1. bookVolume 75 (2021): Issue 1 (January 2021)
Journal Details
License
Format
Journal
eISSN
1732-2693
First Published
20 Dec 2021
Publication timeframe
1 time per year
Languages
English
access type Open Access

How high-risk HPV induces an optimal environment for own replication in the differentiating epithelium

Published Online: 29 Nov 2021
Volume & Issue: Volume 75 (2021) - Issue 1 (January 2021)
Page range: 773 - 789
Received: 30 Sep 2020
Accepted: 25 May 2021
Journal Details
License
Format
Journal
eISSN
1732-2693
First Published
20 Dec 2021
Publication timeframe
1 time per year
Languages
English
Abstract

Human papillomaviruses (HPV) are the most common causative agents of harmless human infections, but persistent infection with some types of HPV poses a serious health risk, because they are associated with many cancers, including cervical cancer and an increasing number of head and neck cancers. The replication cycle of HPV is closely dependent on the differentiation of the stratified mucosal epithelium, meaning that the viral genome must be replicated by different mechanisms at different stages of cell differentiation. The establishment of infection and the maintenance of the viral genome occur in proliferating epithelial cells, where the availability of replication factors is optimal for the virus. However, the productive phase of the viral life cycle, including productive replication, late gene expression and virion production, occurs as a result of epithelial differentiation in cells that normally exit the cell cycle. The virus uses a variety of cell signalling pathways, including DNA Damage Response (DDR), to perform productive replication of its own genome. Understanding the mechanisms involved in replication cycle of HPV is needed to establish an appropriate therapeutic approach to combat HPV related diseases.

Keywords

Słowa kluczowe

Wstęp

Wirusy brodawczaka ludzkiego (HPV, human papillomaviruses) to małe wirusy DNA, które infekują nabłonek skóry lub błon śluzowych w różnych miejscach anatomicznych człowieka, w tym drogi odbytowo-płciowe i jamę ustną [1]. Spośród ponad 220 zidentyfikowanych dotychczas typów HPV około 48 infekuje błonę śluzową lub skórę człowieka. Typy skórne najczęściej powodują brodawki, które rzadko są związane ze zmianą nowotworową [1, 2, 3]. Natomiast te, które wykazują tropizm do błon śluzowych człowieka, mają różne znaczenie kliniczne, a Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC, International Agency for Research on Cancer) rekomenduje ich podział na trzy grupy:

typy niskiego ryzyka (LR, low-risk, LR-HPV);

typy prawdopodobnie wysokiego ryzyka (pHR, probably high-risk, pHR-HPV);

typy wysokiego ryzyka (HR, high-risk, HR-HPV) (tab. 1) [1, 2, 4].

Typy niskiego ryzyka powodują łagodne brodawki narządów płciowych i rzadko prowadzą do nowotworu. Do typów prawdopodobnie wysokiego ryzyka zalicza się te, dla których związek z onkogenezą nie został jednoznacznie potwierdzony. Grupa wysokiego ryzyka obejmuje onkogenne typy HPV, spośród których HPV16, 18, 31 i 45 są związane prawie z 99% wszystkich raków macicy [2] i około 30% raka jamy ustnej i gardła (głównie HPV16) [6]. Szacuje się, że rak jamy ustnej i gardła związany z HPV wkrótce może przewyższyć raka szyjki macicy jako wiodący nowotwór związany z HPV [1, 7]. Wprawdzie tylko niewielka frakcja infekcji HPV przechodzi w zmianę nowotworową, to jednak przetrwałe infekcje HR-HPV są przyczyną 5% wszystkich ludzkich nowotworów złośliwych.

Przetrwała infekcja typami wysokiego ryzyka jest uznana za czynnik niezbędny, ale też i niewystarczający do rozwoju raka. Wskazuje to, że oprócz infekcji HPV również czynniki interakcji wirus–gospodarz mogą się przyczyniać do wywołanego przez HPV procesu nowotworowego [7]. W zakażonej komórce białka wirusowe oddziałują z wieloma czynnikami gospodarza, które przyczyniają się do replikacji wirusa [1, 3]. Wiadomo też, że wirus rozwinął mechanizmy włączania szlaków naprawy DNA komórki gospodarza. Jednak sposób, w jaki te szlaki naprawcze są aktywowane, nie jest w pełni poznany [1].

Szczepionki skutecznie chronią przed początkową infekcją typami HR-HPV, ale nie działają terapeutycznie przeciwko istniejącym infekcjom [8]. Zwalczanie infekcji HR-HPV opiera się nadal jedynie na zabiegach chirurgicznych i chemio/radioterapii [9]. Efektywny cykl replikacyjny HR-HPV zależy od różnicowania nabłonka i aktywacji szlaków naprawy DNA gospodarza, które często odgrywają główną rolę w rozwoju wielu nowotworów. Zrozumienie mechanizmów związanych z replikacją i cyklem rozwojowym HPV jest potrzebne do ustalenia właściwej terapii do zwalczania rozprzestrzeniania się HPV i chorób z nim związanych.

