zastosowano terapię ampicyliną a po dwóch tygodniach pacjent został wypisany ze szpitala w stanie ogólnym dobrym. Autorzy podają, że przypadek ten był jednym z niewielu opisujących taką bakteriemię w powiązaniu z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Podczas badania endoskopowego w jelicie grubym zauważono liczne, uniesione nadżerki z wysiękiem żółtym, nietypowym dla tej choroby. Autorzy zwracają uwagę na potrzebę wykonywania posiewów krwi i kału, które w takich przypadkach mogą wykazać zakażenie L. monocytogenes w przebiegu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (Kassalik et al. 2012). W Portugalii opisano złożony i rzadki przypadek 40-letniej pacjentki, u której bakteriemia towarzyszyła zapaleniu jelita grubego. Pacjentka była przyjęta do szpitala z powodu nasilających się krwawych biegunek. W posiewach z krwi wykryto L. monocytogenes, ale jednocześnie w tkance okrężnicy stwierdzono obecność wirusa cytomegalii. Stan pacjentki poprawił się po 21 dniach antybiotykoterapii ampicyliną i gentamycyną oraz 15 dniach terapii walgancyklowirem (Santos-Antunes et al. 2014). Bakteriemię L. monocytogenes oraz jednocześnie zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych zdiagnozowano u pacjenta z Rumunii. Przyjęto go na oddział chorób zakaźnych z gorączką, bólem głowy, ataksją oraz podwójnym widzeniem, bradykardią oraz objawami podrażnienia opon mózgowo-rdzeniowych. Posiewy z krwi oraz płynu mózgowo rdzeniowego w kierunku obecności L. monocytogenes były dodatnie. Pacjent leczony był ampicyliną oraz ciprofloksacyną, ale po 12 dniach zmarł.
Analizując wszystkie opisane tu przypadki widać, że dotyczyły osób powyżej 60 roku życia. Średnia wieku pacjentów wynosiła 65,3 a mediana 65. Wśród chorych 69,2% stanowili mężczyźni. Wśród 13 pacjentów z bakteriemią czworo chorowało na nowotwór. Pięciu pacjentów (38,5%) zmarło. Za czynniki ryzyka zgonu z powodu bakteriemii L. monocytogenes są uważane zaawansowany wiek, aktywne nowotwory złośliwe, płeć żeńska, utrata masy ciała, niewyrównane choroby współistniejące, niewydolność wielonarządowa oraz nieodpowiednia, początkowa empiryczna antybiotykoterapia, stosowanie kortykosteroidów i wstrząs jako forma manifestacji u pacjentów z guzami narządów litych (Charlier et al. 2017). Jeśli chodzi o źródło zakażenia, tylko w jednym przypadku powiązano je ze spożywaniem mięsa (Chavada et al. 2014), chociaż w przypadku czworga pacjentów wystąpiły objawy ze strony przewodu pokar-mowego (Tabela II). Powikłaniami bakteriemii u pacjentów mogą być omówione w dalszej części publikacji infekcyjne zapalenie wsierdzia, zapalenie wątroby czy endogenne zakażenie wnętrza gałki ocznej.
Infekcyjne zapalenie wsierdzia (łac. endocarditis)
Infekcyjne zapalenie wsierdzia definiuje się chorobę zapalną rozwijającą się w związku z obecnością drobnoustrojów (bakterii lub rzadko grzybów) na wewnętrznej wyściółce komór serca i na zastawkach, ale także na śródbłonku dużych naczyń klatki piersiowej (np. zwężonej cieśni aorty) lub w obrębie połączeń naczyniowych. W przebiegu zapalenia dochodzi do agregacji płytek krwi oraz komórek zapalnych, fibryny oraz przerwania płatków zastawek serca. Do najczęściej wykrywanych patogenów należą Streptococcus,,viridans” (paciorkowce zieleniejące) i Staphylococcus aureus lub Staphylococcus epidermidis (Khan and Hollenberg 2017). Zapalenie wsierdzia powodowane przez L. monocytogenes jest rzadkim, poważnym powikłaniem dotyczącym zastawek naturalnych lub protezowych, występującym u około 8% pacjentów z listeriozą, z częstymi powikłaniami zatorowymi i związaną z nimi wysoką śmiertelnością na poziomie 31–41% (Summa and Walker 2010). Zapalenie wsierdzia wywołane przez L. monocytogenes zostało po raz pierwszy opisane w roku 1955 (Hoeprich and Chernoff 1955). Do roku 2008 liczba opisanych przypadków wyniosła 68 (Antolín et al. 2008). Zapalenie wsierdzia jest rzadką, ale bardzo poważną manifestacją zakażeń wywołanych przez L. monocytogenes, jednak optymalna strategia jego leczenia nie została jeszcze ustalona. Obecne strategie antybiotykowe w leczeniu listeriozy obejmują monoterapię penicyliną G lub ampicyliną lub terapię skojarzoną ampicyliną z gentamycyną (Kumaraswamy et al. 2018).
