Singleton and twin pregnancies of PKU patients − individual variability of phenylalanine tolerance: Experience of a single treatment center (preliminary report)

Przeprowadzono retrospektywną analizę dokumentacji medycznej kobiet chorych na PKU z wywiadem ciąży mnogiej i pojedynczej, podczas których leczono je dietą niskofenyloalaninową w Poradni Fenyloketonurii przy Klinice Pediatrii IMiD. Zidenty' kowano 3 pacjentki, posiadające potomstwo z jednej ciąży bliźniaczej i jednej pojedynczej. W momencie zajścia w ciążę wiek kobiet mieścił się w przedziale 24-32 lata.

Analizowano tolerancję Phew okresie prekoncepcyjnym oraz w ciąży w zależności od liczby płodów, masy ciała i jej przyrostu u ciężarnej, wskaźnika masy ciała (BMI) ciężarnej, masy urodzeniowej potomstwa i estymowanych jej zmian w okresie życia płodowego z wykorzystaniem siatek centylowych dla dzieci z ciąż pojedynczych i bliźniaczych [36, 37]. Zmiany tolerancji Phe obliczano na podstawie dostarczanych przez pacjentki dzienników diety w wytypowanych okresach. Stopień rozbieżności masy urodzeniowej bliźniąt obliczano według wzoru:

Zgodnie z piśmiennictwem rozbieżność co najmniej 15% uznano za istotną klinicznie [38, 39].

U wszystkich trzech chorych na PKU pierwsza ciąża była pojedyncza (tab. I). Średni wiek zajścia w ciążę pojedynczą i bliźniaczą wynosił odpowiednio: 25 ±2 lata i 29 ±2 lata. Wskaźnik masy ciała (BMI) przed zajściem w ciąże bliźniaczą był większy niż przed ciążą pojedynczą u dwóch z trzech pacjentek (tab. I). Różnica pomiędzy końcowym BMI w ciąży bliźniaczej i pojedynczej mieściła się w zakresie 0,1-5,4. Tylko u jednej chorej w każdej z dwóch ciąż dietę niskofenyloalaninową stosowano już od okresu prekoncepcyjnego (tab. I). U wszystkich trzech kobiet odsetek nieprawidłowych wysokich wyników oznaczeń stężenia Phe we krwi był większy w ciążach bliźniaczych, natomiast odsetek nieprawidłowo małych stężeń Phe był większy w ciążach jednopłodowych u dwóch ciężarnych (ryc. 1, 2 i 3; tab. I). U każdej ciężarnej dobowa podaż białka i energii była większa w ciąży bliźniaczej w porównaniu z pojedynczą (tab. I).

Ciąże mnogie zakończyły się wcześniej od pojedynczych o średnio 2,7 tygodnia (tab. II). Bliźnięta były dwujajowe tej samej płci różnej od płci rodzeństwa z ciąży pojedynczej. Najmniejsza urodzeniowa masa ciała potomstwa z ciąży pojedynczej i mnogiej wynosiła odpowiednio 3120 g i 1890 g. Różnica masy ciała w parach potomstwa sięgała od 40 g do 680 g. W dwóch ciążach wystąpił istotny klinicznie stopień rozbieżności urodzeniowych mas ciała (pacjentka 1-17%, pacjentka 3-19%). Najmniejsze obwody głowy stwierdzono u bliźniąt (30 cm; <10c) pacjentki 1, urodzonych w 35 tygodniu ciąży, i donoszonego noworodka (31 cm; -3 SD) z pojedynczej ciąży chorej, która dietę niskofenyloalaninową wprowadziła dopiero w drugim trymestrze ciąży (tab.II). U żadnego z dzieci nie rozpoznano PKU a stężenia Phe w przesiewowym badaniu noworodków nie przekraczały 113 μmol/L (1,89 mg%). Poza jednym przypadkiem spodziectwa, nie stwierdzono u potomstwa innych wad budowy ciała o podłożu zaburzonej organogenezy (tab. II).

Zwiększenie dobowej tolerancji Phe przez całą ciążę wynosiło od 506 mg (ciąża mnoga, pacjentka 2) do maksymalnie 1338 mg (ciąża pojedyncza, pacjentka 1), ryc. 1, 2 i 3. Zaawansowaniu ciąży towarzyszył wzrost tolerancji Phe w stosunku do masy ciała chorych na PKU (tab. III). U pacjentki 1 i 3 w ciąży bliźniaczej tolerancja Phe osiągała podobne wartości co w ciąży pojedynczej w tym samym wieku (tab. III i IV). U pacjentki 2 tolerancja Phe była skrajnie, nawet ponad dwukrotnie (w 29 tygodniu ciąży), mniejsza w ciąży bliźniaczej, osiągając przed rozwiązaniem nieco ponad 60% wartości wyliczanej dla ciąży pojedynczej (ryc. 2 i tab. IV). Pomiędzy 25 a 34 tygodniem ciąży tolerancja Phe w przeliczeniu na szacowaną masę płodu/ów zmniejszyła się w ciąży pojedynczej i mnogiej u pacjentki 1, 2 i 3 odpowiednio o: 49,8% i 34%, 52,2% i 45,9% oraz 32,6% i 46,8% (tab. IV). W tym samym okresie tolerancja Phe w przeliczeniu na szacowaną masę płodów w ciążach bliźniaczych stanowiła od 46% do 63%, od 23% do 30% i od 29% do 49% wartości z ciąż pojedynczych odpowiednio u pacjentki 1, 2 i 3 (tab. IV).