Organizacja genomu HPV

Wirusa HPV charakteryzuje ikosahedralny, bezosłonkowy kapsyd zbudowany z 72 kapsomerów złożonych z białek L1 i L2. Materiał genetyczny w postaci kolistej, dwuniciowej cząsteczki DNA składa się z około 8000 pz. Wewnątrz cząstki wirusa genom jest związany z histonami gospodarza, tworząc swoistą chromatynę [1, 10]. W architekturze genomu występują wyraźnie wyróżnione trzy regiony:

region wczesny, obejmujący siedem otwartych ramek odczytu (ORF, open reading frame): E1, E2, E4, E5, E6, E7 oraz E8;

region późny, zawierający dwie ORF kodujące białka strukturalne kapsydu L1 i L2;

region niekodujący określany jako długi region kontrolny LCR (Long Control Region) [1, 11] (ryc. 1). Niekodujący region (LCR) oddziela region wczesny od późnego i zawiera wirusowe miejsce startu replikacji (Ori), które obejmuje sekwencje wiążące białka E1 i cztery palindromowe sekwencje, wielkości 12 pz, docelowe dla białka E2 [10, 12]. Trzy spośród nich otaczają bogate w A-T miejsce inicjacji replikacji [12, 13]. LCR jest też miejscem wiązania wielu czynników transkrypcyjnych oraz regulatorowych gospodarza, które albo aktywują, albo tłumią wczesne (E) i późne (L) promotory genów wirusowych (PE: P97 – HPV16, P105 – HPV18; PL: P670 – HPV16, P811 – HPV18). Promotor wczesny znajduje się w końcowym odcinku regionu LCR (P97 u HPV16) i odpowiada za transkrypcję ORFs regionu wczesnego. Promotor późny jest usytuowany w obrębie ORF E7 (P970 u HPV16) i podlega aktywacji w końcowym etapie cyklu replikacyjnego wirusa, umożliwiając ekspresję białek późnych i tworzenie potomnych wirionów. Wirusowe mRNA ulega poliadenylacji w jednym z dwóch miejsc – wczesnym (pAE) bądź późnym (pAL) w zależności od tego, który promotor jest miejscem inicjacji transkrypcji. Geny są transkrybowane z jednej nici DNA jako policistronowe jednostki transkrypcyjne, które są alternatywnie składane w celu uzyskania produktów poszczególnych genów [10, 14].

Klasyfikacja ludzkich wirusów HPV na podstawie ich potencjału onkogennego, określanego jako prawdopodobieństwo wystąpienia transformacji nowotworowej w wyniku zakażenia [4. 5]

Potencjał onkogenny Typ wirusa HPV
Typy nieonkogenne; niskiego ryzyka (LR-HPV) 2, 6, 7, 11, 13, 27, 28, 29, 32, 40, 44, 57, 61, 62, 72, 74, 77, 81, 83, 84, 86, 87, 89, 90, 91, 106
Typy prawdopodobnie onkogenne; prawdopodobnie HPV) wysokiego ryzyka (pHR- 26, 30, 53, 66, 67, 68, 69, 70, 82, 85
Typy onkogenne; wysokiego ryzyka (HR -HPV) 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59

Wczesne białka są niestrukturalne i uczestniczą w różnych funkcjach regulatorowych. Białko E1 jest helikazą zależną od ATP, która również rekrutuje komórkowe czynniki replikacji DNA do wirusowego miejsca startu replikacji [13]. Białko E2 współdziała z E1 w celu ułatwienia inicjacji replikacji genomu wirusa, a także reguluje ekspresję genów wirusowych od wczesnego promotora i odgrywa rolę w rozdzielaniu genomów wirusa do komórek potomnych [15]. E6 i E7 są onkoproteinami dla typów HR-HPV i pełnią wiele różnych funkcji, takich jak: manipulacja cyklem komórkowym, hamowanie apoptozy czy też unikanie odpowiedzi immunologicznej gospodarza [16, 17]. E4 usprawnia replikację wirusowego DNA i ułatwia uwalnianie wirionów [18]. Białko E5 zapobiega apoptozie, a także wykazuje aktywność stymulującą proliferację i może brać udział w transformacji komórek [19]. L1 i L2 są późnymi białkami strukturalnymi, które tworzą kapsyd wirusowy. Białko E8^E2 (krótsza forma E2) jest kodowane przez składany alternatywnie transkrypt i moduluje zarówno replikację jak i transkrypcję wirusa. Wykazano, że jest niezbędne do utrzymania trwałej, nieproduktywnej fazy infekcji i prawdopodobnie infekcji latentnej [20].

Rycina 1

Organizacja genomu typowa dla HPV wysokiego ryzyka. E1, E2, E4, E5, E6, E7, E8 – geny wczesne; L1, L2 – geny późne; LCR - długi region kontrolny zawierający miejsce startu replikacji; PE, PE8 – promotory wczesne, PL – promotor późny; pAE – miejsce poliadenylacji wczesne, pAL – miejsce poliadenylacji późne