W przestawianym przeglądzie uwzględniono dziewięć przypadków zapalenia wsierdzia wywołanego przez L. monocytogenes (Tabela III).
Przypadki zapalenia wsierdzia spowodowanego przez Listeria monocytogenes.
W Hiszpanii w okresie 2010-2023 opisano trzy przypadki infekcyjnego zapalenia wsierdzia o tej etiologii. Pierwszy to 36-letnia kobieta, która 5 miesięcy wcześniej była w ciąży a zgłosiła się do szpitala z artretyzmem kostki, bólem wielostawowym i nawracającą gorączką. Badanie lekarskie poza zapaleniem stawów ujawniło szmer rozkurczowy w okolicy aorty i trzeszczenia w podstawach obu płuc. W badaniu echokardio-graficznym ujawniono częściowo zwapnioną zastawkę i ciężką niedomykalność zastawki aortalnej bez cech niewydolności serca. Z próbek krwi wyizolowano L. monocytogenes. Po 3 tygodniach antybiotykoterapii zastawkę aortalną zastąpiono mechaniczną zastawką protetyczną (Gallego-Flores et al. 2016). Fuertes i wsp. opisali dwa inne przypadki w Hiszpanii, oba zakoń-czone zgonem. 74-letni mężczyzna przyjęty do szpitala z gorączką i pogorszeniem stanu ogólnego miał w wywiadzie przewlekłe zapalenie żołądka i reumatyczną chorobę serca z zajęciem aorty i zastawek oraz migotanie przedsionków podczas leczenia przeciwzakrzepowego. Z posiewów krwi wyhodowano L. monocytogenes, a w badaniu echokardiograficznym ujawniono brodawkę na zastawce aortalnej. Stan pacjenta pogarszał się, doszło do niewydolności nerek i zastoju w wątrobie, zdecydowano się na operację kardiochirurgiczną, jednak pacjent zmarł w ósmej dobie po interwencji. Kolejny to przypadek 58-letniej kobiety, którą przyjęto z powodu gorączki i nagłego bólu głowy. Pacjentka ta w wywiadzie zgłaszała zabieg protezowania zastawek. Nie stwierdzono bakterii w płynie mózgowo-rdzeniowym, ale posiewy krwi dały wynik dodatni. Echokardiogram przezprzełykowy wykazał dwie wegetacje na zastawce mitralnej. Wdrożono leczenie anty-biotykowe i przeprowadzono operację w 19 dobie, ale pacjentka zmarła w wyniku powikłań pooperacyjnych (Fuertes et al. 2012). W Niemczech w 2022 roku opisano dwa przypadki infekcyjnego zapalenia wsierdzia. 74-letni mężczyzna zgłosił się na szpitalny oddział ratunkowy z powodu wysokiej gorączki, ogólnego osłabienia i z zaburzeniami krzepnięcia. W przeszłości przeszedł wymianę zastawki mitralnej oraz operacje wszczepiania rozrusznika. W badaniach u pacjenta wykazano zapalenie wsierdzia, zastawki mitralnej oraz obecność ropnia. Wykonano posiewy z krwi i wyhodowano L. monocytogenes. Konieczna była interwencja chirurgiczna, wdrożono także skuteczna antybiotykoterapię (Marschner et al. 2023). W drugim przypadku, 34-letni mężczyzna był hospitalizowany z powodu wstrząsu septycznego, któremu towarzyszyły niespecyficzne objawy ze strony układu pokarmowego, dreszcze oraz problemy z oddawaniem moczu. Pacjent w przeszłości przeszedł przeszczep wątroby oraz wstawienie zastawki mitralnej. Zdiagnozowano zapalenie wsierdzia, a w posiewie krwi – L. monocytogenes. Po terapii ampicyliną stan pacjenta uległ poprawie. W wywiadzie pacjent wskazał na regularne spożywanie surowego mięsa (Dölle et al. 2022). W Danii opisano przypadek 70-letniego pacjenta z chorobami towarzyszącymi (cukrzyca typu II, przebyty udar, reumatoidalne zapalenie