Pomimo poprawy wskaźników przeżycia w ostatnich latach i postępów we wczesnym wykrywaniu i jakości dostępnego leczenia, nowotwory pozostają poważnym zagrożeniem dla zdrowia publicznego w krajach na całym świecie [51, 57]. Przyczyną śmierci co szóstej osoby na świecie jest zdiagnozowana choroba nowotworowa, co czyni ją drugą wiodącą przyczyną śmierci (zaraz po chorobach sercowo-naczyniowych). Szacuje się, że w 2020 r. 10 mln osób zmarło z powodu różnych nowotworów. Ocenia się, że nowotwory staną się główną przyczyną zgonów i najważniejszą barierą w zwiększaniu oczekiwanej długości życia w każdym kraju na świecie w XXI wieku. Ze statystyk globalnych zebranych w 2020 roku wynika, że najczęściej diagnozowanymi nowotworami na świecie były kobiecy rak piersi (2,26 mln przypadków), rak płuc (2,21 mln) i rak prostaty (1,41 mln). Najczęstszymi przyczynami zgonów z powodu raka były płuca (1,79 miliona zgonów), wątroba (830 000) i rak żołądka (769 000) [33, 77]. Choroby nowotworowe stanowią narastający problem zdrowotny również polskiego społeczeństwa i są drugą po chorobach układu krążenia przyczyną zgonów w Polsce. W ciągu ostatnich 30 lat liczba nowych zachorowań na raka w Polsce podwoiła się. W 1980 roku ogólna liczba zachorowań na raka wyniosła 64 820, podczas gdy w 2016 roku 164 140. Liczba zgonów z powodu nowotworów w Polsce również wzrasta, w ciągu ostatnich 50 lat aż 2,5-krotnie. Z dostępnych danych wynika, że w latach 1965 r. i 2016 r. ilość zgonów z powodu raka wyniosła odpowiednio 38 956 i 99 965 [73].
Obecnie obowiązujące standardy leczenia chorób nowotworowych często obejmują zabiegi chirurgiczne, radioterapię, po której zwykle następuje ogólnoustrojowa chemioterapia stosowana w leczeniu podtrzymującym. Głównymi wadami chemioterapii są nawroty raka dodatkowo powiązane z indukowaniem lekooporności komórek nowotworowych. Co istotne, często poważne działania niepożądane cytostatyków nie tylko mogą pogorszyć jakość życia pacjentów, ale przede wszystkim ograniczyć stosowanie wybranych leków przeciwnowotworowych. Niemniej jednak chemioterapia jest nadal jedną z najczęściej stosowanych metod leczenia wszystkich rodzajów nowotworów i na każdym etapie progresji raka [22, 72]. Prawie 80% obecnych leków przeciwnowotworowych pochodzi ze źródeł naturalnych. Odgrywają one główną rolę w chemioterapii raka od ponad 50 lat, zarówno pod względem dostarczania ustalonych leków i nowych związków do syntetycznej optymalizacji, jak i dostarczania substancji do badania komórkowych i molekularnych mechanizmów działania, mających znaczenie dla hamowania rozwoju nowotworu [15, 51, 72]. Szacuje się, że spośród 175 drobnocząsteczkowych leków przeciwnowotworowych stosowanych klinicznie i wykazujących znaczącą skuteczność w walce z rakiem, około 49% pochodzi z naturalnych produktów, których źródło stanowią rośliny, mikroorganizmy i organizmy morskie. Obecnie w chemioterapii nowotworów stosuje się następujące naturalne produkty pochodzenia drobnoustrojowego: aktynomycynę D, kilka pochodnych antracyklin, bleo mycynę, aktynomycynę D, mitomycynę C i mitoksantron. Wykorzystuje się również środki pochodzenia roślin wyższych: alkaloidy bisindolowe, półsyntetyczne epipodofilotoksyny oraz taksany. W ostatnich latach na rynek wprowadzono także pierwsze małocząsteczkowe środki przeciwnowotwo-rowe pochodzenia morskiego, w tym trabektedynę [22, 49, 51]. Aktywność przeciwnowotworowa większości naturalnych produktów często działa poprzez regulację funkcji immunologicznej, indukowanie apoptozy lub autofagii, a także przez hamowanie proliferacji komórek [15]. W pracy przeglądowej podsumowano skuteczność różnych naturalnych leków przeciwnowotworowych w aspekcie ich zdol ności do modulowania mikrośrodowiska raka i różnych kaskad sygnalizacji komórkowej. Zwrócono uwagę na aktywowanie i blokowanie przez związki pochodzenia naturalnego szlaków sygnalizacyjnych, w tym tych prowadzące do apoptozy i autofagii czy szlaków rozwoju embrionalnego (szlak Notch, szlak Wnt i szlak Hedgehog) [28].