U każdej chorej stwierdzono większy wzrost tolerancji Phe w ciąży pojedynczej niż bliźniaczej zarówno przez pierwsze 34 tygodnie (cezura przyjęta w związku z zakończeniem się ciąży bliźniaczej pacjentki 1 w 35 tygodniu i dostępnością ostatnich obliczeń tolerancji Phe z przedostatniego tygodnia) jak i przez cały czas jej trwania (tab. V). Jednakże w ostatnich 10 tygodniach ciąży mniejszy wzrost tolerancji Phe w ciąży pojedynczej w porównaniu do ciąży bliźniaczej, bezwzględny i procentowy, stwierdzono u pacjentki 1 (tab. V).

W 2009r Didycz i wsp. [42] opisali 50 ciąż u 21 pacjentek z hiperfenyloalaninemią, objętych specjalistyczną opieką w Małopolsce. Wywiad położniczy jednej kobiety obejmował pierwszą ciążę bez stosowania diety niskofenyloalaninowej, z której hipotroficzne dziecko zmarło, oraz nieplanowaną kolejną ciążę z dietą od 6 tygodnia jej trwania, zakończoną w 40 tygodniu narodzinami zdrowych bliźniąt o masie ciała 2130 g i 2240 g.

Nasza praca stanowi pierwszą w Polsce, oraz, w świetle znanego nam piśmiennictwa, pod względem szczegółowości opracowania przypuszczalnie także pionierską na świecie, próbę analizy serii ciąż mnogich u kobiet chorych na PKU na diecie niskofenyloalaninowej (włączonej najpóźniej od 4 tygodnia ciąży).

Wielkość wzrostu Phe przez całą ciążę pojedynczą a także jej zmiany w okresie bezpośrednio poprzedzającym rozwiązanie, czy ich powiązanie z masą ciała ciężarnej oraz estymowaną masą płodu, nie umożliwiały przewidywania ilościowej tolerancji Phe w ciąży bliźniaczej. Postulowanego, przez badaczy niemieckich, proporcjonalnego udziału wątroby płodu, bez defektu metabolizmu, w zwiększaniu tolerancji Phe [35] nie potwierdziły nasze obserwacje ciąż bliźniaczych. Dalszych badań będzie wymagać wyjaśnienie, dlaczego nawet w ciąży z dwoma dużymi płodami, o łącznej masie urodzeniowej ponad dwukrotnie większej niż w ciąży pojedynczej (pacjentka 3), całkowita tolerancja Phe była mniejsza a po przeliczeniu na masę płodową pomiędzy 30 i 34 tygodniem ciąży nie osiągała nawet 50% wartości stwierdzanej w ciąży pojedynczej. Uwzględniając dynamikę wzrastania tolerancji Phe w ostatnich tygodniach ciąży bliźniaczej, jedynie w przypadku niewystąpienia porodu przedwczesnego (35 tydzień ciąży) u pacjentki 1 można byłoby oczekiwać zrównania lub przekroczenia wartości z ciąży pojedynczej. Niemniej w przeliczeniu na masę płodową do 34 tygodnia ciąży tolerancja w ciąży bliźniaczej była o ponad połowę mniejsza niż w ciąży pojedynczej.

Mniejszy w porównaniu z ciążą pojedynczą wzrost tolerancji Phe w ciąży bliźniaczej u kobiet chorych na PKU jest zaskakujący. Dla wyjaśnienia tego zjawiska niezbędne będzie odstąpienie od praktyki wyłączania pacjentek z ciążą mnogą z prac obserwacyjnych poświęconych zmianom tolerancji Phe u chorych w wieku prokreacyjnym [6,33], co przypuszczalnie umożliwi zgromadzenie danych dla wnioskowania o ' zjopatologicznym podłożu. Ciąża wielopłodowa jest powiązana ze zwiększoną aktywnością mało poznanych mediatorów płodowo-łożyskowych, oddziałujących na metabolizm kobiety [43, 44, 45, 46], co skutkuje m.in. pobudzeniem wydzielania hormonów tarczycowych [47], które część białek transportowych, jak LAT1 i LAT2, wspólnie wykorzystują z dużymi neutralnymi aminokwasami (jak np. Phe) [48, 49], oraz syntezy niektórych białek w wątrobie [50]. Na obecnym etapie poznania zagadnienia można tylko wysunąć wstępną hipotezę, że w porównaniu do ciąży pojedynczej zwiększonemu zapotrzebowaniu na Phe i jej przemianie w wątrobie płodów w ciąży bliźniaczej może towarzyszyć zmieniona dystrybucja fenyloalaniny i przyspieszony metabolizm białkowy w organizmie matki chorej na PKU, przyczyniający się do zwiększenia puli wolnej Phe.