stawów leczone metotreksatem, przewlekła obturacyjna choroba płuc, przewlekłe migotanie przedsionków, wszczepiony rozrusznik serca). Pacjenta przyjęto szpitala po czterech miesiącach od operacji zastawki z gorączką, narastającą dusznością, zmęczeniem i złym stanem ogólnym. Stwierdzono zapalenie płuc i zakażenie mostka, a w posiewie krwi wykryto L. monocytogenes. Rozpoczęto leczenie meropenemem i ciprofloksacyną, jednak ze względu na duże ogólne osłabienie, powikłane m.in. nawrotem krwawień z przewodu pokarmowego, infekcją grzybiczą oraz stopniowo pogłębiającą się degradacją czynności płuc, zrezygnowano z interwencji chirurgicznej. Pacjent zmarł po trzech tygodniach antybiotykoterapii. Szczep L. monocytogenes, który spowodował tę infekcję został zsekwencjonowany, dzięki czemu stwierdzono typ sekwencyjny ST224. Był to ten sam typ, który został zidentyfikowany w trakcie trwającej w Danii epidemii związanej ze spożyciem mięsnych produktów określonej firmy spożywczej (Frydland et al. 2014). Infekcyjne zapalenie wsierdzia stwierdzono także we Francji u 44-letniej kobiety z objawami przedłużonego zmęczenia, bólu w klatce piersiowej i wysokiej gorączki. Pierwsze posiewy krwi pobranej od pacjentki były ujemne, a dopiero w kolejnych wykazano obecność L. monocytogenes. Badanie kardiologiczne wykazało zespół węzła zatokowego z napadowym szybkim migotaniem przedsionków. Gdy leczenie nie przynosiło poprawy, pacjentka została poddana operacji – w badaniu śródoperacyjnym potwierdzono obecność guza rzekomego obejmującego ścianę prawego przedsionka. W badaniu histopatologicznym usuniętej tkanki potwierdzono obecność L. monocytogenes metodą molekularną (PCR). Terapia antybiotykowa w postaci dożylnej amoksycyliny z gentamycyną przyniosła poprawę, a pacjentka wyzdrowiała (Berthelot et al. 2013). We Włoszech opisano zapalenie wsierdzia nie związane z zastawkami spowodowane przez L. monocytogenes u pacjenta 74-letniego zakażonego HIV. W historii choroby podano okresową gorączkę i kołatanie serca. Posiew krwi dał wynik dodatni, a badania kardiologiczne wykazały przetokę w sercu. Po zabiegu i leczeniu antybiotykowym pacjent wrócił do zdrowia (di Cori et al. 2012). Infekcyjne zapalenie wsierdzia zdiagnozowano też w Holandii u 74-letniego pacjenta z zapaleniem płuc i przeciążeniem objętościowym. W wywiadzie opisywane były dializy, operacja bajpasów wieńcowych oraz wszczepienie protezy aortalnej. Tomografia komputerowa pomogła w zdiagnozowaniu zapalenia wsierdzia. Sześciotygodniowa terapia amoksycyliną przyniosła pozytywny skutek (Valckx et al. 2017). W Portugalii opisano bardzo rzadki przypadek zapalenia osierdzia. 60-letni pacjent z marskością wątroby w wyniku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B został przyjęty na szpitalny oddział ratunkowy z powodu wyniszczenia, anoreksji, osłabienia z towarzyszącą dusznością. Podczas badania echokardiograficznego stwierdzono wysięk osierdziowy. Temperatura ciała była w normie. Wykonano perikardiocentezę, a w posiewie ewakuowanego płynu z worka osierdziowego wykryto L. monocytogenes. U pacjenta zastosowano terapię ampicyliną oraz chirurgiczny drenaż osierdzia. W wyniku zastosowanej terapii pacjent powrócił do pełni zdrowia (Dias et al. 2011).