Cykl rozwojowy HPV

Cykl rozwojowy HPV jest ściśle zależny od różnicowania komórek wielowarstwowego nabłonka. HR-HPV i LR-HPV inicjują infekcję, uzyskując dostęp do proliferujących komórek podstawnych nabłonka w wyniku urazu [5]. W początkowym przyłączeniu HPV do komórek uczestniczy białko kapsydowe L1, które wiąże się z receptorem pierwotnym, proteoglikanem siarczanu heparanu (HSPG, Heparan Sulfate ProteoGlycan), na powierzchni komórki warstwy podstawnej nabłonka lub na błonie podstawnej [3]. Związanie HSPG zmienia konformacyjnie strukturę kapsydu i stopniowo proteolitycznie rozszczepia białka L1 i L2, a to umożliwia wiązanie z wtórnym receptorem wychwytującym na powierzchni błony plazmatycznej komórki docelowej. HPV dostaje się do komórek w procesie endocytozy i w pęcherzyku transportowym zachodzi oddzielenie białek L1 od L2 [3]. Genom wirusa pozostaje w kompleksie z białkiem L2 i w tej postaci przemieszcza się do sieci trans-Golgiego [21]. Białko L2 jest też wymagane do efektywnego przemieszczenia genomu wirusowego do jądra komórki [22]. Dostarczenie kompleksu L2/DNA HPV do jądra wymaga progresu cyklu komórkowego do wczesnej mitozy i dezintegracji błony jądrowej [23]. Wewnątrz jądra, L2 pośredniczy w kotwiczeniu genomu wirusa do domeny jądrowej 10 (ND10, nuclear domain 10), zwanej również ciałem białaczki promielocytowej (PML, promyelocytic leukaemia). Takie umiejscowienie jądrowe jest powszechnie wykorzystywane przez wirusy DNA do inicjacji transkrypcji [24]. Jednak w przeciwieństwie do wielu wirusów DNA, które zaburzają strukturę PML po infekcji jądrowej, HPV prawdopodobnie wymaga integralności PML do ustalenia infekcji jądrowej i wczesnej replikacji [1, 24].

HPV nie ma własnej polimerazy DNA i replikacja jego genomu jest zależna od komórkowych czynników replikacji i transkrypcji. Wirusowy cykl rozwojowy obejmuje trzy fazy replikacji:

wczesną fazę infekcji w niezróżnicowanych, dzielących się komórkach,

utrzymywanie infekcji w komórkach podlegających różnicowaniu oraz

amplifikację produktywną w komórkach zróżnicowanych [25] (ryc. 2).

Wczesna faza infekcji polega na utrzymaniu stałej liczby kopii episomalnych genomów HPV (około 50–100 kopii) w zakażonych komórkach. Po wniknięciu DNA wirusa do jądra komórkowego rozpoczyna się wczesna transkrypcja genów wirusa [26]. Wczesna ekspresja białka E2, jako wirusowego czynnika transkrypcyjnego, umożliwia uruchomienie z wirusowego wczesnego promotora ekspresji białek regulatorowych E6 i E7. Te onkogenne białka są ukierunkowane na inhibicję i degradację kluczowych supresorów nowotworu – p53 i pRb, prowadząc do promowania proliferacji komórkowej [26]. E2 pełni też funkcję czynnika inicjacji replikacji wirusa [27]. W LCR E2 działa jako moduł montujący i stabilizujący helikazę E1, aby ułatwić wiązanie E1 z miejscem startu replikacji [12]. Helikaza E1 wiąże i rozwija DNA, aby umożliwić dostęp komórkowym czynnikom replikacji do wirusowego DNA [25, 27]. Replikacyjne białka wirusa oddziałują z wieloma czynnikami gospodarza, w tym z polimerazą DNA, topoizomerazą 1 i replikacyjnym białkiem A wiążącym jednoniciowe DNA (RPA, replication protein A). Pierwsza faza replikacji genomu HPV jest najważniejsza do zainicjowania trwałej infekcji [25, 27]. W zakażonych komórkach podstawnych episomalne genomy wirusowe są replikowane wspólnie z replikacją komórkowego DNA i równo rozdzielane do komórek potomnych dzięki kotwiczeniu genomów wirusa do chromosomów gospodarza przez E2 związane z wirusowym LCR i białkami wiążącymi chromatynę [20, 25]. Wykazano, że ograniczona amplifikacja genomu wirusowego jest kontrolowana przez białko E8^E2 (krótsza forma E2) za pośrednictwem komórkowego kompleksu NCoR/SMRT (nuclear receptor corepressor/silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor) [20]. W zakażonych komórkach podstawnych białka wirusowe ulegają ekspresji na niskim poziomie, aby uniknąć aktywacji miejscowej odpowiedzi odpornościowej [28]. Wirus osiąga to przez represję transkrypcji E2 z wczesnego promotora (P97 u HPV16) w wyniku zahamowania dostępu czynnikom transkrypcyjnym do promotora i przez zmianę konformacji chromatyny [29].

Rycina 2

Cykl życiowy wirusa HPV. HPV infekuje komórki podstawne wielowarstwowego nabłonka poprzez uraz. Nabłonek zakażony wirusem HPV przedstawiono po prawej stronie, a niezainfekowany nabłonek po lewej stronie. Po zakażeniu HPV przechodzi replikację do poziomu 50– 100 episomów/komórkę. W fazie zakładania i utrzymywania infekcji zachodzi ekspresja genów wczesnych (E1, E2, E4, E5, E6, E7). Genomy wirusów są stabilnie utrzymywane w warstwie podstawnej nabłonka poprzez replikację w fazie S wraz z komórkowym DNA. Po podziale komórki jedna komórka potomna migruje z warstwy podstawnej i zaczyna się różnicować. Różnicowanie uruchamia produktywną fazę cyklu życiowego wirusa, co wywołuje ekspresję genów późnych i amplifikację genomu wirusa. Ciągła ekspresja E6 i E7 dereguluje kontrolę cyklu komórkowego, wypychając komórki różnicujące się, po mitozie, z powrotem do fazy G i zapewniając produktywną replikację wirusa. Ekspresja L1 i L2 w najwyższych warstwach nabłonka prowadzi do montażu i uwolnienia zakaźnych wirionów podczas złuszczania nabłonka

