Chronic cough in children

Kaszel jest jednym z najistotniejszych odruchów obronnych, a zaburzenie tego odruchu odgrywa istotną rolę w patogenezie chorób układu oddechowego. Kaszel jest objawem niespecyficznym i może być wywołany wieloma czynnikami, najczęściej jednak w populacji dzieci są to czynniki infekcyjne. Uważa się że w ciągu roku większość dzieci może doświadczać 5-8 epizodów kaszlu trwających około tygodnia. Kaszel jest więc jedną z najczęstszych przyczyn konsultacji w gabinecie pediatrycznym [1], istotnie podwyższa częstość konsultacji lekarskich i zdarzeń niepożądanych z powodu nieprawidłowego stosowania leków [2], a z uwagi na duży wpływ na pogorszenie jakości życia zarówno pacjenta jak i jego rodziny stanowi istotny problem społeczny [3].

Zgodnie z definicją, kaszel jest odruchem obronnym służącym oczyszczaniu dróg oddechowych z nadmiaru wydzieliny, cząstek pyłów czy innych ciał obcych. Może być też wywołany świadomie. Przyjęto następujące kryteria podziału:

Pomimo powszechnego występowania kaszlu, badania epidemiologiczne dotyczące kaszlu przewlekłego w populacji dzieci są nieliczne, a ich wyniki różnią się wzajemnie. Jest to konsekwencja korzystania z rożnych klasyfikacji kaszlu, braku powszechnego stosowania obiektywnych metod oceny kaszlu oraz jego dużej zmienności populacyjnej. Na podstawie piśmiennictwa ogólna częstość kaszlu w populacji dzieci waha się od 1-28% [6, 7]. Wraz z wiekiem wzrasta częstość kaszlu niezwiązanego z infekcją (z 34% do 55%), wywołanego wysiłkiem fizycznym (z 10% do 26%), narażeniem na roztocze kurzu domowego (z 2% do 14%) czy zanieczyszczenie powietrza (z 10% do 15%) [8]. Kaszel występuje także obiektywnie częściej u dzieci z wheezingiem [8], dzieci rodziców palących tytoń [9] oraz dzieci mieszkających w zanieczyszczonym środowisku lub w warunkach o niskim statusie socjoekonomicznym [10].

Pod względem patofizjologii kaszel jest łukiem odruchowym powstającym w wyniku pobudzenia receptorów będących czuciowymi zakończeniami nerwu błędnego, zlokalizowanymi w górnych i dolnych drogach oddechowych z pominięciem pęcherzyków płucnych. Receptory kaszlu obecne są również w osierdziu, przełyku, przeponie, a także w przewodzie słuchowym zewnętrznym [5] (rycina 1). Wyróżniono 4 rodzaje receptorów kaszlu w drogach oddechowych. Dwa z nich stanowią początek włókien zmielinizowanych A delta i są mechanoreceptorami szybko adaptującymi się (rapidly adapting receptors, RAR) oraz wolno adaptującymi się (slowly adapting receptors SAR). Kolejne dwa to receptory (TRP, PR)włókien niezmielinizowanych C oskrzeli i tkanki płucnej (tabela I). Główną rolę w inicjacji kaszlu odgrywają receptory szybko adaptujące się (RAR), zlokalizowane podnabłon-kowo w tchawicy i głównych oskrzelach, oraz receptory kanałowe i purynergiczne włókien C: TRPV1 (transient receptor potentian vanilloid-1), TRPA1 (transient receptor potential ankyrin-1) oraz P2Y i P2X (purynergic receptor) rozsiane w tchawicy, drzewie oskrzelowym, a także w wielu innych tkankach organizmu. Receptory RAR pobudzane są mechanicznie, nagłym i znacznym rozciąganiem płuc, a także pośrednio przez czynniki chemiczne tj. dym tytoniowy czy pyły zanieczyszczające atmosferę. W przeciwieństwie do receptorów RAR, receptory włókien C są mało wrażliwe na bodźce mechaniczne, a ich główna rola polega na odbieraniu bodźców chemicznych [4, 5]. TRPV1 są szczególnie wrażliwe na działanie wybranych substancji np. kapsaicyny, TRPA1 na składniki dymu tytoniowego, zanieczyszczenia powietrza, czy temperaturę powietrza poniżej 17 stopni. Na poziomie komórkowym receptory P2Y i P2X reagują na wzrost stężenia ATP, do którego dochodzi w przebiegu uszkodzenia komórki [11]. Działanie receptorów włókiem C związane jest z działaniem pompy Na-K zależnej od ATP, ulegającej otwarciu w odpowiedzi na szereg bodźców powodujących zmiany potencjału błonowego [4].