Średnia wieku analizowanych pacjentów, u których zdiagnozowano infekcyjne zapalenie wsierdzia o etiologii L. monocytogenes wynosiła 60 lat, mediana 70. W tej grupie mężczyźni stanowili 66,6%. Objawy występujące u większości pacjentów to gorączka i zły stan ogólny. Większość pacjentów (77,7%) przebyło wcześniej operacje kardiologiczne związane z wymianą zastawek lub wszczepieniem rozrusznika serca. Trzech pacjentów (33,3%) zmarło. Rozpoznanie zapalenia wsierdzia wywołanego przez L. monocytogenes wymaga zorganizowanej współpracy między kardiologami, diagnostyką obrazową i laboratorium mikrobiologicznym. Kardiolodzy powinni zdawać sobie sprawę z możliwości wystąpienia nietypowych mas rzekomo guzowych prawego przedsionka wywołanych przez L. monocytogenes. Zmiany te mogą powodować ciężkie zaburzenia rytmu przedsionków. Uważa się, że zapalenie wsierdzia wywołane przez Listeria należy leczyć ampicyliną lub penicyliną z aminoglikozydem przez co najmniej cztery tygodnie w przypadku infekcji naturalnej zastawki i przez 6-8 tygodni w przypadku infekcji protezy zastawki, a wskazania do zabiegu są takie same jak w przypadku innych form zapalenia wsierdzia (Kumaraswamy et al. 2018).
Zapalenie wnętrza gałki ocznej (łac.endophtalmitis)
Zapalenie wnętrza gałki ocznej jest jedną z najbardziej poważnych diagnoz jakie są stawiane w okulistyce. To wewnątrzgałkowe schorzenie zapalne może skutkować uszkodzeniem jamy ciała szklistego, a jego przyczyną jest egzogenne lub endogenne przedostanie się mikroorganizmów do oka (Kernt and Kampik 2010). Źródła endogenne powodują tylko 2-15% wszystkich przypadków zapalenia wnętrza gałki ocznej, większość ma charakter egzogenny. Endogenne zapalenie wnętrza gałki ocznej wynika z krwiopochodnego rozprzestrzeniania się bakterii lub jest powikłaniem zapalenia wsierdzia (Keynan et al. 2012). L. monocytogenes jest czynnikiem etiologicznym jedynie 4% przypadków zakażeń endogennych. Z gatunków Gram-dodatnich najczęściej spotykane jest zakażenie S. aureus, a z Gram-ujemnych K. pneumoniae (Keynan et al. 2012). Ryzyko zakażenia jest większe u pacjentów z obniżoną odpornością, cukrzycą, zakażonych wirusem HIV, z nowotworami, niewydolnością nerek czy chorobami serca (Tanaka et al. 2001).
W przestawianym przeglądzie uwzględniono 10 przypadków zapalenia wnętrza gałki ocznej wywołanego przez L. monocytogenes (Tabela IV).
Przypadki zapalenia gałki ocznej spowodowanego przez Listeria monocytogenes
Nr
Państwo
Wiek pacjenta
Płeć
Choroby współistniejące
Objawy
Žródło zakażenia/ powiązanie z žywnością
Wynik leczenia
Piśmiennictwo
1
Włochy
46
K
brak
światłowstręt, ból, nudności, zaczerwienienie, pogorszenie widzenia
Wśród opisanych przypadków trzy pochodziły z Włoch. U żadnego pacjenta nie dokumentowano wcześniejszych urazów ani operacji. 46-letnia immunokompetentna kobieta zgłosiła się na szpitalny oddział ratunkowy z powodu światłowstrętu, bólu lewego oka i nudności. Pacjentka podała, że wcześniej miała objawy zaczerwienienia i lekko niewyraźne widzenie. Drugi przypadek dotyczył 85-letniego mężczyzny. Zgłaszał on ból lewego oka, który pojawił się tydzień po epizodzie zapalenia żołądka i jelit przebiegającego bezgorączkowo. Cierpiał on na przewlekłą niewydolność nerek i inne choroby współistniejące. U obojga pacjentów posiew krwi w kierunku L. monocytogenes dał wynik dodatni, co wskazuje na rozprzestrzenienie się patogenu drogą krwiopochodną. W drugim przypadku powiązano zakażenie ze spożyciem skażonej żywności i epizodem zapalenia żołądka i jelit. Po wykonaniu sekwencjonowania genomu okazało się, że wyizolowany od tego pacjenta szczep L. monocytogenes należy do hyperwirulentnego klonu CC4, który często jest przyczyną inwazyjnej listeriozy. Szczep od pierwszej pacjentki nie był wcześniej sklasyfikowany jako wirulentny, ale wyizolowanie go od osoby z prawidłową odpornością, stanowi potwierdzenie wszechstronnego charakteru i nieprzewidywalności zakażeń L. monocytogenes. Mimo leczenia antybiotykami u obojga pacjentów pozostała słaba ostrość wzroku (Gori et al. 2022). Z kolei Chersich opisał przypadek 40-letniego pacjenta, który w wywiadzie zgłosił wystąpienie trzydzieści dni wcześniej krótkiego epizodu dreszczy i gorączki po zjedzeniu łososia. U pacjenta zaobserwowano ropostek w komorze przedniej oka i zdiagnozowano ciężkie zapalenie błony naczyniowej oka. Ropa była gęsta i niepigmentowana. Ciśnienie wewnątrzgałkowe było w normie, a badania nie wykazały drobnoustrojów ani białych krwinek. Uznano zatem, że etiologia infekcyjna jest mało prawdopodobna. Biorąc pod uwagę status HLA B27 dodatni u pacjenta oraz zapalenie stawów w wywiadzie, rozpoczęto leczenie sterydami i lekami przeciwzapalnymi. L. monocytogenes została wyizolowana i zidentyfikowana dopiero w cztery tygodnie po przyjęciu pacjenta. Mimo opóźnienia w diagnozowaniu oraz późnego włączenia antybiotykoterapii pacjent zachował wzrok a infekcja nie rozprzestrzeniła się mimo intensywnej terapii immunosupresyjnej (Chersich et al. 2018).
