Fenyloketonuria klasyczna (OMIM 261600; PKU) jest najczęściej występującym wrodzonym zaburzeniem metabolizmu aminokwasowo-białkowego [1]. Choroba dziedziczy się autosomalnie recesywnie i jest skutkiem mutacji genu
Ciąże wielopłodowe, w praktyce w większości bliźniacze (97-98%), występują coraz częściej, co przede wszystkim wiąże się ze stosowaniem inwazyjnych technik wspomaganego rozrodu oraz wzrastającym wiekiem kobiet zachodzących w ciążę. W Europie na przełomie XIX i XX wieku częstość rodzenia się bliźniąt wynosiła 14-15/1000 porodów i zmalała do ok. 9-10/1000 porodów w latach 70-tych XX wieku, korelując z urbanizacją i obniżaniem się średniego wieku matek w coraz mniej dzietnych rodzinach. Ostatnie lata charakteryzuje szybki wzrost częstości ciąż bliźniaczych do ponad 15/1000 porodów (>3% noworodków stanowią bliźnięta). Ciąża mnoga stanowi czynnik ryzyka hipotro' i płodu i powikłań okołoporodowych [7, 8, 9].
Podobnie, jak w populacji ogólnej ciąże mnogie stanowią źródło problemów medycznych, a w części i etycznych, także w rodzinach osób chorych na PKU. Znane są przypadki selektywnej aborcji jednego bliźnięcia po ustaleniu rozpoznania PKU [10]. Badania preimplantacyjne, wykluczające PKU przeprowadzane na życzenie par o wysokim ryzyku posiadania chorego potomstwa, jak i inne procedury wspomaganego rozrodu, związane z transferem kilku zarodków, mogą prowadzić do ciąż wielopłodowych [10, 11]. Niestosowanie lub wadliwe prowadzenie diety niskofenyloalaninowej u chorej na PKU często skutkuje nieprawidłowym rozwojem płodu i decyzją o przerwaniu ciąży, zarówno pojedynczej, jak i mnogiej [12, 13, 14, 15, 16].
Badacze zajmujący się PKU wielokrotnie wykorzystywali model bliźniąt [17, 18, 19]. Wykazywano zmienność obrazu klinicznego choroby u osobników z tymi samymi mutacjami
Przedstawiano różny przebieg kliniczny ciąż i laktacji u jednojajowych bliźniaczek chorych na PKU [25, 26]. W 1979 r. Smith i wsp. [27] opisali ciężką wadę serca u dziecka matki chorej na PKU, urodzonej z ciąży dizygotycznej a leczonej dietą niskofenyloalaninową przez pierwszych 12 lat życia i po przerwie dopiero od 7 tygodnia ciąży. Pojedynczo raportowano przypadki MPKU w ciążach pojedynczych i bliźniaczej, zarówno mono- jak dizygotycznej, pacjentek nieleczonych [28,29]. W 1982r. Levy i wsp. [30] opisali kobietę, u której do rozpoznania PKU prowadziło stwierdzenie przejściowej hiperfenyloalaninemii u jednego z dwujajowych bliźniąt z małogłowiem w badaniu przesiewowym noworodków. Potomstwo z kolejnych ciąż bez włączania lub z relatywnie późnym włączeniem diety rozwijało się nieprawidłowo [30], co można uznać za typowy skutek braku leczenia. Obserwacje serii ciąż różnych pacjentek z PKU i ich potomstwa, wśród którego znajdowały się bliźnięta, przedstawiło kilka zespołów badaczy (1 ciąża bliźniacza spośród 5 opisanych [13], 1/30 [16], 1/39 [31], 2/48 [32] oraz 1/63 [14]). Naughten i Saul [32] opisali wystąpienie wady serca u obu bliźniąt urodzonych przez kobietę nie stosującą diety, jak i bliźniaczego potomstwa pacjentki będącej na diecie dopiero od 5 miesiąca ciąży. W publikacjach Maillot i wsp. [6] oraz Lee i wsp. [33] zawarto informacje o wykluczeniu ciąż bliźniaczych ze szczegółowych analiz zaburzonej prokreacji w PKU.
