Accesso libero

Regulation of the thioredoxin-dependent system as an element of pharmacotherapy in redox-impaired diseases

Anna Jastrząb
Anna Jastrząb
 e 
Elżbieta Skrzydlewska
Elżbieta Skrzydlewska
   | 26 gen 2021
Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej's Cover Image
INFORMAZIONI SU QUESTO ARTICOLO
Articolo precedente
Articolo Successivo
Cita
Article Category: Review
Pubblicato online: 26 gen 2021
Pagine: 35 - 47
Ricevuto: 25 mar 2020
Accettato: 09 nov 2020
DOI: https://doi.org/10.5604/01.3001.0014.6952
Parole chiave
© 2021 Anna Jastrząb et al., published by Sciendo
This work is licensed under the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Ryc. 1

Powiązanie systemów zależnych od glutationu oraz tioredoksyny. Trx i GSH mogą uczestniczyć w reakcjach redoks w sposób bezpośredni i pośredni. Działanie bezpośrednie polega na redukcji mostków disiarczkowych białek, w których udział bierze zredukowana tioredoksyna lub zredukowany glutation, które utlenione w wyniku reakcji ulegają redukcji w reakcji z reduktazą tioredoksyny (TrxR) lub reduktazą glutationu (GR). Działanie pośrednie polega na redukcji nadtlenków (zarówno organicznych, jak i nadtlenku wodoru) przez peroksydazę (peroksydazę tioredoksyny lub peroksydazę glutationową), która następnie jest regenerowana przez Trx lub GSH [wg 72 i 75 zmodyfikowano]
Powiązanie systemów zależnych od glutationu oraz tioredoksyny. Trx i GSH mogą uczestniczyć w reakcjach redoks w sposób bezpośredni i pośredni. Działanie bezpośrednie polega na redukcji mostków disiarczkowych białek, w których udział bierze zredukowana tioredoksyna lub zredukowany glutation, które utlenione w wyniku reakcji ulegają redukcji w reakcji z reduktazą tioredoksyny (TrxR) lub reduktazą glutationu (GR). Działanie pośrednie polega na redukcji nadtlenków (zarówno organicznych, jak i nadtlenku wodoru) przez peroksydazę (peroksydazę tioredoksyny lub peroksydazę glutationową), która następnie jest regenerowana przez Trx lub GSH [wg 72 i 75 zmodyfikowano]

Ryc. 2

Struktura przestrzenna tioredoksyny; oznaczone ciemniejszym kolorem tworzą „podstawowy motyw tioredoksyny”. Czerwoną przerywaną linią zaznaczono domenę N-końcową białka, natomiast kolorem zielonym zaznaczono domenę C-końcową. N-końcowa domena tioredoksyny zawiera trzy struktury β i dwie helisy α, połączone ze sobą naprzemiennie. W C-końcowej domenie białka wyróżnia się dwie połączone ze sobą struktury β i jedną helisę α, która stanowi skrajny element tej struktury. Obie domeny łączy helisa α [wg 47 i 89 zmodyfikowano]
Struktura przestrzenna tioredoksyny; oznaczone ciemniejszym kolorem tworzą „podstawowy motyw tioredoksyny”. Czerwoną przerywaną linią zaznaczono domenę N-końcową białka, natomiast kolorem zielonym zaznaczono domenę C-końcową. N-końcowa domena tioredoksyny zawiera trzy struktury β i dwie helisy α, połączone ze sobą naprzemiennie. W C-końcowej domenie białka wyróżnia się dwie połączone ze sobą struktury β i jedną helisę α, która stanowi skrajny element tej struktury. Obie domeny łączy helisa α [wg 47 i 89 zmodyfikowano]

