Mechanisms Of Dermatophyte Resistance To Antifungal Substances

Dermatofity to grzyby chorobotwórcze, które mają wysokie powinowactwo do keratyny obecnej w paznokciach, skórze i włosach, powodujące zakażenia powierzchniowe znane jako grzybice skórne lub dermatomykozy. Rokowania w przebiegu dermatomykoz mogą być różne, a obraz kliniczny choroby w dużym stopniu zależny jest od statusu immunologicznego gospodarza i może mieć postać od ograniczonych zakażeń skórnych lub podskórnych do infekcji inwazyjnych, rozsianych i zagrażających życiu. W pierwszych dziesięcioleciach XX wieku pojawiły się pierwsze obawy związane z narastającą prewalencją infekcji grzybiczych u ludzi, której powodów upatrywano w różnych czynnikach środowiskowych i rozwoju cywilizacyjnym. W konsekwencji zostały podjęte pierwsze próby terapeutyczne ukierunkowane na leczenie tych infekcji. Obecnie lekarze mają do dyspozycji przynajmniej kilka różnych grup leków przeciwgrzybiczych. Niemniej jednak nakładające się mechanizmy działania tych substancji i przerywanie terapii przez pacjentów mogą być przyczyną pojawiania się szczepów wykazujących oporność, także wielolekową. Celem niniejszej pracy jest dokonanie przeglądu literatury traktującej o mechanizmach powstawania oporności wobec substancji przeciwgrzybiczych przez dermatofity. W drodze ewolucji grzyby te wytworzyły złożone układy odpowiedzi immunologicznej obejmujące elementy systemu sygnalizacji środowisko-komórka, reakcje na stresory jak i tolerancje na szkodliwe substancje chemiczne. Ekspozycja dermatofitów na lek przeciwgrzybiczy, uszkodzenie ich ściany komórkowej, zaburzenia osmolarności środowiska i pojawienie się w nim reaktywnych form tlenu stanowią bodźce, które mogą być aktywatorami szlaków sygnałowych, mających na celu przeciwdziałanie skutkom nagłego stresu komórkowego. Większość z mechanizmów molekularnych leżących u podstaw odpowiedzi na te stresory stanowi również mechanizm tolerancji i oporności na substancje przeciwgrzybicze. Poznanie tych mechanizmów może w przyszłości doprowadzić do opracowania nowych chemioterapeutyków, które stanowić będą kluczową strategię w leczeniu opornych na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze szczepów dermatofitów.

1. Wprowadzenie. 2. Obecnie stosowane leki przeciwgrzybicze. 3. Ekspozycja patogenu na lek, reakcja na stres i adaptacja. 4. Mechanizmy wyrzutu leku z komórki. 5. Mechanizmy detoksyfikacji leków. 6. Transkrypcyjna modulacja genów szlaków sygnałowych. 7. Rola białek szoku cieplnego w lekooporności. 8. Mutacje w genach docelowych enzymów wpływające na lekooporność. 9. Elementy strukturalne komórki wpływające na lekooporność. 10. Podsumowanie