W 1984 r. Levy i wsp. [34] postulowali brak istotnego wpływu płodu na homeostazę Phe u ciężarnej chorej na PKU na podstawie analizy stężenia tego aminokwasu we krwi 4 matek z hiperfenyloalaninemią oraz w żylnej i tętniczej krwi pępowinowej podczas porodu, co było zgodne z wcześniejszymi obserwacjami porównywalnego ryzyka wystąpienia MPKU zarówno u potomstwa z jedną mutacją
Celem pracy była analiza wpływu ciąży wielopłodowej na tolerancję fenyloalaniny, wykorzystująca obserwacje ciąż pojedynczych i bliźniaczych u kobiet chorych na PKU stosujących dietę niskofenyloalaninową.
Przeprowadzono retrospektywną analizę dokumentacji medycznej kobiet chorych na PKU z wywiadem ciąży mnogiej i pojedynczej, podczas których leczono je dietą niskofenyloalaninową w Poradni Fenyloketonurii przy Klinice Pediatrii IMiD. Zidenty' kowano 3 pacjentki, posiadające potomstwo z jednej ciąży bliźniaczej i jednej pojedynczej. W momencie zajścia w ciążę wiek kobiet mieścił się w przedziale 24-32 lata.
Analizowano tolerancję Phew okresie prekoncepcyjnym oraz w ciąży w zależności od liczby płodów, masy ciała i jej przyrostu u ciężarnej, wskaźnika masy ciała (BMI) ciężarnej, masy urodzeniowej potomstwa i estymowanych jej zmian w okresie życia płodowego z wykorzystaniem siatek centylowych dla dzieci z ciąż pojedynczych i bliźniaczych [36, 37]. Zmiany tolerancji Phe obliczano na podstawie dostarczanych przez pacjentki dzienników diety w wytypowanych okresach. Stopień rozbieżności masy urodzeniowej bliźniąt obliczano według wzoru:
Zgodnie z piśmiennictwem rozbieżność co najmniej 15% uznano za istotną klinicznie [38, 39].
U wszystkich trzech chorych na PKU pierwsza ciąża była pojedyncza (tab. I). Średni wiek zajścia w ciążę pojedynczą i bliźniaczą wynosił odpowiednio: 25 ±2 lata i 29 ±2 lata. Wskaźnik masy ciała (BMI) przed zajściem w ciąże bliźniaczą był większy niż przed ciążą pojedynczą u dwóch z trzech pacjentek (tab. I). Różnica pomiędzy końcowym BMI w ciąży bliźniaczej i pojedynczej mieściła się w zakresie 0,1-5,4. Tylko u jednej chorej w każdej z dwóch ciąż dietę niskofenyloalaninową stosowano już od okresu prekoncepcyjnego (tab. I). U wszystkich trzech kobiet odsetek nieprawidłowych wysokich wyników oznaczeń stężenia Phe we krwi był większy w ciążach bliźniaczych, natomiast odsetek nieprawidłowo małych stężeń Phe był większy w ciążach jednopłodowych u dwóch ciężarnych (ryc. 1, 2 i 3; tab. I). U każdej ciężarnej dobowa podaż białka i energii była większa w ciąży bliźniaczej w porównaniu z pojedynczą (tab. I).
Charakterystyka 6 ciąż, w tym 3 bliźniaczych, u trzech pacjentek chorych na fenyloketonurię.
Table I. Clinical data on 6 pregnancies in three PKU patients resulting in live births, including 3 sets of twins.