Ryc. 3

Porównanie budowy reduktazy glutationowej (GR), cytozolowej reduktazy tioredoksyny (TrxR1), mitochondrialnej reduktazy tioredoksyny (TrxR2) oraz reduktazy tioredoksynowo-glutationowej (TGR). Na rycinie zaznaczono domeny wspólne (FAD-NADPH-FAD) oraz modyfikacje w domenie interfejsu (SeCys dla TrxR1, TrxR2 i TGR). Ponadto kolorem niebieskim w TrxR2 oznaczono charakterystyczną dla tego enzymu domenę zawierającą sekwencję mitochondrialną odpowiedzialną za przenoszenie biosyntetyzowanego białka do światła mitochondrium, natomiast kolorem żółtym w TGR oznaczono domenę odpowiedzialną za redukcję glutationu przez tą reduktazę [wg 54 oraz 58 zmodyfikowano]
Porównanie budowy reduktazy glutationowej (GR), cytozolowej reduktazy tioredoksyny (TrxR1), mitochondrialnej reduktazy tioredoksyny (TrxR2) oraz reduktazy tioredoksynowo-glutationowej (TGR). Na rycinie zaznaczono domeny wspólne (FAD-NADPH-FAD) oraz modyfikacje w domenie interfejsu (SeCys dla TrxR1, TrxR2 i TGR). Ponadto kolorem niebieskim w TrxR2 oznaczono charakterystyczną dla tego enzymu domenę zawierającą sekwencję mitochondrialną odpowiedzialną za przenoszenie biosyntetyzowanego białka do światła mitochondrium, natomiast kolorem żółtym w TGR oznaczono domenę odpowiedzialną za redukcję glutationu przez tą reduktazę [wg 54 oraz 58 zmodyfikowano]

Ryc. 4

Schemat reakcji między zredukowaną cząsteczką tioredoksyny i białkiem zawierającym mostek disiarczkowy. Strzałki symbolizują przepływ elektronów podczas reakcji. Etap I: W wyniku interakcji Trx z atomem siarki mostka disiarczkowego utlenionego białka dochodzi do odszczepienia protonu od jednej z grup tiolowych w centrum aktywnym tioredoksyny. Atom siarki staje się donorem niesparowanego elektronu, umożliwiając zerwanie wewnątrzcząsteczkowego mostka disiarczkowego w cząsteczce utlenionego białka oraz utworzenie międzycząsteczkowego mostka disiarczkowego między utlenionym białkiem a tioredoksyną. Etap II: W wyniku zaistniałej sytuacji jest interakcja drugiego atomu siarki utlenionego białka, który ma niesparowany elektron z drugą grupą tiolową tioredoksyny i oderwanie od niej protonu. Osłabienie wiązania między tioredoksyną a redukowanym białkiem powoduje, że atom siarki redukowanego białka przyłącza wolny proton, tworząc drugą grupę tiolową w obrębie tego białka. Natomiast w obrębie tioredoksyny następuje przegrupowanie, powstaje mostek disiarczkowy [wg 52 zmodyfikowano]
Schemat reakcji między zredukowaną cząsteczką tioredoksyny i białkiem zawierającym mostek disiarczkowy. Strzałki symbolizują przepływ elektronów podczas reakcji. Etap I: W wyniku interakcji Trx z atomem siarki mostka disiarczkowego utlenionego białka dochodzi do odszczepienia protonu od jednej z grup tiolowych w centrum aktywnym tioredoksyny. Atom siarki staje się donorem niesparowanego elektronu, umożliwiając zerwanie wewnątrzcząsteczkowego mostka disiarczkowego w cząsteczce utlenionego białka oraz utworzenie międzycząsteczkowego mostka disiarczkowego między utlenionym białkiem a tioredoksyną. Etap II: W wyniku zaistniałej sytuacji jest interakcja drugiego atomu siarki utlenionego białka, który ma niesparowany elektron z drugą grupą tiolową tioredoksyny i oderwanie od niej protonu. Osłabienie wiązania między tioredoksyną a redukowanym białkiem powoduje, że atom siarki redukowanego białka przyłącza wolny proton, tworząc drugą grupę tiolową w obrębie tego białka. Natomiast w obrębie tioredoksyny następuje przegrupowanie, powstaje mostek disiarczkowy [wg 52 zmodyfikowano]