Podział zakażonej komórki podstawnej nabłonka może wytwarzać komórkę, która jest zdolna do różnicowania. Komórki te, przemieszczając się do górnych warstw, niosą ze sobą wirusowe genomy. Ten etap cyklu rozwoju wirusa to faza utrzymywania infekcji, liczba kopii genomu wirusa pozostaje na poziomie 50–100 na komórkę [5].

O ile czynniki replikacji są łatwo dostępne do stabilnego utrzymania episomów wirusa w niezróżnicowanych komórkach, to różnicowanie nabłonka zwykle powoduje wyjście komórek z cyklu komórkowego, ograniczając wirusowi dostęp do czynników replikacji w komórkach postmitotycznych [5]. HPV wykorzystuje liczne mechanizmy do obalenia głównych ścieżek regulacyjnych, które kierują replikacją komórkową, i wykształcił strategię zapobiegania zatrzymaniu cyklu komórkowego i sygnałom apoptozy. Działanie białek wirusowych zmusza różnicujące się komórki do ponownego wejścia w cykl komórkowy i przejścia do fazy G2, podczas której genomy HPV są replikowane do tysięcy kopii na komórkę w procesie nazywanym fazą amplifikacji produktywnej cyklu replikacyjnego wirusa [5, 30]. Podczas replikacji produktywnej onkoproteiny E6 i E7 odgrywają ważną rolę, utrzymując inaktywację p53, pRb, a to zapewnia zróżnicowanym komórkom aktywne trwanie w cyklu komórkowym i zapobiega apoptozie. Wydajna replikacja wirusowego DNA, w fazie amplifikacji, wymaga wysokiego poziomu białek E1 i E2, które ulegają ekspresji w wyniku aktywacji późnego promotora. Białka E4 i E5 przyczyniają się do wydajnej produktywnej replikacji [18, 19]. Białka L1 i L2 ulegają ekspresji z mRNA, które są inicjowane z późnego promotora w zróżnicowanych keratynocytach warstwy powierzchniowej [5].

Wykazano, że w przypadku HR-HPV (HPV16 i 31) ekspresja białek kapsydu jest opóźniana do czasu, aż zainfekowane komórki nie dotrą do warstwy powierzchniowej nabłonka. Takie opóźnienie i ograniczenie ekspresji immunogennych białek kapsydu do najwyższej warstwy nabłonka, pozwala wirusowi uniknąć odpowiedzi immunologicznej gospodarza [31]. Zrozumienie związku między różnicowaniem komórkowym a ekspresją białek kapsydu może wspomóc zaprojektowanie takiego leku przeciwwirusowego, który zakłóci opóźnioną ekspresję L1 i L2, doprowadzając do jej indukcji w dolnych warstwach nabłonkowych, a to umożliwiłoby aktywację silnej przeciwwirusowej odpowiedzi immunologicznej.

Rola białek E4 i E5 w cyklu rozwojowym wirusa

Białka E4 (określane też jako E1^E4) HPV16 i 18 mogą regulować aktywności białka E2, co sugeruje możliwość centralnego regulowania zależności między replikacją i transkrypcją wirusów. Badania z wykorzystaniem organotypowych modeli nabłonka potwierdziły, że E4 może się bezpośrednio przyczyniać do amplifikacji genomu wirusa w produktywnej fazie cyklu replikacji przez stabilne utrzymywanie cyklu komórkowego w fazie G2 [18, 32] i aktywację kinaz komórkowych z rodziny MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinases; ERKs, JNK/SAPKs i p38 MAPKs) [33]. Ponadto zdolność E4 do zatrzymywania komórek w fazie G2 może przeciwdziałać działaniu, jakie wywiera białko E7, stymulując przejście z fazy G1 do fazy S [32, 33]. E4 HPV16 wykazuje zdolność do wiązania helikazy RNA DEAD box, która może się przyczyniać do potranskrypcyjnej kontroli ekspresji genów wirusowych [33, 34]. Ważną rolą E4 jest restrukturyzacja filamentów cytokeratyny, aby ułatwić uwalnianie nowych wirionów ze złuszczanych komórek nabłonka [18, 34].

E5 jest transbłonowym białkiem rezydującym w retikulum endoplazmatycznym (ER) [19], które może stabilizować receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor) i stymulować aktywność MAPK, co sugeruje, że może kontrolować podział komórek [19]. To, że genomy HPV zawierające inaktywujące mutacje w ORF E5 mają niższy poziom amplifikacji genomu wirusowego niż typ dziki, może być związane z interakcją E5 z sygnalizacją komórkową i możliwością regulowania apoptozy [19]. Ponadto E5 pomaga wirusowi unikać odpowiedzi immunologicznej przez represję prezentacji wirusowych peptydów w związku z MHC (major histocompatibility complex) [35]. Wykazano też, że E5 HPV16 jest zdolne do tworzenia wiroporyny, która prawdopodobnie wykazuje aktywność kanału jonowego w zakażonych komórkach, co może się wiązać ze wzmocnieniem aktywności EGFR przez E5 [36].

