Monitoring Of Antimicrobial Consumption – Aim, Methodology And Use

Pojęcie Dobowej Dawki Definiowanej (DDD) określane jest jako przypuszczalna średnia dobowa dawka leku podawana osobie dorosłej (70 kg) w terapii podstawowego wskazania tego leku i przy określonej drodze podania. DDD jest dawką umowną, ustalaną na podstawie dostępnych danych nt. dawek danego leku stosowanych w różnych krajach i stanowi uśrednioną dawkę leku liczoną na podstawie wielkości dawek najczęściej stosowanych. Jednocześnie DDD nie jest równorzędna z rekomendowaną czy rzeczywiście przepisywaną dawką leku. Wielkość przyjętych wartości DDD bardzo często różni się od rzeczywistych dawek podawanych pacjentom w praktyce – te bowiem są ustalane indywidualnie na podstawie masy ciała i wieku pacjenta, właściwości farmakokinetycznych leku, konkretnego zakażenia, jego ciężkości, cech patogenu, a także aktualnych zaleceń i literatury. Zgodnie z definicją, przy ustalaniu DDD uwzględnia się m.in.: a. podstawowe wskazanie do stosowania danego leku, b. dawkę terapeutyczną (całkowitą dawkę leku podawaną w czasie terapii danym lekiem), c. drogę podania leku, d. średnią wielkość dawki podawanej osobie dorosłej. DDD ustala się dla podstawowego wskazania do stosowania danego leku. Jeżeli lek posiada równolegle więcej równorzędnych wskazań do stosowania w różnych dawkach, wtedy możliwe jest ustalenie dwóch różnych DDD dla tej samej substancji np. DDD dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym wynosi 1,5 g przy stosowaniu doustnym, a 3 g przy podaniu parenteralnym).

Miara DDD została wprowadzona, aby umożliwić porównywanie zużycia leków stosowanych w różnych dawkach. Biorąc pod uwagę różne dawki stosowane przy podawaniu różnych leków, miara wagowa zużycia różnych leków nie oddawałaby intensywności ich podawania. Zależność tą ilustruje przykład zużycia na danym oddziale i w danym okresie 10 g doustnej doksycykliny (DDD = 0,1 g) i 10 g doustnej tetracykliny (DDD = 1 g). W jednostce wagowej zużycie obu leków wydaje się identyczne (10 g), jednak zużycie tych substancji przy uwzględnieniu ich przeciętnych dawek różni się 10-krotnie – wg dobowych dawek definiowanych zużyto więc 100 DDD doksycykliny i 10 DDD tetracykliny.

Podstawą obliczenia zużycia leków za pomocą jednostki DDD jest podzielenie zużycia wagowego leku w określonym czasie przez DDD danego leku dla jego właściwej drogi podania. Zużycie wagowe leku wylicza się poprzez pomnożenie liczby zużytych opakowań przez zawartość wagową opakowania (Tabela I).

Ustalaniem i aktualizacją DDD oraz kodów ATC zajmuje się wspomniany wyżej ośrodek referencyjny, który raz do roku publikuje nowe kody ATC i wartości DDD (dla nowych substancji lub ich kombinacji) wprowadzane do użycia, a także modyfikacje istniejących [8]. Istotne zmiany w metodologii monitorowania zużycia środków przeciwdrobnoustrojowych wprowadzono w 2019 roku. Polegały one na zmianie poziomu dawek DDD dla ośmiu antybiotyków, w tym jednego w dwóch różnych drogach podania (Tabela II). Zmiany takie wprowadzano do tej pory niezwykle rzadko, skutkują one bowiem zmianą struktury zużycia, w efekcie czego raporty z monitorowania sporządzone wg wcześniej stosowanych wartości DDD wymagają aktualizacji. W ramach sieci ESAC-Net zmienione wartości wprowadzono retrospektywnie do danych raportowanych we wcześniejszych latach, dlatego najnowsze zaktuali zowane bazy danych dostępne na stronach ECDC umożliwiają retrospektywne analizy trendów zużycia antybiotyków.

Obliczanie zużycia antybiotyku: antybiotyki na które należy zwrócić szczególną uwagę przy obliczaniu zużycia za pomocą DDD

Sposób obliczania zużycia antybiotyków przedstawiony powyżej stanowi ogólną zasadę dla większości antybiotyków. Niektóre antybiotyki wymagają jednak bardziej specyficznych wyliczeń i powodują najczęstsze błędy. Poniżej przedstawiono ich przykłady.