W Niemczech opisano przypadek 62-letniej kobiety skarżącej się na ból, zaczerwienienie i pogorszenie widzenia w lewym oku, a także nudności i wymioty. Trzy dni wcześniej wystąpiły u niej objawy grypopodobne. Nie informowała o wcześniejszych urazach lub operacjach, ale występowały u niej liczne choroby współistniejące: cukrzyca typu II, przewlekłe reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zespół jelita drażliwego, choroby tarczycy i otyłość. Wstępną diagnozą było nadciśnieniowe zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej oka. Wykonano nakłucie komory przedniej oka i zbadano pod kątem patogenów. Po czterech dniach wyhodowano L. monocytogenes. Leczenie powiodło się. Źródło zakażenia nie zostało ustalone (Bajor et al. 2016). Identyczne objawy (ból, zaczerwienienie, pogorszenie widzenia) zgłaszał 53-letni pacjent bez wcześniejszych chorób oczu, ale z historią chorób zapalnych jelit i chorobą reumatyczną. Zgłosił on też wystąpienie wcześniej objawów grypopodobnych. Diagnoza okulistyczna wykazała ropostek. Pacjent początkowo był leczony lekami kortykosteroidowymi, później włączono leczenie antybiotykowe doszklistkowe i dożylne. Dopiero po dziewięciu dniach wykazano obecność L. monocytogenes w oku, szczep został wyhodowany także z wymazu z odbytu (Bachmeier et al. 2021). Inny przypadek w Niemczech dotyczył 67-letniego mężczyzny z wieloma chorobami współistniejącymi, u którego rozwinęło się piorunujące zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej. Metodą hodowli mikrobiologicznej i PCR potwierdzono obecność L. monocytogenes, ale dopiero po 23 dniach od przyjęcia pacjenta. Jednak agresywne, wczesne leczenie antybiotykowe zapobiegło zapaleniu wnętrza gałki ocznej, a pacjent odzyskał zadowalającą ostrość wzroku (Hueber et al. 2010).
W Hiszpanii opisano przypadek endogennego zapalenia wnętrza gałki ocznej spowodowany przez L. monocytogenes u 55-letniego pacjenta z marskością wątroby wywołaną wirusem HCV i chorobą alkoholową. Wystąpiło u niego bolesne zaczerwienienie oka i zaburzenia widzenia trwające przez miesiąc. Badanie na obecność wirusów w cieczy szklistej dało wynik negatywny. W barwieniu metodą Grama zaobserwowano natomiast Gram-dodatnie pałeczki, które w hodowli zidentyfikowano jako L. monocytogenes. Ponieważ ta diagnoza nastąpiła ponad miesiąc po wystąpieniu pierwszych objawów pacjent nie odzyskał ostrości wzroku pomimo odpowiedniej antybiotykoterapii (Martin-Hita et al. 2020).
Przypadek opisany w Anglii dotyczył endogennego zapalenia wnętrza gałki ocznej u 50-letniej immunokompetentnej pacjentki. Pierwsze objawy to ostra, bolesna, jednostronna utrata wzroku, która pojawiła się wkrótce po samoograniczającym się epizodzie nieżytu żołądka i jelit. Zdiagnozowano zapalenie błony naczyniowej oka, a biopsja ciała szklistego i hodowla pozwoliły zidentyfikować L. monocytogenes serotyp 1/2a. Posiew krwi dał wynik ujemny. Po leczeniu zapalenie wewnątrzgałkowe ustąpiło, ale konieczna była interwencja chirurgiczna w celu usunięcia resztek ciała szklistego, żeby poprawić ostrość wzroku (Gaskell et al. 2017).