Aktywności białek HPV E6 i E7 podczas cyklu replikacji wirusa

HPV do realizacji cyklu replikacji wymaga dostępu do komórkowych czynników replikacji DNA, co wiąże się z akumulacją czynników gospodarza zaangażowanych w zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. Wirus blokuje sygnały przeciwproliferacyjne przez skoordynowane działania onkoprotein E6 i E7, aby zapewnić zakażonym komórkom trwanie w aktywnym cyklu komórkowym i replikację własnego DNA. W zakażonych komórkach białko E7 zawsze występuje razem z białkiem E6 z powodu bicistronowej natury regionu kodującego E6 i E7 w genomie HPV [28, 37]. Badania wykazały podwyższony poziom mRNA kodującego białka E6 i E7 w niezróżnicowanej i różnicującej się warstwie nabłonka oraz obniżoną ekspresję w zróżnicowanych warstwach [38]. Sugeruje to, że aktywność E6 i E7 może być najważniejsza we wczesnej fazie replikacji wirusa w podstawnych komórkach nabłonka, aby utrzymać zdolności proliferacyjne komórek i zapobiegać apoptozie [39, 40].

Białko E7, w różnicujących się komórkach HPV-dodatnich, aktywuje ponowne wejście w cykl komórkowy przez wiązanie, inaktywację i degradację białek należących do rodziny siatkówczaka (RB, retinoblastoma). Rb wraz z p107 i p130 kontrolują przełączanie między fazami G1 i S cyklu komórkowego, regulując aktywność czynników transkrypcyjnych E2F [41]. Rodzina białek E2F kontroluje transkrypcję genów zaangażowanych w replikację fazy S, postęp cyklu komórkowego, różnicowanie, naprawę uszkodzeń DNA, proliferację i apoptozę. Rb, tworząc kompleks z E2F, tłumi transkrypcję z promotorów zależnych od E2F. Podczas zakażeń HR-HPV, E7 wiąże Rb i ukierunkowuje jego degradację przez szlak ubikwityny proteasomalnej. Prowadzi to do konstytutywnej ekspresji genów reagujących na E2F, w tym genów wymaganych do syntezy nukleotydów (reduktaza dihydrofolianowa i kinaza tymidynowa), replikacji DNA (polimeraza DNA i cdc6) oraz postępu cyklu komórkowego (cyklina A i E, cdc2 i c-Myc) i umożliwia syntezę wirusowego DNA [41]. Aktywność białka E7 rozszerza w ten sposób przedział komórek nabłonkowych aktywnych w replikacji DNA [42]. E7 może także oddziaływać bezpośrednio z czynnikiem transkrypcji E2F, co stymuluje aktywność promotorów genów kontrolujących wzrost [41]. Wykazano też wiele możliwych stymulujących i hamujących aktywności E7 na inne komórkowe czynniki transkrypcyjne, takie jak STAT1, NF-κB, IRF1, SMAD2/3, TBP, Miz 1, B-Myb, c-Myc, c-Jun, c-Fos, E2F1 i E2F6 [39, 41]. Obserwacje te wskazują na istotny potencjał E7 do dokonywania znaczących zmian transkrypcyjnych w zainfekowanych komórkach.

Niezakażone komórki reagują na każde nieplanowane zdarzenie proliferacji indukowaniem apoptozy. Jednym z następstw indukowanej przez E7 degradacji Rb jest wzrost poziomu supresora nowotworu i głównego regulatora apoptozy, białka p53 [42]. Aby zapobiec aktywowaniu apoptozy w komórkach replikujących HR-HPV, wirusowe białka E6 wiążą p53 i rekrutują komórkowe białko E3 związane z ligazą ubikwityny E6 (E6-AP, E6 associated protein) do jego ubikwitynacji i proteasomowej degradacji [43]. E6 HR-HPV hamują również funkcję p53 przez wiązanie acetylotransferaz histonowych, p300 i CBP (białko wiążące CREB, CREB-binding protein), które są koaktywatorami aktywności p53 [10]. Powodują też zmianę konformacji p53 i jego sekwestrację w cytoplazmie [44]. Interakcje te destabilizują p53, umożliwiając komórkom kontynuowanie cyklu komórkowego w celu replikacji wirusa. Ponieważ p53 jest głównym regulatorem zarówno postępu cyklu komórkowego jak i reakcji na stres środowiskowy, jego inaktywacja przez E6 sprzyja również niestabilności genomu zakażonych komórek i zwiększa ryzyko raka [44, 45].

Dodatkowe elementy mechanizmów apoptotycznych gospodarza, z którymi wiąże się E6, obejmują białko Bak, receptor czynnika martwicy nowotworów 1 (TNF R1, tumor necrosis factor receptor 1), adaptorową cząsteczkę domeny śmierci Fas (FADD, Fas-associated protein with death domain) i kaspazę 8 [45, 46]. Wykazano też, że E6 HPV16 wywołuje proteasomalną degradację tuberiny i wiąże się z paksyliną, białkiem, które odgrywa istotną rolę w strukturalnej organizacji komórki [46, 47, 48].