Rośliny od stuleci służyły jako źródło związków bioaktywnych stosowanych przeciwko licznym dolegliwościom. W ostatnich latach okazało się, że często mikroorganizmy związane z roślinami, a nie same rośliny, dostarczają substancji o wysokim potencjale terapeutycznym. [5, 60]. Wszystkie rośliny są zamieszki-wane przez różnorodne społeczności mikroorganizmów obejmujące taksony bakteryjne, grzybowe, archeony i protista. Dla zdefiniowania tych zasiedlających rośliny ww. społeczności organizmów stosowane jest określenie: endofity. Przez lata definicja endofitów ulegała zmianie. Obecnie termin endofity odnosi się do mikroorganizmów, zarówno bakterii, jak i grzybów, które można wyizolować z powierzchniowo odkażonej tkanki roślinnej lub wyekstrahować z rośliny. Istotny dla definicji endofitów jest również zapis informujący, iż endofity kolonizują wewnętrzne tkanki roślin bez wywoływania objawów chorobowych czy negatywnego wpływu na swojego roślinnego gospodarza [39, 50].
Endofity są endosymbiotyczną grupą drobnoustrojów, działającą jako rezerwuary nowych, biologicznie aktywnych metabolitów wtórnych, takich jak alkaloidy, kwasy fenolowe, chinony, steroidy, saponiny, garb-niki i terpenoidy. Związki te wykazują potencjalne właściwości lecznicze, w tym przeciwnowotworowe oraz przeciwdrobnoustrojowe, a także przeciwzapalne i anty oksydacyjne [37, 75, 78]. Warto nadmienić, iż zauważono zwiększoną produkcję metabolitów wtórnych przez rośliny, u których obecne były drobnoustroje endofityczne [11, 70]. Związki produkowane przez mikroorganizmy endofityczne są wykorzystywane również w innych obszarach, niż medycyna. W rolnictwie, dzięki korzystnemu wpływowi na wzrost i rozwój roślin odgrywają ważną rolę w przetrwaniu roślin (modulo-wanie fotosyntezy, zwiększanie pobierania składników odżywczych, łagodzenie skutków różnych stresów) oraz biokontroli, poprzez syntezę związków wpływających na ochronę swoich gospodarzy roślinnych przed fitopatogenami [37, 75, 78]. Grzyby endofityczne znalazły również swoje zastosowanie w pozyskiwaniu źródeł energii odnawialnych, szczególnie biopaliw [64]. Potencjalne możliwości wykorzystania organizmów endofitycznych przedstawiono na rycinie 1.
Każda roślina jest gospodarzem jednego lub więcej gatunków endofitycznych grzybów. Mikroorganizmy te są różnorodnymi grupami parafiletycznymi i mogą rozwijać się bezobjawowo w różnych zdrowych tkankach żywych roślin nad i/lub pod ziemią, w tym w tkankach łodyg, liści, korzeni, kwiatów i owoców. Szacuje się, że w naturze występuje ponad milion endofitycznych gatunków grzybów [10, 44].
Substancje czynne izolowane z komórek/organizmów naturalnie występujących w środowisku stanowią ważne źródło dla opracowania nowych strategii terapeutycznych. Stosunkowa łatwy dostęp do organizmów środowiskowych, jak i ich ogromna bioróżnorodność jest cechą korzystną w poszukiwaniu nowych leków. W ostatnich latach zwiększyło się zainteresowanie organizmami endofitycznymi, ze względu na szereg związków bioaktywnych produkowanych przez nie, szczególnie w ujęciu ich potencjału terapeutycznego. Grzyby endofityczne stanowią bogate źródło bioaktywnych metabolitów, którymi można manipulować w celu uzyskania pożądanych, nowych analogów wykorzystywanych w chemioterapii [85].