W Belgii zapalenie gałki ocznej zdiagnozowano u 72-letniej kobiety. L. monocytogenes wyhodowano z posiewu cieczy wodnistej oka. Nie zidentyfikowano źródła zakażenia. Leczenie obejmowało miejscowe podanie wankomycyny a dożylne amoksycyliny, włączenie kortykosteroidów i leków obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe. Zapalenie ustąpiło i pacjentka wyzdrowiała ze skorygowaną ostrością wzroku (Smeets et al. 2021).
We Francji opisano wyjątkowy przypadek egzogennego zakażenia gałki ocznej u 33-letniej kobiety z prawidłową odpornością. Kobieta ta była hodowcą bydła. Do zakażenia doszło w wyniku zanieczyszczenia oka po uderzeniu krowim ogonem. Pacjentka zgłosiła się do okulisty z narastającym zaczerwienieniem, bólem, światłowstrętem i utratą ostrości wzroku w lewym oku. Pomimo leczenia objawy nasilały się i pacjentka była hospitalizowana z powodu zapalenia błony naczyniowej oka. W wywiadzie pacjentka zgłosiła incydent śmierci 24 spośród hodowanych cieląt z powodu biegunki oraz zaburzeń neurologicznych. Prawdopodobnie zwierzęta były zakażone L. monocytogenes. Miesiąc po ukończeniu antybiotykoterapii, pomimo lepszego widzenia z rozróżnianiem kształtów i kolorów, u pacjentki stwierdzono odwarstwienie siatkówki, które wymagało natychmiastowej interwencji chirurgicznej (Lécuye et al. 2019).
Zapalenie gałki ocznej spowodowane przez L. monocytogenes wystąpiło u pacjentów, których średnia wieku wynosiła 56,3, mediana 54. W tej grupie 50% stanowili mężczyźni. Objawy najczęściej zgłaszane przez pacjentów to ból, zaczerwienienie i pogorszenie widzenia. W badaniu okulistycznym infekcja najczęściej objawiała się ostrą reakcją włóknikową w komorze przedniej oka, wysiękiem ropnym i podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym. Charakterystycznym, stosunkowo często opisywanym objawem była dyspersja pigmentu tęczówki oka. Zajęcie ciała szklistego następowało później niż objawy notowane w komorze przedniej oka. Czynnikami ryzyka są: immunosupresja, wiek, choroby ogólnoustrojowe, takie jak cukrzyca, zakażenie wirusem HIV, choroby serca, choroby nerek i nowotwory.
Żaden z omawianych przypadków nie zakończył się śmiercią, ale 50% pacjentów nie odzyskało dobrej ostrości widzenia i/lub wymagało dalszych interwencji chirurgicznych oka. Zapalenie wnętrza gałki ocznej wywołane przez L. monocytogenes ma w większości przypadków długotrwały przebieg, jednakże może być też piorunujące. Diagnostyka bakteriologiczna jest często z różnych przyczyn opóźniona, w przeglądach literatury zwykle jest mowa o ośmiu (Chersich et al. 2018) lub nawet 13 dniach potrzebnych na ustalenie tej diagnozy (Bajor et al. 2016) co wpływa na opóźnienie zastosowania celowanej antybiotykoterapii. Zapalenie wnętrza gałki ocznej najczęściej leczy się podając drogą doszklistkową injekcje wankomycyny i ceftazydymu. Jednakże w przypadku zakażeń L. monocytogenes najlepszą formą antybiotykoterapii pacjentów, u których nie ma uczulenia na penicyliny, jest ogólnoustrojowe leczenie ampicyliną i gentamycyną.
Wczesna diagnoza, również z wykorzystaniem technik molekularnych i wczesne rozpoczęcie leczenia są kluczowymi czynnikami wpływającymi na wynik leczenia endogennego zapalenia wnętrza gałki ocznej wywołane przez L. monocytogenes.
Ostre zapalenie wątroby (łac. hepatitis) w przebiegu listeriozy
L. monocytogenes jest patogenem, który rzadko przyczynia się do rozwoju ostrego zapalenia wątroby. Gwałtowna gorączka oraz żółtaczka to główne objawy zakażenia. Czynnikami predysponującymi do rozwoju tej infekcji są marskość wątroby lub przeszczep. L. monocytogenes może być odpowiedzialna za powstawanie pojedynczych lub mnogich ropni w wątrobie, które najczęściej występują wraz z podwyższoną temperaturą. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi ropni są przede wszystkim cukrzyca, przeczep, marskość wątroby oraz alkoholizm (Schlech 2019).