Białka E6 są zdolne do oddziaływania i degradacji białek zawierających domeny PDZ (PSD95/hDlg/ZO-1), które kontrolują sygnalizację komórkową, kształt i biegunowość komórki. Białka E6 HR-HPV zawierają C-końcową domenę PBM (PDZ domain binding motif) umożliwiającą wiązanie z białkami PDZ. Wykazano, że obecność motywu PBM w cząsteczce E6 jest wymagana zarówno do utrzymywania formy episomalnej genomu jak i amplifikacji HR-HPV. Motyw PBM może być również wymagany do aktywacji cyklu komórkowego w zakażonych HPV komórkach i hamowania apoptozy przez NF-κB (nuclear factor-kappa B) [40, 47, 49]. PBM E6 umożliwia także regulacyjną interakcję z sortazą SNX27 (nexina 27, sorting nexin family member 27), która kontroluje transport endosomalny, pozyskiwanie składników odżywczych i proliferację komórek [46]. Wykazano, że E6 HPV16 wiąże się z IRF-3 (czynnik regulacyjny 3 interferonu (IFN), interferon regulatory factor 3) i znosi aktywność transkrypcyjną promotora IFN-β [48]. E6 zakłóca również szlak sygnalizacji z udziałem IFN-α, doprowadzając do zahamowania aktywacji genów reagujących na IFN [44].

HPV16 E6 i E7 zapobiegają też ekspresji TLR9 (receptor podobny do Toll 9, Toll like receptor 9), który rozpoznaje dwuniciowe DNA (dsDNA, double stranded DNA) w zainfekowanej komórce w celu aktywacji wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Ponadto zarówno E6, jak i E7 hamują cytokiny, takie jak TNF-α (czynnik martwicy nowotworu α, tumor necrosis factor α), TGF-β (transformujący czynnik wzrostu β, transforming growth factor β) i IFN, zmieniając sygnalizację cytokin i wrodzoną odporność. E6 HR-HPV hamuje IFN-κ przez metylację DNA, aby znieść odpowiedź komórkową na infekcję wirusową. Ponadto E6 kontroluje IL1-β (interleukina-1 beta, interleukin 1 beta) poprzez E6-AP i degradację za pośrednictwem p53 [46, 47, 48, 49].

Oprócz wspomnianych wyżej białek E6 istnieją też inne izoformy tego białka, które wykryto w próbkach od pacjentów HPV-dodatnich. Region genu E6E7 genomu HPV16 powoduje powstanie co najmniej czterech alternatywnie składanych form mRNA (E6 pełnej długości (E6fl), E6*I, E6*II, E6*III [zwany także E6*X]) [50]. Białka kodowane przez izoformy E6 nie zostały jeszcze dostatecznie zbadane, ale mogą być ważne zarówno dla cyklu replikacji wirusa, jak i postępu rozwoju nowotworów związanych z HPV [51].

Oddziaływanie białek wirusowych między sobą

Wyjaśnienie roli różnych białek wirusowych w replikacji wirusa jest dość złożone i wynika z kilku przyczyn, takich jak:

wielofunkcyjność białek,

zdolność do wiązania się części białek wirusowych ze sobą,

zmiany w profilach ekspresji tych białek podczas różnicowania nabłonka i

kompartmentalizacja subkomórkowa.

Jak już omówiono, E1 i E2 oddziałują z wirusowym miejscem startu replikacji, aby zainicjować replikację wirusa [12]. Jednak wykazano również, że E2 jest wiązane przez L1, L2, E6, E6*I, E7 i E4. Wiązanie E2 z L2 do domen ND10 w jądrach zainfekowanych komórek wydaje się odgrywać rolę w fazie ustanawiania infekcji w podstawnych komórkach nabłonka [52]. Ponadto L2 może hamować transaktywację transkrypcyjną E2, ale nie replikację wirusowego DNA indukowaną przez E2 [53]. Zatem L2 może działać jako sensor przełączania między aktywacją wczesnej transkrypcji wirusowej a ograniczoną replikacją genomu wirusowego w fazie ustanawiania infekcji. E2 może rekrutować E7 do mitotycznych chromosomów w późnej mitozie. Sugerowano, że oligomery E2-E7 mogą spowodować zniesienie represji wywoływanej przez E2 na ekspresję E6 i E7, aby przyczynić się do progresji nowotworu związanego z HR-HPV [54]. Oddziaływanie między izoformami E2 i E6 zmienia wewnątrzjądrowe umiejscowienie białek, a to może zmieniać ich funkcje komórkowe [55]. Podobnie E2 po związaniu z E4 ulega relokacji i stabilizacji cytoplazmatycznej [32], ale rola E2 w cytoplazmie nie została jeszcze zbadana. E2 i L1 łączą się w ciałkach jądrowych PML podczas składania wirionów [53]. Nie można wykluczyć, że współpracujące kompleksy białek wirusowych mogą pełnić dodatkowe, niepoznane jeszcze funkcje.

Małe niekodujące RNA a cykl replikacyjny HPV

Stale wzrasta zainteresowanie rolą małych niekodujących RNA (mikro-RNA) w zakażeniach HPV. Mikro-RNA (miRNA) – to cząsteczki wielkości 22–25 nukleotydów, które kontrolują ekspresję wielu genów docelowych na poziomie potranskrypcyjnym, wpływając na stabilność i translację mRNA [56].