Przy wyliczaniu zużycia antybiotyków z inhibitorem należy pamiętać, że DDD odnosi się do zawartości antybiotyku w leku bez uwzględnienia zawartości inhibitora. Dlatego, przy wyliczaniu zużycia wagowego uwzględniamy zawartość wagową samego antybiotyku (można to sprawdzić w karcie charakterystyki produktu leczniczego lub rejestrach leków), np. dla 1 g tabletki amoksycyliny z kwasem klawulanowym bierzemy do wyliczeń tylko 0,875 g amoksycyliny bez 0,125 g kwasu klawulanowego. Zasada ta znajduje zastosowanie dla następujących antybiotyków z inhibitorem:

Przykładowe zestawienie obliczenia zużycia antybiotyków z inhibitorem w DDD przedstawia tabela III.

Zawartość antybiotyku dla penicylin w Polsce podana jest w jednostkach międzynarodowych (IU), które należy przeliczyć na g (w g podane są DDD). Pozostały sposób wyliczenia pozostaje bez zmian – jedyną trudnością jest właśnie zamiana jednostek międzynarodowych na gramy. W tabeli IV przedstawiono sposób przeliczenia zawartości penicylin z jednostek międzynarodowych na gramy.

Zawartość kolistyny podawana jest w Polsce w milionach jednostek międzynarodowych (mln j.m.) lub jednostkach międzynarodowych (j.m.), jednak obliczenia zużycia tego leku w DDD nie są kłopotliwe, ponieważ DDD dla kolistyny również podane jest w milionach jednostek międzynarodowych (MU – million units). Przykładowy sposób przeliczenia zawartości kolistyny w DDD przedstawia tabela V.

Większość leków, których przykłady podano wyżej, ma standardowo ustalone dawki dobowe definiowane. Dla połączeń leków (np. sulfametoksazol z trimetoprimem) podstawą wyliczenia zużycia nie jest zawartość wagowa leku, ale tzw. „unit dose” (UD) – „jednostka dawki”, którą może być liczba tabletek lub mililitrów. Aby obliczyć zużycie takiego leku w DDD należy sprawdzić, ile tabletek lub mililitrów jest w opakowaniu i podzielić to odpowiednio przez wielkość DDD w tabletkach czy mililitrach. Wykaz tych leków kombinowanych wraz z ich DDD dostępny jest w osobnym dokumencie „List of DDDs” [8]. Lekiem przeciwdrobnoustrojowym zarejestrowanym w Polsce, dla którego obowiązuje powyższa zasada obliczania zużycia jest sulfametoksazol z trimetoprimem. DDD jego postaci parenteralnej wynosi 20 UD (= 20 ml), natomiast postaci doustnych jest to: syrop 8 UD (= 40 ml), tabletki 4 UD (4 tabletki). W tabeli VI podano przykładowy sposób wyliczenia zużycia wymienionych postaci sulfametoksazolu z trimetoprimem.

Sprzedaż albo zlecenia leków wyrażane jako liczba dobowych dawek definiowanych na 1000 mieszkańców na dzień szacuje w przybliżeniu odsetek populacji leczonej w ciągu doby danym lekiem lub czy grupą leków. Wskaźnik ten oblicza się wg następującego wzoru:

Przykładowo liczba 100 DDD danego leku na 1000 mieszkańców na dzień oznacza, że przeciętnie 1% badanej populacji otrzymuje w ciągu doby wspomniany lek. Wskaźnik ten rekomendowany jest i wykorzystywany przede wszystkim do opisywania zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym. Do tej pory jest on również wykorzystywany do opisywania zużycia antybiotyków w lecznictwie zamkniętym na poziomie krajów w ramach sieci ESAC-Net. Wynika to z faktu, że kraje raportujące dane w ramach sieci ESAC-Net przekazują dane z różnych baz danych (np. sprzedażowych, refundacyjnych), a także mają różny dostęp do zbiorczych krajowych danych z lecznictwa zamkniętego nt. hospitalizacji i osobodni hospitalizacji. Stąd, aby możliwe było przedstawienie porównywalnych danych w lecznictwie zamkniętym przyjęto również wskaźnik DDD na 1000 mieszkańców na dzień. Wykres 1 (ryc. 1) przedstawia przykładowy obraz zużycia antybiotyków.

Ryc. 1.