Pacjentka 1/Patient 1 |
Pacjentka 2/Patient 2 |
Pacjentka 3/Patient 3 |
|||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Ciąża pojedyńcza |
Ciąża bliźniacza |
Ciąża pojedyńcza |
Ciąża bliźniacza |
Ciąża pojedyńcza |
Ciąża bliźniacza |
||
Wiek pacjentki w momencie zajścia w ciążę |
28 | 32 | 24 | 28 | 23 | 28 | |
Procedura wspomagania In vitro |
N | N | N | N | N | N | |
Palenie w ciąży |
N | N | N | N | N | N | |
Masa ciała przed ciążą |
41,1 | 38,8 | 61 | 72 | 62,0 | 77,8 | |
BMI przed ciążą |
17,12 | 16,2 | 21,8 | 25,7 | 22,15 | 27,8 | |
Przybytek masy ciała ciąży |
13,9 | 16,3 | 15 | 6 | 21 | 20,2 | |
BMI przed porodem |
22,9 | 23 | 27 | 26,1 | 29,64 | 35 | |
Przybytek masy ciała w pierwszym ciąży |
1,6 | 3,1 | 0 | -1 | -0,8 | 1,2 | |
BMI w pierwszym trymestrze ciąży |
17,8 | 17,46 | 21,8 | 25,36 | 21,86 | 28,2 | |
Stosunek masy urodzeniowej potomstwa do przybytku masy ciała ciężarnej |
0,24 | 0,26 | 0,24 | 1,02 | 0,15 | 0,32 | |
Stężenia phe przed zajściem w ciążę |
516 | 309 | 1763 | 740 | 260 | 915 | |
Wiek ciąży podczas wprowadzenia diety niskofenyloalaninowej |
0 | 0 | 16 | 1 | 0 | 4 | |
% wyników oznaczeń stężenia Phe>360μmol/L w całej ciąży |
8 | 12 | 11 | 31 | 17 | 25 | |
% wyników oznaczeń stężenia Phe<120μmol/L w całej ciąży |
19 | 45 | 30 | 20 | 30 | 15,6 | |
Preparat leczniczy |
XP Maxamum | XP Maxamum | XP Maxamum | PKU cooler Milupa PKU3 tern pora | PKU Lophlex LQ3 | Phenyl-free 2HP Milupa PKU3 advanta PKU Lophlex LQ | |
Dobowa podaż białka z preparatu |
14 Hbd | 58,5 (1,3) | 48,75 (1,2) | b.d. | 88 (1,3) | 70 (1,1) | 98,82 (1,3) |
28 Hbd | 58,5 (1,23) | 78 (1,5) | 97,5 (1,4) | 108 (1,6) | 90 (1,3) | 102 (1,2) | |
34 Hbd | 78 (1,4) | 87,75 (1,6) | 97,5 (1,3) | 115 (1,5) | 100 (1,2) | 109,32 (1,2) | |
Dobowa podaż energii |
14 Hbd | 1638- 1911 | 1725 - 2204 | b.d. | 2435 - 3017 | 1056-1178 | 2300-2500 |
28 Hbd | 1645 - 2238 | 1654 - 2428 | 2301-2501 | 1637-2563 | 1692-2250 | 2500-2800 | |
34 Hbd | 1589 - 2489 | 1500 - 2300 | 2048 - 2614 | 2114-3076 | 2079-2282 | 2500-2800 |
1 W nawiasie g/kg masy ciała//n
Ciąże mnogie zakończyły się wcześniej od pojedynczych o średnio 2,7 tygodnia (tab. II). Bliźnięta były dwujajowe tej samej płci różnej od płci rodzeństwa z ciąży pojedynczej. Najmniejsza urodzeniowa masa ciała potomstwa z ciąży pojedynczej i mnogiej wynosiła odpowiednio 3120 g i 1890 g. Różnica masy ciała w parach potomstwa sięgała od 40 g do 680 g. W dwóch ciążach wystąpił istotny klinicznie stopień rozbieżności urodzeniowych mas ciała (pacjentka 1-17%, pacjentka 3-19%). Najmniejsze obwody głowy stwierdzono u bliźniąt (30 cm; <10c) pacjentki 1, urodzonych w 35 tygodniu ciąży, i donoszonego noworodka (31 cm; -3 SD) z pojedynczej ciąży chorej, która dietę niskofenyloalaninową wprowadziła dopiero w drugim trymestrze ciąży (tab.II). U żadnego z dzieci nie rozpoznano PKU a stężenia Phe w przesiewowym badaniu noworodków nie przekraczały 113 μmol/L (1,89 mg%). Poza jednym przypadkiem spodziectwa, nie stwierdzono u potomstwa innych wad budowy ciała o podłożu zaburzonej organogenezy (tab. II).
Zestawienie pomiarów urodzeniowych potomstwa trzech chorych na fenyloketonurię.
Table II. Birth measurements for completed pregnancies of three PKU patients.