Ryc. 5

Wpływ czynnika martwicy nowotworu oraz czynnika transkrypcyjnego κB na oddziaływanie między tioredoksyną a kinazą regulującą apoptozę (ASK-1). Zredukowana cząsteczka tioredoksyny aktywuje czynnik transkrypcyjny NF-κB, który nasilając biosyntezę TNF-α, przyczynia się do aktywacji TrxR. Trx jest również aktywatorem ASK-1, która w wyniku wielu przemian obejmujących m.in. aktywację białka proapoptotycznego Bax oraz zahamowanie aktywności białka antyapoptotycznego Bcl2 prowadzi do aktywacji wykonawczej kaspazy-3, rozpoczynając proces śmierci komórki w procesie apoptozy [wg 54, 58 i 72 zmodyfikowano]
Wpływ czynnika martwicy nowotworu oraz czynnika transkrypcyjnego κB na oddziaływanie między tioredoksyną a kinazą regulującą apoptozę (ASK-1). Zredukowana cząsteczka tioredoksyny aktywuje czynnik transkrypcyjny NF-κB, który nasilając biosyntezę TNF-α, przyczynia się do aktywacji TrxR. Trx jest również aktywatorem ASK-1, która w wyniku wielu przemian obejmujących m.in. aktywację białka proapoptotycznego Bax oraz zahamowanie aktywności białka antyapoptotycznego Bcl2 prowadzi do aktywacji wykonawczej kaspazy-3, rozpoczynając proces śmierci komórki w procesie apoptozy [wg 54, 58 i 72 zmodyfikowano]

Ryc. 6

Zestawienie inhibitorów układu zależnego od tioredoksyny (Trx-TrxR) z uwzględnieniem kierunku działania czynnika fizycznego (promieniowanie UV) i czynników chemicznych. Czynniki chemiczne obejmują związki dezaktywujące tioredoksynę (pochodne imidazolu i naftochinonu) oraz związki hamujące aktywność reduktazy tioredoksyny (związki polifenolowe, pochodne imidazolu i dinitrohalogenobenzenów, ebselen i związki kompleksowe)
Zestawienie inhibitorów układu zależnego od tioredoksyny (Trx-TrxR) z uwzględnieniem kierunku działania czynnika fizycznego (promieniowanie UV) i czynników chemicznych. Czynniki chemiczne obejmują związki dezaktywujące tioredoksynę (pochodne imidazolu i naftochinonu) oraz związki hamujące aktywność reduktazy tioredoksyny (związki polifenolowe, pochodne imidazolu i dinitrohalogenobenzenów, ebselen i związki kompleksowe)

Porównanie systemów zależnych od tioredoksyny oraz glutationu [56, 72]

System tioredoksynozależny System glutationozależny
Elementy tworzące system Trx, TrxR, TPx, NADPH GSH, GR, GPx, NADPH
Istotne różnice Trx – białko występujące w kilku izoformach GSH – tripeptyd, występuje tylko w jednej postaci
Występowanie w organizmie (tkanki, narządy)

osocze,

mięsień sercowy,

wątroba oraz pęcherzyk żółciowy,

płuca,

osteoblasty,

mózg,

naskórek i skóra właściwa,

jądra/jajniki,

neurony,

nadnercza,

nerki,

plemniki.

osocze,

mięsień sercowy,

wątroba i pęcherzyk żółciowy,

płuca,

osteoblasty,

mózg,

naskórek i skóra właściwa,

jądra/jajniki,

neurony,

nadnercza,

nerki.
Występowanie w elementach komórki

cytozol,

mitochondrium,

jądro komórkowe,

aparat Golgiego.

cytozol,

mitochondrium [macierz i przestrzeń błonowa],

błony komórkowe,

retikulum endoplazmatyczne.
eISSN:
1732-2693
Lingua:
Inglese
Frequenza di pubblicazione:
Volume Open
Argomenti della rivista:
Life Sciences, Molecular Biology, Microbiology and Virology, Medicine, Basic Medical Science, Immunology
Feed RSS della rivista