Ryc. 1

Ryc. 2

Ryc. 3

W 1977 r. na podstawie przeglądu piśmiennictwa Pueschel i wsp. [51] sugerowali częste występowanie PKU u potomstwa kobiet z tą chorobą (17/197 /8,6%/ dzieci 61 pacjentek). Obecnie przyjmuje się, że w populacjach pochodzenia europejskiego u potomstwa kobiet chorych na PKU ryzyko odziedziczenia zmutowanego genu PAH od ojca, będącego bezobjawowym nosicielem, wynosi tylko ok. 1:120 [12]. U żadnego z dziewięciorga dzieci, urodzonych z przedstawianych przez nas ciąż, nie rozpoznano PKU ani nie występowała przejściowa hiperfenyloalaninemia. Opisywano przypadki spodziectwa u chorych na PKU [52] i ich potomstwa [53], jednakże wada ta nie uchodzi za objaw MPKU. Spodziectwo częściej występuje u dzieci z ciąż mnogich i z wywiadem wspomaganej implantacji zarodka [54, 55]. W naszym materiale spodziectwo stwierdzono u bliźnięcia z ciąży nieplanowanej, ale w której dietę niskofenyloalaninową stosowano już od 4 tygodnia ciąży, czyli przed okresem krytycznym rozwoju embrionalnego cewki moczowej [56]. Urodzeniowy obwód głowy tego noworodka przekraczał 50c. Relatywnie najmniejszy obwód głowy stwierdziliśmy u syna pacjentki 2 z pierwszej ciąży pojedynczej, w której dopiero w 16 tygodniu rozpoczęto ścisłe stosowanie diety niskofenyloalaninowej. Pomimo prawidłowego rozwoju intelektualnego (IQ 90) i niewystępowania zaburzeń neurologicznych, utrzymujące się izolowane małogłowie (obwód głowy w 4 r.ż. − 47,5 cm, -3 SD) uprawnia do wskazywania MPKU jako jego pierwotnej przyczyny [2, 12, 16, 53].

Istotną niedoskonałością naszej pracy było objęcie analizą ciąż, w których diety niskofenyloalaninowej nie wprowadzono prekoncepcyjnie, co stanowi aktualnie ogólnie przyjętą rekomendację [2, 6]. Populacja polska charakteryzuje się wysoką częstością ciąż nieplanowanych a realizując przytoczoną rekomendację należałoby ściśle nadzorować leczenie dietetyczne u wszystkich kobiet chorych na PKU w wieku rozrodczym, w tym nieodczuwających korzyści dla własnego zdrowia z uciążliwej na co dzień terapii. Porównania pomiędzy pacjentkami byłyby obiektywniejsze, gdyby u nich resztkowa aktywność hydroksylazy fenyloalaninowej miała te same podłoże molekularne w zakresie mutacji genu PAH. U dwóch z 3 pacjentek występowała ponad 15% procentowa różnica masy ciała przed ciążą pojedynczą i bliźniaczą a przypuszczalnie oddziaływanie na płód przyrostu masy ciała kobiety w ciąży zależy od jej przedciążowego BMI [57, 58]. Poza tym przeliczenia tolerancji Phe na estymowaną masę płodów dizygotycznych, szczególnie przy występujących różnicach ich wielkości i braku danych o popłodzie, obciąża duże uproszczenie [39, 43].

Jako zalety pracy wymagają podkreślenia homogenność etniczna pacjentek, niestosowanie technik wspomaganego rozrodu oraz niewystępowanie ekspozycji na dym tytoniowy, jak i nadzorowanie diety niskofenyloalaninowej przez tego samego dietetyka we wszystkich ciążach.

Poznanie tolerancji Phe w ciąży pojedynczej u chorej na PKU i jej zależności od wzrostu masy ciała matki i płodu nie umożliwia satysfakcjonującego prognozowania dopuszczalnej podaży tego aminokwasu w ciąży bliźniaczej. Opracowanie zaleceń ułatwiających kompleksową opiekę nad chorymi na PKU w wieku rozrodczym wymaga dalszych badań.