Ryc. 1

W niektórych sytuacjach czynniki zewnętrzne jak wirusy, alergeny, substancje drażniące lub inne niespecyficzne czynniki (tj. substancje lotne, zimne powietrze, hyperwentylacja) mogą powodować fenotypowe zmiany w neuronach czuciowych prowadząc do nadwrażliwości na bodźce, które w normalnych warunkach nie wywołują odruchu kaszlu [4, 12]. Prowadzi to do stałego pobudzenia kaszlowego i stanu kaszlu przewlekłego. W modelu zwierzęcym zaobserwowano, że zakażenie wirusem paragrypy typu 3 powoduje znaczący wzrost receptorów TRPV1 zlokalizowanych na włóknach C, co prowadzi do zwiększenia produkcji neuropeptydów jak substancja P czy CGRP (calcitonin gene-related peptide) [11]. U pacjentów z kaszlem przewlekłym, bez względu na przyczynę kaszlu, stwierdzono znaczący wzrost stężenia mediatorów zapalnych (histamina, leukotrieny, prostaglandyna E2 i D2) w popłuczynach oskrzelowo-płucnych będący odzwierciedleniem przewlekłego procesu zapalnego [13]. Ponadto długotrwały proces zapalny modyfikuje reakcje immunologiczne prowadząc do rozwoju zapalenia neurogennego. Stan kaszlu przewlekłego zmienia także centralną regulację odruchu kaszlu prowadząc do znaczącego spadku aktywności obszarów mózgu (zakręt obręczy) odpowiedzialnych za hamowanie stymulacji odruchu. Złożony patomechanizm kaszlu przewlekłego doprowadził do wprowadzenie pojęcia cough hyper-sensivity syndrom (CHS) dla podkreślenia odrębności procesów leżących u jego podłoża [4, 12].

Bez względu na rodzaj pobudzonego receptora łuk odruchowy kaszlu obejmuje przewodzenie pobudze-nia włóknami aferentnymi nerwu błędnego przez zwój czuciowy górny do części grzbietowo-przyśrodkowej jądra pasma samotnego (pierwsza synapsa odruchu), a następnie do pnia mózgu. Drogę eferentną tworzą włókna ruchowe nerwu błędnego (nerwy krtaniowe) i nerwów rdzeniowych (nerwy międzyżebrowe i nerw przeponowy). Łuk odruchowy kończy się skurczem efektorów – mięśni międzyżebrowych, mięśnia przepony i mięśni krtani [4, 12, 14] (rycina 1). Klinicznie pierwszą przygotowawczą fazą odruchu jest głęboki wdech z towarzyszącym zwiększeniem ciśnienia w jamie brzusznej wskutek skurczu i obniżenia przepony. Następnie dochodzi do gwałtownego wydechu przy zamkniętej głośni, co wiąże się ze wzrostem ciśnienia w klatce piersiowej. Na szczycie wysokiego ciśnienia następuje otwarcie głośni, uniesienie podniebienia miękkiego oraz skurcz mięśni brzucha, co powoduje uniesienie do góry przepony i wyrzut powietrza pod dużym ciśnieniem przez górne drogi oddechowe [4, 12].