Tydzień ciąży |
Płeć Sex | Masa ciała |
Długość ciała |
Obwód głowy |
Punktacja Apgar |
Wady wrodzone, cechy dysmorfii |
Phew przesiewie noworodków |
Status chorego |
||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Pacjentka 1 |
Ciąża poj. |
38 | Ż | 3280/502 | 55 | 33/ >102 | 10 | N | 113 | N |
Bliźnięta dwujajowe |
35 | M | 2290<25-503 | 46 | 30/< 10c4 | 8/9 | N | 74 | N | |
35 | M | 1890< 10-25 3 | 46 | 30/< 10c4 | 4/7/7/7 | N | 65 | N | ||
Pacjentka 2 |
Ciąża poj. |
40 | M | 3600/752 | 50 | 31/<32 | 9 | N | 113 | N |
Bliźnięta dwujajowe |
38 | Ż | 3090/50-753 | 53 | 33/ 25-504 | 9/10/10 | N | 80 | N | |
38 | Ż | 3030/50-75 3 | 54 | 34/ 50 -75 4 | 10 | N | 71 | N | ||
Pacjentka 3 |
Ciąża poj. Singleton | 40 | Ż | 3120<502 | 55 | 35/ >752 | 9/10 | N | 81 | N |
Bliźnięta dwujajowe |
37 | M | 3580>973 | 57 | 37/ >904 | 10 | N | 60 | N | |
37 | M | 2900/50-753 | 53 | 34/ 50 -754 | 10 | spodziectwo hypospadias | 52 | N |
1 Whole blood phenylalanine concentration at newborn screening
2 Według standardów WHO/
3 Według ogólnopolskich siatek centylowych dla bliźniąt. Projekt
4 Według angielskich siatek centylowych dla
Zwiększenie dobowej tolerancji Phe przez całą ciążę wynosiło od 506 mg (ciąża mnoga, pacjentka 2) do maksymalnie 1338 mg (ciąża pojedyncza, pacjentka 1), ryc. 1, 2 i 3. Zaawansowaniu ciąży towarzyszył wzrost tolerancji Phe w stosunku do masy ciała chorych na PKU (tab. III). U pacjentki 1 i 3 w ciąży bliźniaczej tolerancja Phe osiągała podobne wartości co w ciąży pojedynczej w tym samym wieku (tab. III i IV). U pacjentki 2 tolerancja Phe była skrajnie, nawet ponad dwukrotnie (w 29 tygodniu ciąży), mniejsza w ciąży bliźniaczej, osiągając przed rozwiązaniem nieco ponad 60% wartości wyliczanej dla ciąży pojedynczej (ryc. 2 i tab. IV). Pomiędzy 25 a 34 tygodniem ciąży tolerancja Phe w przeliczeniu na szacowaną masę płodu/ów zmniejszyła się w ciąży pojedynczej i mnogiej u pacjentki 1, 2 i 3 odpowiednio o: 49,8% i 34%, 52,2% i 45,9% oraz 32,6% i 46,8% (tab. IV). W tym samym okresie tolerancja Phe w przeliczeniu na szacowaną masę płodów w ciążach bliźniaczych stanowiła od 46% do 63%, od 23% do 30% i od 29% do 49% wartości z ciąż pojedynczych odpowiednio u pacjentki 1, 2 i 3 (tab. IV).
Szacunkowa tolerancja fenyloalaniny i jej stosunek do masy ciała ciężarnej w ciążach pojedynczych i bliźniaczych.
Table III. Estimated phenylalanine (Phe) tolerance and its ratio to weight of pregnant woman in singleton and twin pregnancies.