Zidentyfikowano i zwalidowano kilka miRNA kodowanych przez HR-HPV [57, 58]. Jednak z powodu ich niskiej ekspresji, zarówno w kulturach organotypowych jak i w różnych próbkach klinicznych HPV-dodatnich, ich charakterystyka jest niepełna. Sugeruje się, że mogą mieć znaczenie w ustalaniu latencji wirusa i unikaniu odporności [59, 60].

Wiadomo jednak, że infekcja HR-HPV prowadzi do dużych zmian i zróżnicowanej ekspresji szerokiego zakresu komórkowych miRNA w porównaniu do komórek niezainfekowanych. W komórkach HR-HPV dodatnich, miRNA są regulowane przez białka E6 i E7, przez ich wpływ na poziomy białek p53 i pRB. W związku z tym powszechnie przyjmuje się pogląd, że w infekcji HPV wszystkie miRNA regulowane przez czynniki sygnalizacyjne szlaków p53 i pRB są modulowane przez te onkoproteiny [61]. Jednoznacznie potwierdzono, że białko E6 kontroluje ekspresję komórkowych miRNA, takich jak: miR-23b, miR-218 i miR-34a. Wykazano, że miR-34 jest kontrolowany przez p53, a jego degradacja za pośrednictwem E6 zahamowuje ekspresję genów związanych z apoptozą [62]. Stwierdzono też, że miR-203 pozostaje pod kontrolą negatywną białka E7 podczas amplifikacji genomu wirusa. miR-203 kontroluje ekspresję czynnika transkrypcyjnego Np63, którego poziom wzrasta w wyniku zahamowania aktywności miR-203 przez E7, co wydłuża aktywny cykl komórkowy w różnicujących się keratynocytach [63]. Wykazano też, że oddziaływanie białek E7 z E2F zwiększa poziomy ekspresji miR-15a i miR-16-1 [64]. W rzeczywistości E6 i E7 kontrolują wiele komórkowych czynników transkrypcyjnych, przez co mają wiele możliwości zmian ekspresji licznych miRNA transkrybowanych przez polimerazę II, w tym także takich, które mogą być zaangażowane w cykl replikacji wirusów. Przykładem są badania Wang i wsp., którzy wykorzystując analizę mikromacierzy i sekwencjonowanie (miRNA seq) dokonali analizy profilu miRNA odpowiadających na obecność białek E6 i E7 HPV31 w organotypowych hodowlach keratynocytów. Uzyskane wyniki ujawniły wzrost poziomu ekspresji dla miR-16, miR-25, miR-92a, miR-93, miR-106b, miR-210, miR-224, miR-378 i miR-22, miR-24, miR-27a, miR-29 i miR-100 w porównaniu z niezainfekowaną kulturą [65]. Badania Honegger i wsp. ujawniły znaczny wzrost ekspresji miR-143-3p, miR-23a-3p, miR-23b-3p, miR-27b-3p oraz znaczny spadek ekspresji miR-17-5p, miR-186-5p, miR-378a-3p, miR- 378, miR-629-5p i miR-7-5p po wyciszeniu genu E6/ E7 w komórkach HeLa i SiHa, co było skorelowane ze wzrostem komórek i hamowaniem apoptozy [66]. Zaznaczyć warto, że wirus może modulować ekspresję komórkowych miRNA w celu kontrolowania swojego cyklu replikacyjnego. Na przykład miR-145 oddziałuje z określonymi regionami sekwencji genów E1 i E2 HPV31 i jego nadekspresja wpływa na utrzymywanie ograniczonej liczby kopii genomu wirusa we wczesnej fazie cyklu replikacyjnego wirusa [67]. Profil miRNA jest uważany za swoisty odcisk palca stanu komórkowego. Możliwość ustalenia odpowiednich algorytmów profili miRNA w chorobach związanych z HPV stanowi obiecujące narzędzie o dużych możliwościach w diagnostyce i medycynie spersonalizowanej.

Odpowiedź komórki gospodarza na uszkodzenie DNA a amplifikacja genomu HPV
Odpowiedź komórki gospodarza na uszkodzenie DNA

Integralność genomu eukariotycznego jest utrzymywana za pośrednictwem złożonego systemu sygnalizacji i aktywacji o wspólnej nazwie – odpowiedź na uszkodzenie DNA (DDR, DNA damage response). DDR wykrywa uszkodzenia DNA, zatrzymuje cykl komórkowy i aktywuje mechanizmy naprawcze lub eliminuje uszkodzone komórki poprzez apoptozę. W komórce uszkodzenia DNA są wykrywane za pomocą wyspecjalizowanych sensorów. Sygnały uszkodzenia DNA są przekazywane do cząsteczek efektorowych z wykorzystaniem szlaków transdukcji sygnału, opartych na modyfikacji potranslacyjnej, jaką jest głównie fosforylacja [68]. Głównymi kinazami, które koordynują odpowiedź na uszkodzenie DNA, są: zmutowana ataksja teleangiektazja (ATM, ataxia telangiectasia mutated) i ataksja teleangiektazja związana z białkiem Rad3 (ATR, ataxia telangiectasia and Rad3-related protein). Są to serynowo/treoninowe kinazy z nadrodziny białek związanych z kinazą 3-fosfatydyloinozytolu (PIKK, phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase) [69]. Razem z zależną od DNA kinazą białkową (DNA-PK, DNA-dependent protein kinase), ATM i ATR regulują najszerszy zakres czynników/efektorów niższego szczebla, które przyczyniają się do DDR [70]. ATM i DNA-PK są aktywowane w odpowiedzi na pęknięcia dwuniciowe (DSB), podczas gdy ATR głównie odpowiada na stres replikacyjny i jest aktywowany w obecności jednoniciowego DNA (ssDNA, single stranded DNA) w zablokowanych widełkach replikacyjnych [71, 72, 73] (ryc. 3).