Podstawę w diagnostyce przyczyny kaszlu przewlekłego stanowi prawidłowo zebrany wywiad i badanie fi'zykalne. W badaniu podmiotowym istotne jest ustalenie charakteru kaszlu (produktywny/nieproduktywny), jego specyficznego brzmienia (typu „beczenia kozy” w tracheobronchomegalii lub typu „piania koguta”

w krztuścu), pory doby na którą przypada największe nasilenie kaszlu, sezonowości występowania kaszlu w skali roku. Istotne jest ustalenie objawów towarzyszących jak blokada nosa, krwioplucie, wymioty. U dzieci z istotną klinicznie alergią na alergeny powietrznopochodne ważne jest ustalenie stopnia narażenia na pyłek roślin, pleśnie, roztocze kurzu domowego czy sierść zwierząt. Uzupełnieniem jest wywiad rodzinny w kierunku atopii, narażenie na dym tytoniowy i na zanieczyszczenie powietrza. Badanie fizykalne powinno być ukierunkowane na ewentualnie objawy świadczące o chorobie przewlekłej przebiegającej z kaszlem. Niski wzrost i niedowaga mogą wskazywać na mukowiscydozę czy pierwotne niedobory odporności. Cechy dysmorfii mogą sugerować występowanie wad anatomicznych. W zakresie skóry obecność zmian o typie atopowego zapalenia skóry może świadczyć o atopii i astmie. Mowa nosowa, blokada nosa, tor oddychania przez otwarte usta, granulowanie tylnej ściany gardła (grudki chłonne, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła) oraz przerost migdałka gardłowego może korespondować z przewlekłym nieżytem nosa, a obecność polipów nosa sugeruje mukowiscydozę czy wrodzoną dyskinezę rzęsek, podczas gdy wady podniebienia twardego decydują o zwiększonym ryzyku zaburzeń połykania i aspiracji treści pokarmowej do układu oddechowego. Rzadką przyczynę kaszlu przewlekłego może stanowić odruch z kanału słuchowego wywołany nieprawidłowościami dotyczącymi budowy ucha zewnętrznego. W badaniu klatki piersiowej i brzucha należy wykluczyć objawy jak szmer nad sercem, ubytki tętna, hepatomegalię mogące sugerować wadę serca. Dekstrokardia i situts inversus zwiększają prawdopodobieństwo rozpoznania zespołu wrodzonej dyskinezy rzęsek.

Szczegółowe badanie klatki piersiowej rozpoczyna się od oglądania. Nieprawidłowości budowy ścian klatki piersiowej jak np. klatka beczkowata występuje w przebiegu niektórych chorób obturacyjnych płuc. Podczas osłuchiwania szczególnie istotna jest ocena symetrii zjawisk opukowych i osłuchowych. Przykładowo jednostronny świst wydechowy lub asymetria osłuchowa mogą sugerować jednostronne zamknięcie drzewa oskrzelowego, np. w przebiegu aspiracji ciała obcego. Polimorficzny wheezing z towarzyszącym kaszlem i dobrą odpowiedzią na leki z grupy beta-mimetyków silnie sugeruje astmę, ale może także występować w nadreaktywności oskrzeli, towarzyszyć dysplazji oskrzelowo-płucnej, czy niedoborom odporności, niewydolności serca lub po ostrych zakażeniach układu oddechowego. Monofoniczny świst oddechowy budzi silne podejrzenie obturacji dużych dróg oddechowych wskutek ucisku z zewnątrz np. przez guz śródpiersia czy przez pierścień naczyniowy [4]. Charakterystyczne cechy dla swoistych przyczyn kaszlu podano w tabeli III.