Niniejsze opracowanie przedstawia zebrane informacje dotyczące związków o charakterze przeciwnowotworowym syntetyzowanych przez grzyby endofityczne, opublikowane w latach 2015–2021.
Spośród istotnych w aspekcie działania przeciwnowotworowego związków czynnych produkowanych przez grzyby endofityczne wymienia się: taksol, kampotecynę, podofilotoksynę, winblastynę i wynkrystynę oraz cytochalazyny.
Wzrost zainteresowania poszukiwaniem związków przeciwnowotworowych wytwarzanych przez mikroorganizmy nastąpił po odkryciu taksolu [11]. Taksol (paklitaksel), to tetracykliczny diterpenoidowy związek bioaktywny należący do klasy taksanów. Związek ten występuje w każdym gatunku cisu na świecie (
Do wyleczenia około pięciuset pacjentów potrzebny jest 1 kg taksolu, do uzyskania którego wymagane jest 10 ton kory cisów, co odpowiada 300 drzewom [91]. Rosnące zapotrzebowanie na chemioterapeutyki i ograni czona podaż naturalnego taksolu ostatecznie podniosły koszt leku. Półsynteza z wykorzystaniem prekursorów taksoli nie jest w stanie zaspokoić globalnej podaży i zwięk szyła potrzebę znalezienia innych moż-liwych sposobów produkcji taksolu [24]. Alternatywa wytwarzania taksolu pojawiła się wraz z odkryciem endofitycznych grzybów
Grzyby endofityczne produkujące taksol
Grzyb endofityczny | Gospodarz roślinny | Rok | Źródło |
---|---|---|---|
2015 | [79] | ||
2015 | [36] | ||
2015 | [96] | ||
2015 | [41] | ||
2016 | [80] | ||
2017 | [47] | ||
2017 | [24] | ||
2017 | [69] | ||
2017 | [97] | ||
2017 | [43] | ||
2018 | [74] | ||
2019 | [52] | ||
2019 | [81] | ||
2019 | [35] | ||
2019 | [29] | ||
2020 | [31] | ||
2021 | [2] | ||
2021 | [34] |
Kamptotecyna (
Grzyby endofityczne produkujące kamptotecynę
Grzyb endofityczny | Gospodarz roślinny | Rok | Źródło |
---|---|---|---|
2015 | [59] | ||
2016 | [14] | ||
2017 | [70] | ||
2020 | [21] | ||
2020 | [8] | ||
2021 | [58] | ||
2021 | [27] | ||
2021 | [26] | ||
2021 | [25] |
Podofilotoksyna (
Grzyby endofityczne produkujące podofilotoksynę
Grzyb endofityczny | Gospodarz roślinny | Rok | Źródło |
---|---|---|---|
2015 | [7] | ||
2016 | [53] | ||
2017 | [89] | ||
2018 | [82] | ||
2020 | [40] |
Winblastyna (
Winblastyna jest stosowana w leczeniu ziarnicy złośliwej (choroby Hodgkina), chłoniaków nieziarniczych, raka jąder, raka sutka, płuca i innych typów nowotworów. Winkrystyna natomiast znalazła swoje zastosowanie w terapii ostrej białaczki limfoblastycznej, w leczeniu ziarnicy złośliwej, chłoniaków nieziarniczych, mięsaków i wielu innych rodzajów nowotworów oraz niezłośliwych zaburzeń hematologicznych [13, 18, 38]. Duże znaczenie farmakologiczne omawianych alkaloidów indolowych kontrastuje z ich niewielką zawartością w roślinie (około 0,0005%). Ze względu na znaczenie, wysoką cenę i niewielkie ilości alkaloidów w
Grzyby endofityczne produkujące winblastynę
Grzyb endofityczny | Gospodarz roślinny | Rok | Źródło |
---|---|---|---|
2016 | [62] | ||
2017 | [9] | ||
2019 | [95] | ||
2020 | [63] | ||
2020 | [12] | ||
2021 | [30] |
Grzyby endofityczne produkujące winkrystynę
Grzyb endofityczny | Gospodarz roślinny | Rok | Źródło |
---|---|---|---|
2016 | [62] | ||
2020 | [12] |