Wiek ciąży |
Pacjentka 1 |
Pacjentka 2 |
||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Ciąża pojedyncza |
Ciąża bliźniacza |
Ciąża pojedyncza |
Ciąża bliźniacza |
|||||||||
Phe stężenie level1 [μmol/L] | Phe tolerancja2 [mg] | Phe/weight3 [mg/kg] | Phe stężenie level1 μmol/L | Phe tolerancja2 [mg] | Phe/weight3 [mg/kg] | Phe stężenie level1 [μmol/L] | Phe tolerancja2 [mg] | Phe/weight3 [mg/kg] | Phe stężenie level1 μmol/L | Phe tolerancja2 [mg] | Phe/weight3 [mg/kg] | |
14 | 100 (40-157) | 408 (321-495) | 9,6 (7,5-11,6) | 173 (103;244) | 449 (400-499) | 2,11 (9,75-12,2) | 867 | - | - | 109 (307-129) | 196,5 (194-199) | 2,77 (2,73-2.8) |
28 | 264 | 1011,5 (963- 1060) | 20,23 (19,3-21,2)) | 118 | 937,5 (756-1119) | 1 O 1 (14,6-21,6) | 415 | 954 (950-958) | 14 (13,9-14) | 209 (88-330) | 420,5 (400-441) | 5,76 (5,48-6,04) |
Przedostatni |
367 | (13931480 -1569) | (25,226,8 -28,4) | 228 | (12501275 -1300) | (22,723,1 -23,6) | 501 | (11021121 -1140) | (14,514,75 -15) | 156 | 700 | 8,97 |
Pacjentka 3 |
||||||||||||
14 | 138 | 334,5 (321-348) | 5,46 (5,24-5,69) | 168 | 260 | 3,3 | ||||||
28 | 68 (59-77) | 559 (437-681) | 7,76 (6,06-9,45) | 161 | 655 (650-660) | 7,9 (7,83-7,95) | ||||||
Przedostatni |
292 (283-301) | 1035 (938-1132) | 12,47 (11,3-13,63) | 387 | b.d | b.d. |
1 średnie z co najmniej dwóch oznaczeń/average
Szacunkowa tolerancja fenyloalaniny w ciążach pojedynczych i bliźniaczych z uwzględnieniem masy ciała płodów.
Table IV. Estimated phenylalanine (Phe) tolerance and its ratio to fetal weight in singleton and twin pregnancies.
Wiek ciąży |
Pacjentka 1 |
Pacjentka 2 |
Pacjentka 3 |
|||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Ciąża pojedyncza |
Ciąża bliźniacza |
Ciąża pojedyncza |
Ciąża bliźniacza |
Ciąża pojedyncza |
Ciąża bliźniacza |
|||||||||||||
Phe stężenie level1 [μmol/L] | Phe tolerancja2 [mg] | Phe/fetal weight3 [mg/kg] | Phe stężenie level1 [μmol/L] | Phe tolerancja2 [mg] | Phe/fetal weight3 [mg/kg] | Phe stężenie level1 [μmol/L] | Phe tolerancja2 [mg] | Phe/fetal weight3 [mg/kg] | Phe stężenie level1 [μmol/L] | Phe tolerancja2 [mg] | Phe/fetal weight3 [mg/kg] | Phe stężenie level1 [μmol/L] | Phe tolerancja2 [mg] | Phe/fetal weight3 [mg/kg] | Phestężenie level1 [μmol/L] | Phe tolerancja2 [mg] | Phe/fetal weight3 [mg/kg] | |
25 | 159 (126-191) | 862 (734-990) | 1098 (935-1261) | 209 | 662 (523-801) | 509 (402-616) | 114 (88;145) | 654 (600-708) | 833 (764-902) | 265 | 347 (342-352) | 222 (219-226) | 175 (53-179) | 555,5 (470-641) | 707,6 (537,1-816,5) | 104 | 460 | 263 |
29 | 290 | 1023 (968-1078) | 742 (702-781) | 306 (225-386) | 1091 (957-1225) | 464 (407-521) | 438 | 946,5 (934-959) | 686 (677-695) | 202 (156;248) | 436 (427-445) | 161 (158-165) | 144 (104-184) | 682 (540-824) | 494,6 (391,6-579,5) | b.d. | b.d. | b.d. |