Obliczenie zużycia leków w przeliczeniu na osobodni hospitalizacji oblicza się wg następującego wzoru:

Przelicznik 1000 jest wartością stałą i umowną, która ułatwia interpretację wyniku przesuwając liczby przed miejsca po przecinku (osobodni hospitalizacji są zwykle wielokrotnie większe od zużycia w DDD). Najczęściej używa się mnożnika 1000, ale można to modyfikować w zależności od wielkości mianownika, przeliczając DDD odpowiednio na 100, 1000, 10000 itd. osobodni hospitalizacji.

Interpretacja tego wskaźnika pozwala opisać nasilenie czy „gęstość” terapii danym lekiem w analizowanej populacji pacjentów. Przykładowo wynik 70 dobowych dawek definiowanych cefalosporyn w przeliczeniu na 1000 osobodni hospitalizacji w danym okresie oznacza, że około 7% populacji pacjentów otrzymywało codziennie cefalosporyny w analizowanym czasie. Wskaźnik ten jest dobrym parametrem do porównywania ze sobą różnych oddziałów czy szpitali pod względem zużycia leków („znosi” błąd wynikający z różnic w liczbie hospitalizacji czasu pobytu pacjentów w różnych oddziałach/szpitalach).

W analizach porównawczych bardzo ważne jest, aby stosować jednakową definicję osobodni hospitalizacji dla porównywanych jednostek organizacyjnych/szpitali/ośrodków/krajów.

Rycina 2 przedstawia przykładowe roczne zużycie leków z grupy J01 wyrażone za pomocą DDD na 1000 osobodni hospitalizacji w wybranych szpitalach uczestniczących w sieci monitorowania zużycia środków przeciwdrobnoustrojowych. Dane z 2013 roku zgromadzono w ramach realizacji Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków celem rozpoznania możliwości monitorowania zużycia antybiotyków na poziomie szpitala.

Ryc. 2.

Rekomendowanym w lecznictwie zamkniętym wskaźnikiem do opisania zużycia antybiotyków jest opisane w punkcie 4.6.2 zużycie w DDD na 1000 osobodni hospitalizacji. Można również spotkać się z zestawieniami zużycia antybiotyków w przeliczeniu na 100 hospitalizacji, obliczanymi w następujący sposób:

Jest to wskaźnik, który łatwiej odnieść do liczby pacjentów, jednak jest mniej doskonały, ponieważ nie uwzględnia czasu pobytu pacjentów w szpitalu.

Przy wykorzystaniu tego wskaźnika zwykle stosuje się mnożnik „100” ale, podobnie jak w przypadku wskaźnika DDD w przeliczeniu na osobodni hospitalizacji, można również użyć innej wielkości w zależności od wielkości mianownika przeliczając DDD odpowiednio na 100, 1000 czy 10000 hospitalizacji.

Rycina 3 przedstawia przykładowe roczne zużycie leków z grupy J01 wyrażone za pomocą DDD na 100 hospitalizacji (szpitale i dane analogiczne do wykresu 2). Porównując rycinę 2 i 3 widzimy inną strukturę zużycia grupy J01 w grupie analizowanych szpitali, co wynika z różnicy w uwzględnieniu czasu pobytu pacjentów w szpitali (osobodni hospitalizacji, ryc. 2) albo wyłącznie liczby pacjentów (liczba hospitalizacji, ryc. 3). Z punktu widzenia epidemiologii i monitorowania zużycia antybiotyków w kontekście antybiotykooporności zaleca się uwzględnianie w analizach osobodni hospitalizacji.

Ryc. 3.

Zużycie antybiotyków można charakteryzować za pomocą przedstawienia struktury i dynamiki zużycia.

Struktura pokazuje udział poszczególnych antybiotyków lub grup antybiotyków w ogólnym zużyciu w danym okresie czasu i w określonej populacji pacjentów czy mieszkańców. Dynamika pokazuje z kolei trendy zużycia antybiotyków lub grup antybiotyków w kolejnych okresach czasu, również w określonych populacjach.

Przy wyborze okresu czasu analizy rekomenduje się zestawienia roczne lub miesięczne. Można też spotkać się z zestawieniami kwartalnymi, jednak biorąc pod uwagę sezonowość stosowania antybiotyków lepiej jest stosować zestawienia miesięczne.

Przykładowe przedstawienie struktury i dynamiki zużycia antybiotyków zaprezentowano na ryc. 4, 5 i 6.

Ryc. 4.

Ryc. 5.

Ryc. 6.