W literaturze lat niniejszego przeglądu znaleziono opisany jeden przypadek zapalenia wątroby wywołanego przez L. monocytogenes. Była to 73-letnia pacjentka w Holandii, która zgłosiła się do szpitala ze względu na silny ból głowy, gorączkę oraz senność.W wywiadzie stwierdzono cukrzycę oraz nadciśnienie tętnicze. Badania wykazały znacznie podwyższony poziom enzymów wątrobowych. Autorzy wskazują, że zapalenie wątroby oraz jej dysfunkcja w powyższym przypadku były wtórne do zakażenia L. monocytogenes. W leczeniu stosowano dożylnie amoksycylinę z kwasem klawulanowym cztery razy dziennie oraz gentamycynę dożylnie raz dziennie. Terapia odniosła pozytywny skutek (van der Voort et al. 2019).
Leczenie i profilaktyka zakażeń powodowanych przez Listeria monocytogenes
Kluczem do prawidłowego leczenia listeriozy jest bardzo wczesna identyfikacja patogenu, odpowiednie leczenie oraz jego ustandaryzowany przebieg (Wei et al. 2021). Szczepy L. monocytogenes zwykle wykazują wrażliwość na antybiotyki β-laktamowe m.in. penicyliny, aminopenicyliny, karboksypenicyliny, karbapenemy, a także aminoglikozydów, ryfamycyny, i tetracykliny. Oporne są głównie na cefalosporyny (słabo wiążące się do białka PBP3 ściany komórkowej tych bakterii), co powoduje ograniczenia w leczeniu tą grupą leków (Sołtysiuk et al. 2019; Schlech 2019). Oporność tę tłumaczy się przejściem bakterii do formy L, która charakteryzuje się deficytem ściany komórkowej – punktu uchwytu antybiotyków beta-laktamowych. Komórki w formie L charakteryzuje różnorodna morfologia, której przyczyną jest znaczny niedobór peptydoglikanu. Formy L cechują się więc zmienną wielkością oraz wyraźnie zmienioną aktywnością metaboliczną (Grosboillot et al. 2022). Aktualnym lekiem z wyboru w leczeniu wszystkich postaci listeriozy jest połączenie gentamycyny i ampicyliny. Jest to obecnie uważane za złoty standard w tych przypadkach (Schlech 2019, Grosboillot et al. 2022). Są jednak dane wskazujące na to, że nie zawsze to połączenie antybiotyków jest skuteczne. Grosboillot i wsp. podkreślają, że także już podczas terapii ampicyliną w połączeniu z gentamycyną L. monocytogenes ma możliwość przejścia do formy L (Grosboillot et al. 2022). Mimo iż komórki te charakteryzują się brakiem dojrzałej struktury peptydoglikanu oraz białek biorących udział w podziale komórki, są zdolne do wzrostu, a także do namnażania. Formy L są przejściowe co oznacza, że po ustąpieniu działania inhibitora są w stanie powrócić do formy macierzystej. Wyniki badań sugerują, iż formy L L. monocytogenes odgrywają istotną rolę w nawrotach listeriozy oraz jej przewlekłym przebiegu. W przypadku większości postaci inwazyjnej listeriozy leczenie ampicyliną lub amoksycyliną w połączeniu z gentamycyną powinno trwać 2-3 tygodnie, a w przypadku leczenia zapalenia wsierdzia od 4 do 8 tygodni w zależności od rodzaju zainfekowanej zastawki (Kumaraswamy et al. 2018). Zgodnie z wytycznymi ESCMID (European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases) dotyczącymi leczenia bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, neurolisteriozę dorosłych należy leczyć dawką 12 g antybiotyków β-laktamowych na dobę przez co najmniej 21 dni (van de Beek et al. 2016). Należy wziąć pod uwagę, że ampicylina i amoksycylina stosunkowo słabo przenikają przez barierę krew-mózg. U pacjentów z ropniami mózgu wywołanymi przez Listeria lub zapaleniem rdzenia kręgowego zaleca się przedłużenie stosowania antybiotyku przez co najmniej 6 tygodni z monitorowaniem radiologicznym (Koopmans et al. 2023) W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej na penicylinę lub braku odpowiedzi ze strony organizmu na jej podanie, jako działanie alternatywne można podać wankomycynę lub sulfametoksazol z trimetoprimem (Wu et al. 2022). Należy zauważyć ciekawy paradoks – L. monocytogenes wykazuje oporność na fosfomycynę in vitro, podczas, gdy in vivo, w przebiegu infekcji, jest w pełni wrażliwa na ten antybiotyk. Powodem tego paradoksu jest fakt, że ekspresja transportera fosfomycyny jest ściśle kontrolowana przez regulator wirulencji PrfA. W rezultacie wychwyt fosfomycyny za pośrednictwem transportera Hpt jest w pełni aktywowany in vivo, gdy L. monocytogenes znajduje się wewnątrz zakażonych komórek gospodarza, podczas gdy w hodowli bakteryjnej antybiotyk jest usuwany z bakterii (Scortti et al. 2006). Stopień oporności na antybiotyki izolatów L. monocytogenes izolowanych z przypadków listeriozy ludzi jest stosunkowo niski. We francuskim badaniu z lat 1926-2007 wykazano jedynie 1,27% opornych szczepów (Morvan et al. 2010). Chociaż oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe nie jest problemem klinicznym, należy monitorować lekooporność oraz wzrost MIC antybiotyków β-laktamowych w stosunku do tych bakterii (Morvan et al. 2010). Istotna jest też szybka diagnostyka mikrobiologiczna listeriozy przede wszystkim oparta o posiewy krwi (Lecuit 2020).