Cytochalazyny są częścią dużej grupy metabolitów zwanych cytochalazami i zawierają różnorodne struktury hybrydowe poliketydowo-aminokwasowe o szerokim zakresie charakterystycznych funkcji biologicznych o działaniu przeciwdrobnoustrojowym, przeciwpaso-żytniczym, przeciwwirusowym i przeciwnowotworowym [32]. Związki te stanowią wtórne metabolity grzybów i jak wykazano w ponad trzech tysiącach publikacji (dane z bazy NCBI PubMed), wywierają one różny wpływ na komórki zdrowe i nowotworowe. Cytochalazyny są toksynami mikogennymi, które wiążą aktynę, blokując w ten sposób polimeryzację. W konsekwencji tworzenie mikrowłókien jest znacznie zahamowane, a to z kolei wpływa na morfologię komórek, zmienia ich cytoszkielet, hamuje procesy komórkowe, takie jak migracja komórek, zdolność do adhezji, transport wewnątrz- i międzykomórkowy, podziały komórkowe, a nawet indukuje regulowaną śmierć komórek, taką jak apoptoza. Inwazyjność guza i potencjał przerzutowy są ściśle związane z deregulacją cytoszkieletu aktynowego, dlatego cytochalazyny uznaje się za potencjalne leki przeciwnowotworowe. Spośród ponad 60 związków, najszerzej wykorzystywane w badaniach przeciwnowotworowych to cytochalazyny B, D i H [83, 90, 94].
Większość cytochalazyn jest wyposażona w 9 do 15-członowy pierścień makrocykliczny, który czasami może podlegać różnej wewnątrzcząsteczkowej rearan-żacji, tworząc różne układy pierścieniowe Ze względu na występowanie unikalnego rusztowania chemicznego w budowie cytochalazyn ich synteza chemiczna jest bardzo kosztowna [83, 90]. Początkowo doniesienia o występowaniu cytochalazyn ograniczały się do makroskopowych grzybów lądowych [1, 92], jednak w ostatnich latach zwiększyło się zainteresowanie produkcją cytochalazyn przez grzyby endofityczne w aspekcie ich potencjału przeciwnowotworowego [61]. Dotychczasowe osiągnięcia wskazują duże możliwości wykorzystania grzybów endofitycznych do produkcji cytochalazyn. Wykazano aktywność przeciwnowotworową cytochalazyny H izolowanej z
Grzyby endofityczne produkujące cytochalazyny o działaniu przeciwnowotworowym
Grzyb endofityczny | Gospodarz roślinny | Rok | Źródło |
---|---|---|---|
2015 | [20] | ||
2015 | [19] | ||
2016 | [45] | ||
2017 | [16] | ||
Namorzyny w Zhanjiang (Chiny) | 2018 | [55] | |
2018 | [76] | ||
2019 | [92] | ||
2019 | [90] | ||
2020 | [65] | ||
2020 | [66] | ||
2020 | [93] | ||
2021 | [88] | ||
2021 | [68] | ||
2021 | [54] |
Ciągle pojawiają się doniesienia na temat nowych substancji czynnych o działaniu przeciwnowotworowym izolowanych z grzybów endofitycznych. Do tych związków zalicza się: alternaliol, chetomugilid, czy emerydon B. Często są to związki z różnych grup chemicznych. Poza alkaloidami uwzględnia się również terpenoidy, laktony, chinony, pirany, pirony, aksany, ksantony, karotenoidy, związki siarkoorganiczne, poliketydy, związki fenolowe, peptydy i szereg innych [42, 84].
Rośliny lecznicze wytwarzają cenne metabolity wtórne o potencjalnych właściwościach przeciwnowotworowych, jednak jak wykazano w niniejszej monografii, produkcja związków pochodzących z endofitów staje się alternatywnym źródłem chemioterapeutków. Endofity można uznać za potencjalne źródło nowych substancji aktywnych wykorzystywanych w leczeniu wielu chorób, nie tylko nowotworowych. Jako liczne zasoby mikroorganizmów endofity tworzą bogate pokłady nowych związków naturalnych o wysokim poziomie różnorodności strukturalnej i funkcjonalnej. Można stwierdzić, iż badania nad endofitami i produktami ich metabolizmu wydają się być istotne tak w aspektach poznawczych, jak i praktycznych, w tym szczególnie w odniesieniu do terapii chorób nowotworowych.