Rodzaj badań dodatkowych uzależniony jest od podejrzenia określonej jednostki chorobowej, jednak u większości pacjentów z kaszlem przewlekłym podstawę diagnostyki stanowi zdjęcie RTG klatki piersiowej i spirometria z testem odwracalności obturacji oskrzeli [17, 18]. Te dwa badania są zazwyczaj łatwo dostępne i często pozwalają ograniczyć dalszą diagnostykę kaszlu wskazując na jego specyficzną przyczynę. Prawidłowy wynik zdjęcia radiologicznego zazwyczaj występuje w przebiegu kaszlu nieswoistego i psychogennego, ale nie wyklucza występowania innych swoistych przyczyn jak astma, aspiracja ciała obcego czy rozstrzenie oskrzeli. Istnieje kilka charakterystycznych objawów radiologicznych, które w zgodności z danymi klinicznymi przemawiają za daną jednostką chorobową. 1) Nadmierne jednostronne upowietrznienie pól płucnych przemawia za obecnością ciała obcego, obustronne za obturacją dolnych dróg oddechowych, w tym za zaostrzeniem astmy. 2) Wzmożony rysunek oskrzelowy z niewielkimi konsolidacjami zapalnymi towarzyszy przewlekającemu się zapaleniu oskrzeli. 3) Niedodma płata środkowego płuca prawego (zespół płata środkowego) występuje w przewlekłych stanach zapalnych, niedoborach odporności, limfadenopatii. 4) Pogrubienie rysunku oskrzeli (objaw „torów tramwajowych”) charakterystyczne jest dla rozstrzeni oskrzeli. 5) Poszerzenie śródpiersia wymaga wzmożonej czujności onkologicznej oraz diagnostyki w kierunku limfadenopatii, poszerzenie sylwetki serca występuje we wrodzonych wadach serca, a poszerzenie tętnic płucnych w pierwotnym lub wtórnym nadciśnieniu płucnym [4].

Badanie spirometryczne z testem odwracalności obturacji, pomimo dużej dostępności jest z reguły możliwe do wykonania u pacjentów powyżej 6. roku życia. Nieprawidłowy wynik badania ma dużą wartość diagnostyczną, ale prawidłowy nie wyklucza patologii. Obturacja dróg oddechowych odwracalna po podaniu beta-2-mimetyku silnie przemawia za astmą, podczas gdy restrykcja za chorobami śródmiąższowymi płuc lub restrykcyjną klatkę piersiową. Badanie powinno być zawsze przeprowadzone najpierw w warunkach podstawowych, następnie po podaniu beta-2-mimetyku, a w przypadku wątpliwości diagnostycznych należy wykonać próbę prowokacji (np. 4,5% NaCl) [20].

Wybór pozostałych testów diagnostycznych uzależniony jest od postawionego wstępnego rozpoznania oraz danych uzyskanych z wywiadu (tabela III). W dalszej kolejności zaleca się wykonanie następujących badań mających na celu określenie swoistej przyczyny kaszlu: morfologia z rozmazem, badania serologiczne (RSV, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae i Bordetella pertusis), ocena laryngologiczna z ewentualnymi badaniami diagnostycznymi (endoskopia nosogardła, TK zatok), testy skórne z alergenami powietrznopochodnymi, badanie przewodu pokarmowego (pH-metria, impedancja przełyku), konsultacja psychologiczna (w przypadku podejrzenia tła psychogennego) [19, 21]. Dalsza diagnostyka o ile jest wskazana, powinna być poprzedzona konsultacją specjalisty. Zalecane wstępne postępowanie diagnostyczne w swoistych przyczynach kaszlu przedstawia tabela III.

Ryc. 2

Monitorowanie nasilenia kaszlu służy przede wszystkim ocenie skuteczność zastosowanej terapii, ale także ocenie jakości życia pacjentów z problemem kaszlu przewlekłego. Istnieją wystandaryzowane narzędzia przeznaczone do oceny określonych parametrów kaszlu jak nasilenie, częstotliwość czy wpływ na jakość życia. 1) Do subiektywnych metod oceny nasilenia kaszlu należy a) wizualna skala analogowa (visual analoque scale − VAS), w której pacjent zaznacza nasilenie kaszlu na 100 mm skali (lub 10 cm linijce) rozpiętej pomiędzy stanem bez kaszlu, a największym nasileniem kaszlu w życiu. Skala ta jest łatwo dostępna, powtarzalna, a badanie krótkie (rycina 2) [22]. Inną subiektywną metodą jest b) dzienniczek kaszlu (Cough Diary), wypełniany codziennie i zawierający pytania dotyczące częstości kaszlu i objawów towarzyszących. Zalecane jest wypełnianie dzienniczka osobiście przez dzieci co zwiększa wiarygodność testu [23]. 2) Do obiektywnych metod oceny częstotliwości kaszlu służą urządzenia automatyczne. Aktualnie na rynku dostępnych jest kilka rodzajów takich urządzeń, jednak tylko dwa z nich mają zastosowanie w klinice [24]. a) Leicester cough monitor (LCM, Glenfield Hospital, Leicester, UK) (rycina 3a) składa się z mikrofonu i urządzenia mp3 z możliwością rejestracji dźwięku przez całą dobę. Program automatycznie kwalifikuje nagrane dźwięki jako kaszel.