W profilaktyce listeriozy najważniejszym aspektem jest przerwanie epidemiologicznego łańcucha zakażenia. Ważnym elementem są ustawowo wprowadzone programy badań i nadzoru w kontroli żywności np. rozporządzenia Komisji Unii Europejskiej oraz programy o charakterze edukacyjnym. W rozporządzeniu WE 2073/2005 dotyczącym L. monocytogenes zalecane jest badanie w tym kierunku żywności gotowej do spożycia przeznaczonej dla niemowląt oraz gotowej do spożycia żywności specjalnego medycznego przeznaczenia, a także każdej żywności gotowej do spożycia (Rozporządzenie z Dziennika Urzędowego Unii Europejskiej WE 2073/2005). Kluczowe jest również wprowadzanie i przestrzeganie przepisów dotyczących przechowywania oraz transportu żywności, która jest zagrożona namnażaniem L. monocytogenes. W przemyśle spożywczym stosowane są specjalne metody kontroli żywności oparte na algorytmie oceniającym ryzyko skażenia produktów L. monocytogenes. Bardzo ważną częścią profilaktyki są też szkolenia pracowników, którzy mają kontakt z produktami żywnościowymi na różnych etapach produkcji. Ukierunkowane działania edukacyjne powinny koncentrować się również na osobach starszych, ponieważ mają one skłonności do przechowywania w lodówkach i spożywania żywności po upływie terminu przydatności do spożycia (Koopmans et al. 2023).
Inwazyjna listerioza pozostaje trudnym do leczenia zakażeniem ze znacznym wskaźnikiem śmiertelności. Jej klasyfikacja jako choroby przenoszonej przez żywność nastąpiła stosunkowo niedawno, podobnie jak świadomość, że potrzebne są zdecydowane, ciągłe działania, aby ograniczyć te zakażenia (de Noordhout et al. 2014). W 2002 roku Unia Europejska (UE) powołała Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA), który m.in. ocenia ryzyko stwarzane przez L. monocytogenes poprzez monitorowanie patogenu w żywności oraz doradza w sprawie podejmowania metod kontrolnych (EFSA 2023). Wielu opisanych dotąd inwazyjnych zakażeń L. monocytogenes nie udawało się powiązać z określonym źródłem żywności stąd, poza szybką diagnostyką mikrobiologiczną, istotne wydaje się przeprowadzanie szczegółowego wywiadu. Metody genotypowania wyhodowanych szczepów mogą być skuteczne w powiązaniu konkretnych zakażeń z występowaniem ognisk epidemicznych związanych z żywnością. Biorąc pod uwagę kluczową rolę systemów nadzoru w zwalczaniu zakażeń L. monocytogenes i potrzeb wynikających z rozwoju przemysłu i rynku spożywczego, możemy spodziewać się rozwoju badań w tym kierunku. Konieczne jest wykrywanie ognisk epidemicznych i identyfikacja źródeł zanieczyszczeń metodami sekwencjonowania całego genomu. Dalsze badania dotyczące L. monocytogenes powinny skupiać się na poprawie schematów diagnozowania i leczenia ciężkich przypadków zakażeń oraz badaniu skomplikowanych mechanizmów patogenezy tych bakterii (Koopmans et al. 2023).