30 | 142 (138-164) | 984,5 (783-1186) | 631 (502-760) | 196 | 1009 (940-1078) | 396 (369-423) | 186 | 901 (845-957) | 578 (542-614) | 292 (338;245) | 462 (451-473) | 149 (145-153) | 112 (58-166) | 770,5 (677-864) | 494,2 (434,2-554,2) | 178 | 818 (706-930) | 220 (190-250) |
31 | 112 (102-121) | 1112 (861-1363) | 640 (492-788) | 66 (31-101) | 1007 (857-1156) | 353 (301-406) | 152 | 854,5 (850-859) | 488 (485-491) | 228 (74;377) | 471,5 (460-483) | 135 (131-138) | 133 | 797 (768-826) | 455,2 (438,6-471,7) | b.d. | b.d. | b.d. |
32 | 166 (174-158) | 1171 (1059-1283) | 600 (542-657) | 199 (137-260) | 1146 (1068-1224) | 360 (336-385) | 160 | 852 (847-857) | 436 (434-439) | 127 (177;77) | 466,5 (458-475) | 123 (121-125) | 161 (136-185) | 868 (683-1053) | 444,4 (349,7-539,2) | 497 | 925 (900-950) | 218 (212-224) |
33 | 188 | 1411,5 (1310-1513) | 653 (606-700) | 260 | 1275 (1250-1300) | 364,3 (357-374) | 239 | 871 (850-893) | 403 (393-413) | 82 (74;91) | 520,5 (480-561) | 121 (112-131) | 98 | 854,5 (802-907) | 395,2 (232,2-419,5) | 182 | 801 (712-890) | 170 (151-189) |
34 | 302 | 1311 (1056-1566) | 551,4 (444-658,8) | 228 | 1275 (1250-1300) | 332 (326-339) | 243 | 945,5 (934-957) | 398 (393-403) | 168 (105;232) | 550,5 (546-555) | 120 (119-121) | 104 | 1134,5 (1069-1200) | 477,3 (449,7-504,8) | 326 | 720 (600-840) | 140 (117-163) |
35 | 194 | 1770 (1650-1890) | 682 (636-728) | 499 | b.d. | b.d. | 245 | 947,5 (946-959) | 367 | 117 (35;199) | 613,5 (549-678) | 123 (110-136) | 469 (459-479) | 1247,5 (1078-1417) | 480,7 (415,4-546,1) | 484 | b.d. | b.d. |
36 | 173 (157-190) | 1327 (1066-1588) | 472 (377-565) | b.d. | b.d. | b.d. | 122 | 954,5 (949-960) | 339 (337-341) | 166 (127;203) | 638,5 (614-663) | 119 (114-123) | 332 (247-416) | 993,5 (870-1117) | 353,2 (309-397,1) | 387 | b.d. | b.d. |
37 | 347 | 1304 (1154-1455) | 431 (381-481) | b.d. | b.d. | b.d. | 168 | 1029 (948-1110) | 340 (313-366,5) | 160 (169; 150) | 673 (646-700) | 117 (112-122) | 475 | b.d. | b.d. | 153 | b.d. | b.d. |
38 | 301 | 1481 (1393-1569) | 489 (460-518) | b.d. | b.d. | b.d. | 145 | 1105 (1096-1113) | 341 (339-344) | 156 | 700 | 114 | 264 (263-266) | 1113,5 (935-1292) | 344,1 (289-399,3) | |||
39 | 501 | 1121 (1102-1140) | 326 (321-332) | b.d. | b.d. | 283 (264-301) | 1035 (938- 1132) | 301,3 (273-329,5) |
1 średnie z co najmniej dwóch
b.d. - brak danych /
U każdej chorej stwierdzono większy wzrost tolerancji Phe w ciąży pojedynczej niż bliźniaczej zarówno przez pierwsze 34 tygodnie (cezura przyjęta w związku z zakończeniem się ciąży bliźniaczej pacjentki 1 w 35 tygodniu i dostępnością ostatnich obliczeń tolerancji Phe z przedostatniego tygodnia) jak i przez cały czas jej trwania (tab. V). Jednakże w ostatnich 10 tygodniach ciąży mniejszy wzrost tolerancji Phe w ciąży pojedynczej w porównaniu do ciąży bliźniaczej, bezwzględny i procentowy, stwierdzono u pacjentki 1 (tab. V).
Wzrost tolerancji fenyloalaniny w różnych okresach ciąży.
Table V. The increase in phenylalanine tolerance during the course of pregnancy.