b) VitaloJak (Vitalograph Ltd., Buckingham, UK, and University Hospital of South Manchester, UK) (rycina 3b) składa się z 2 mikrofonów i urządzenia mp3 i również pozwala na całodobową rejestrację, jednak wymaga manualnej kwalifikacji dźwięków jako kaszel [24]. 3) Innym aspektem charakteryzującym kaszel jest wpływ na jakość życia. Służą do tego wystandaryzowane kwestionariusze oceny jakości życia związanej ze stanem zdrowia tzw. Health-related Quality of life questionnaire (HRQOL). Do rekomendowanych należą Leicester cough questionnaire (LCQ) oraz cough-specific quality of life questionnaire (CQLQ) zaprojektowane dla dorosłych [25]. Aktualnie nie istnieje kwestionariusz oceniający wpływ kaszlu na jakość życia w populacji dziecięcej. Dla tej grupy pacjentów zalecane jest użycie ogólnego kwestionariusza Pediatric Questionnaire (PedQL) dostępnego odpłatnie w polskiej wersji językowej na stronie http://www.pedsql.org/about_pedsql.html [25]. Złotym standardem w ocenie kaszlu jest stosowanie jednocześnie kilku metod celem dokonania najpełniejszej i najbardziej obiektywnej charakterystyki [25].

Rozpoznanie swoistego charakteru kaszlu umożliwia rozpoczęcie leczenia celowanego dla danej jednostki chorobowej. Należy podkreślić, że w większości przypadków przewlekłego kaszlu u dzieci ważnym postępowaniem uzupełniającym jest staranna toaleta przewodów nosowych (za pomocą dostępnych aspiratorów lub płukanie nosa). W przypadku kaszlu z górnych dróg oddechowych uzasadnione jest stosowanie leków donosowych. U pacjentów z towarzyszącą obturacją oskrzeli należy ocenić odpowiedź na leczenie beta-mimetykiem [18, 26]. U dzieci z przewlekłym kaszlem produktywnym, którego najczęstszą przyczyną jest przewlekające się bakteryjne zapalenie oskrzeli (PBB), proponuje się włączenie empirycznej antybiotykoterapii; zgodnie z najczęstszą etiologią (Hemophilus influenzae i Streptococcus pneumoniae) zaleca się stosowanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym przez 2 tygodnie, a przy braku poprawy kontynuację terapii przez kolejne 2 tygodnie [19, 26]. U pacjentów, u których pomimo stosowania antybiotyków beta-laktamowych przez 4 tygodnie nie uzyskano ustąpienia objawów można rozważyć zastosowanie azytromycyny [19, 26] Zalecane postępowanie w przypadku produktywnego kaszlu przewlekłego przedstawiono w postaci Algorytmu (rycina 4). W większości przypadków przewlekłego kaszlu nieproduktywnego z uwagi na jego samoograniczający charakter nie jest zalecana antybiotykoterapia. W tej grupie pacjentów można rozważyć próbę diagnostyczno-terapeutyczną z użyciem wziewnych glikokortykosteroidów w średniej dawce stosowanych początkowo przez 2 tygodnie, z oceną odpowiedzi na leczenie. W przypadku nawrotu kaszlu po zakończeniu terapii i wywiadu wskazującego na astmę wczesnodziecięcą, przyjmuje się za uzasadnione wydłużenie stosowania wziewnych glikokortykosteroidów do 3 miesięcy, równolegle z rozpoczęciem diagnostyki astmy i uwzględnieniem diagnostyki różnicowej [26]. Zalecane postępowanie w przypadku nieproduktywnego kaszlu przewlekłego przedstawiono w postaci Algorytmu (rycina 5). Aktualnie nie ma zaleceń co do diagnostyczno-terapeutycznego stosowania leków przeciwrefluksowych, przeciwhistaminowych, wziewnych beta-2-mimetyków czy antagonistów receptorów leukotrienowych. U dzieci nie jest zgodne z rejestracją produktów leczniczych stosowanie opioidowych leków przeciw-kaszlowych tj. morfina czy kodeina, a także nieopioidowych leków tj. dextrometorfan [27]. Jakkolwiek z uwagi na ich działanie neuromodulujące mogą one odgrywać rolę w leczeniu cough hipersensitivity syndrome [13].