Szacunkowy wzrost tolerancji fenyloalaniny |
|||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Pierwszy trymestr |
Drugi trymestr |
Pierwsze 34 tygodnie ciąży |
Ostatnie 10 tygodni ciąży |
Przez całą ciążę |
|||||||
mg | % | mg | % | mg | % | mg | % | mg | % | ||
Pacjentka 1 |
Ciąża pojedyncza |
149(231-380) | 64,5 | 651 (321-972) | 202 | 1335(231-1566) | 578 | 601(968-1569) | 62 | 1338(231-1569) | 579 |
Ciąża bliźniacza |
243(229-472) | 106 | 464(400-864) | 116 | 1069(231-1300) | 463 | 777(523-1300) | 149 | 1071(229-1300) | 468 | |
Pacjentka 2 |
Ciąża pojedyncza |
b.d. | b.d. | (146663-809) | 454 | (146811-957) | 555 | (850280-1130) | 33 | (146984-1130) | 674 |
Ciąża bliźniacza |
-42(247-205) | -17 | 178(194-372) | 92 | 308(247-555) | 125 | 273(427-700) | 64 | 506(194-700) | 261 | |
Pacjentka 3 |
Ciąża pojedyncza |
177(200-377) | 88,5 | 378 (321-699) | 117 | 1000(200-1200) | 500 | 287(768-1055) | 37 | 855(200-1055) | 427 |
Ciąża bliźniacza |
29(250-279) | 11,6 | 267 (260-527) | 103 | 590(250-840) | 236 | 240(600-840) | 40 | 590(250-840) | 236 |
1W oparciu o rekonstruowane przeciętne jadłospisy/
W nawiasie podano zarejestrowaną wartość najmniejszą i największą/
W 2009r Didycz i wsp. [42] opisali 50 ciąż u 21 pacjentek z hiperfenyloalaninemią, objętych specjalistyczną opieką w Małopolsce. Wywiad położniczy jednej kobiety obejmował pierwszą ciążę bez stosowania diety niskofenyloalaninowej, z której hipotroficzne dziecko zmarło, oraz nieplanowaną kolejną ciążę z dietą od 6 tygodnia jej trwania, zakończoną w 40 tygodniu narodzinami zdrowych bliźniąt o masie ciała 2130 g i 2240 g.
Nasza praca stanowi pierwszą w Polsce, oraz, w świetle znanego nam piśmiennictwa, pod względem szczegółowości opracowania przypuszczalnie także pionierską na świecie, próbę analizy serii ciąż mnogich u kobiet chorych na PKU na diecie niskofenyloalaninowej (włączonej najpóźniej od 4 tygodnia ciąży).
Wielkość wzrostu Phe przez całą ciążę pojedynczą a także jej zmiany w okresie bezpośrednio poprzedzającym rozwiązanie, czy ich powiązanie z masą ciała ciężarnej oraz estymowaną masą płodu, nie umożliwiały przewidywania ilościowej tolerancji Phe w ciąży bliźniaczej. Postulowanego, przez badaczy niemieckich, proporcjonalnego udziału wątroby płodu, bez defektu metabolizmu, w zwiększaniu tolerancji Phe [35] nie potwierdziły nasze obserwacje ciąż bliźniaczych. Dalszych badań będzie wymagać wyjaśnienie, dlaczego nawet w ciąży z dwoma dużymi płodami, o łącznej masie urodzeniowej ponad dwukrotnie większej niż w ciąży pojedynczej (pacjentka 3), całkowita tolerancja Phe była mniejsza a po przeliczeniu na masę płodową pomiędzy 30 i 34 tygodniem ciąży nie osiągała nawet 50% wartości stwierdzanej w ciąży pojedynczej. Uwzględniając dynamikę wzrastania tolerancji Phe w ostatnich tygodniach ciąży bliźniaczej, jedynie w przypadku niewystąpienia porodu przedwczesnego (35 tydzień ciąży) u pacjentki 1 można byłoby oczekiwać zrównania lub przekroczenia wartości z ciąży pojedynczej. Niemniej w przeliczeniu na masę płodową do 34 tygodnia ciąży tolerancja w ciąży bliźniaczej była o ponad połowę mniejsza niż w ciąży pojedynczej.
Mniejszy w porównaniu z ciążą pojedynczą wzrost tolerancji Phe w ciąży bliźniaczej u kobiet chorych na PKU jest zaskakujący. Dla wyjaśnienia tego zjawiska niezbędne będzie odstąpienie od praktyki wyłączania pacjentek z ciążą mnogą z prac obserwacyjnych poświęconych zmianom tolerancji Phe u chorych w wieku prokreacyjnym [6,33], co przypuszczalnie umożliwi zgromadzenie danych dla wnioskowania o ' zjopatologicznym podłożu. Ciąża wielopłodowa jest powiązana ze zwiększoną aktywnością mało poznanych mediatorów płodowo-łożyskowych, oddziałujących na metabolizm kobiety [43, 44, 45, 46], co skutkuje m.in. pobudzeniem wydzielania hormonów tarczycowych [47], które część białek transportowych, jak LAT1 i LAT2, wspólnie wykorzystują z dużymi neutralnymi aminokwasami (jak np. Phe) [48, 49], oraz syntezy niektórych białek w wątrobie [50]. Na obecnym etapie poznania zagadnienia można tylko wysunąć wstępną hipotezę, że w porównaniu do ciąży pojedynczej zwiększonemu zapotrzebowaniu na Phe i jej przemianie w wątrobie płodów w ciąży bliźniaczej może towarzyszyć zmieniona dystrybucja fenyloalaniny i przyspieszony metabolizm białkowy w organizmie matki chorej na PKU, przyczyniający się do zwiększenia puli wolnej Phe.
Tolerancja fenyloalaniny u pacjentki 1 w ciąży pojedynczej (a ) i bliźniaczej (b).
Fig. 1. Phenylalanine tolerance in singleton (a) and twin (b) pregnancy of patient 1.
Tolerancja fenyloalaniny u pacjentki 2 w ciąży pojedynczej (a ) i bliźniaczej (b).
Fig. 2. Phenylalanine tolerance in singleton (a) and twin (b) pregnancy of patient 2.
Tolerancja fenyloalaniny u pacjentki 3 w ciąży pojedynczej (a ) i bliźniaczej (b).
Fig. 3. Phenylalanine tolerance in singleton (a) and twin (b) pregnancy of patient 3.
W 1977 r. na podstawie przeglądu piśmiennictwa Pueschel i wsp. [51] sugerowali częste występowanie PKU u potomstwa kobiet z tą chorobą (17/197 /8,6%/ dzieci 61 pacjentek). Obecnie przyjmuje się, że w populacjach pochodzenia europejskiego u potomstwa kobiet chorych na PKU ryzyko odziedziczenia zmutowanego genu
Istotną niedoskonałością naszej pracy było objęcie analizą ciąż, w których diety niskofenyloalaninowej nie wprowadzono prekoncepcyjnie, co stanowi aktualnie ogólnie przyjętą rekomendację [2, 6]. Populacja polska charakteryzuje się wysoką częstością ciąż nieplanowanych a realizując przytoczoną rekomendację należałoby ściśle nadzorować leczenie dietetyczne u wszystkich kobiet chorych na PKU w wieku rozrodczym, w tym nieodczuwających korzyści dla własnego zdrowia z uciążliwej na co dzień terapii. Porównania pomiędzy pacjentkami byłyby obiektywniejsze, gdyby u nich resztkowa aktywność hydroksylazy fenyloalaninowej miała te same podłoże molekularne w zakresie mutacji genu
Jako zalety pracy wymagają podkreślenia homogenność etniczna pacjentek, niestosowanie technik wspomaganego rozrodu oraz niewystępowanie ekspozycji na dym tytoniowy, jak i nadzorowanie diety niskofenyloalaninowej przez tego samego dietetyka we wszystkich ciążach.
Poznanie tolerancji Phe w ciąży pojedynczej u chorej na PKU i jej zależności od wzrostu masy ciała matki i płodu nie umożliwia satysfakcjonującego prognozowania dopuszczalnej podaży tego aminokwasu w ciąży bliźniaczej. Opracowanie zaleceń ułatwiających kompleksową opiekę nad chorymi na PKU w wieku rozrodczym wymaga dalszych badań.