Ryc. 3

Należy zawsze pamiętać, że u każdego dziecka, a w szczególności u pacjentów z kaszlem przewlekłym, należy wyeliminować narażenie na czynniki drażniące, a w szczególności na dym tytoniowy.

Aktualnie prowadzonych jest wiele badań klinicznych z zastosowaniem nowych preparatów do leczenia kaszlu przewlekłego. Mechanizm działania tych leków polega głównie na regulowaniu przewodzenia bodźców drogą aferentną nerwu błędnego oraz na modyfikowaniu aktywności neurotransmiterów w pniu mózgu i śródmózgowiu. Najbardziej obiecujące wydają się być badania dotyczące antagonistów receptorów adenozyny P2X i P2Y, z których największe znaczenie ma P2X3 (AF-219), zlokalizowanych na zakończeniach włókien C [12, 13]. Inne badania wskazują na efekt przeciwkaszlowy leków hamujących pompę Na-K, do których należą leki przeciwhistaminowe, inhibitory pompy protonowej czy jony cynku [15]. Nie ma jednak zaleceń co do ich stosowania celem opanowania kaszlu. Prowadzone są także badania nad antagonistami receptorów dla kapsaicyny (Transient receptor potentian vanilloid-1 TRPV1) oraz receptorów wrażliwych na składniki dymu tytoniowego (Transient receptor potential ankyrin-1 TRPA1), jednak jak dotąd nie wykazano skuteczności tych leków [13,18]. Pojawiają się doniesienia dotyczące profilaktycznego stosowania witaminy D ponieważ receptory dla tej witaminy znajdują się na większości komórek organizmu, w tym na komórkach immunologicznie kompetentnych. Witamina D może odgrywać rolę modulatora w regulacji odruchu kaszlu poprzez udział w aktywacji dojrzewania makrofagów, a poprzez wpływ na produkcję katelicydyny wykazuje działanie przeciwbakteryjne [28]. W prospektywnym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w latach 2014-2015 na populacji dzieci tureckich ustalono że utrzymanie prawidłowego poziomu witaminy D (>20 ng/ml), a w przypadku jej niedoborów szybkie ich uzupełnienie, zmniejsza ryzyko nawracania infekcji dróg oddechowych i kaszlu przewlekłego [28].

Ryc. 4

W podejmowaniu decyzji diagnostyczno-terapeutycznych u dzieci z kaszlem przewlekłym zaleca się stosowanie algorytmów pediatrycznych [29,30]. Są one pomocne w szybszym ustaleniu prawidłowego rozpoznania i przyczyniają się do wcześniejszego włączenia właściwego leczenia i poprawy jakości życia [2, 4]. Wyróżniono tzw. „czerwone flagi” („red flags”) celem łatwiejszej identyfikacji pacjentów wymagających pilnego leczenia. Najczęściej używanym jest algorytm zaproponowany przez American College of Chest Physicians na podstawie A. Chang et al. [30]. W oparciu o ten algorytm poniżej przedstawiamy schemat stosowany w naszym ośrodku (ryciny 4 i 5).

Ryc. 5