Rycina 3

Szlaki odpowiedzi na uszkodzenia DNA komórki. Szlaki ATM i ATR są aktywowane w odpowiedzi na sygnały uszkodzenia DNA, co prowadzi do zatrzymania punktu kontrolnego cyklu komórkowego, naprawy DNA lub apoptozy. ATM jest aktywowana przez pęknięcia podwójnej nici DNA (DSB) i inicjuje kaskadę odpowiedzi przez fosforylację białek efektorowych, w tym kinaza Chk2 i białek naprawy DNA – BRCA1 i pSMC1. Oprócz naprawy DSB, ATM bierze udział w kontroli punktów kontrolnych cyklu komórkowego G1/S, intra-S i G2/M, częściowo przez fosforylację p53. ATR reaguje na stres replikacyjny w obecności jednoniciowego DNA (ssDNA). Uruchamia kaskadę akty-wacji białek efektorowych, takich jak kinaza Chk1 i składniki szlaku niedokrwistości Fanconiego (FA). Szlaki ATM i ATR ułatwiają naprawę DNA poprzez rekombinację homologiczną (HR). DSB mogą być również naprawiane przez zależną od DNA kinazę białkową (DNA-PK), która koordynuje naprawę poprzez szlak łączenia niehomologicznych końców (NHEJ). 9-1-1 – kompleks złożony z białek RAD9-HUS1-RAD1; cdc25 – fosfataza, wpływająca na regulację cyklu komórkowego; ATRIP – białko oddziałujące z kinazą ATR; BRCA1/BRCA2 – produkty genów podatności na raka piersi; DNA-PK – kinaza białkowa zależna od DNA; E2F1 – czynnik transkrypcyjny; FANCD2 – podstawowy składnik szlaku FA; Mre11, Rad50, Nbs1 – składniki kompleksu MNR; Rad51 – białko biorące udział w szlaku naprawy DNA; RFC– czynnik replikacyjny; SMC1 – białko zapewniające utrzymanie struktury chromosomów; TIP60 – acetylotransferaza histonowa; TopBP1– białko 1 wiążące topoizomerazę II; XRCC4-LigIV – kompleks ligacyjny, łączący zerwane końce DNA; γH2AX – wariant histonu H2A (na podstawie: [74])

DSB w DNA mogą doprowadzić do utraty części informacji genetycznej lub śmierci komórki. DSB są rozpoznawane przez kompleks MNR (Mre11, Rad50, Nbs1), który razem z acetylotransferazą histonu TIP60 aktywuje autofosforylację ATM w odpowiedzi na uszkodzenie. ATM aktywuje czynniki efektorowe, takie jak kinazę Chk2 i wariant histonu H2A (γH2AX), które inicjują kaskadę rekrutacji dalszych czynników naprawczych do miejsca uszkodzenia DNA w celu zatrzymania cyklu komórkowego, naprawy uszkodzeń lub apoptozy. ATM aktywuje też kolejne białka efektorowe do naprawy DSB w procesie rekombinacji homologicznej (HR, homologous recombination). Uczestniczą w tym geny podatności na raka piersi BRCA1 i BRCA2, jak również białka Rad51 i PALB2 [75] oraz białko SMC1, składnik kompleksu kohezyjnego chromatyd siostrzanych, istotne dla segregacji chromosomów podczas mitozy. Aktywacja szlaku ATM prowadzi też do fosforylacji białka p53, wywołując zatrzymanie cyklu komórkowego lub apoptozę [69, 73] (ryc. 3).

W przeciwieństwie do ATM, DNA-PK promuje szybką naprawę w wyniku niehomologicznego łączenia końców (NHEJ, non-homologous end joining). W tym przypadku DSB są rozpoznawane przez heterodimer Ku70/80, który funkcjonuje jako rusztowanie białek naprawczych, w tym DNA-PK oraz endonukleazy Arthemis i kompleksu ligacyjnego (XLF-XRCC4-DNA ligase IV) dla bezpośredniego łączenia zerwanych końców DNA. NHEJ w przeciwieństwie do HR nie jest ograniczony do fazy S/ G2 cyklu komórkowego, ponieważ nie wymaga obecności chromatyd siostrzanych do procesu naprawy, za to może generować zdecydowanie więcej błędów [76] (ryc. 3).

ATR to kolejny główny koordynator DDR, który jest związany ze stresem replikacyjnym i blokadą widełek replikacyjnych [68, 71]. Stres replikacyjny (RS, replication stress) występuje z powodu spowolnienia lub zatrzymania postępu widełek replikacyjnych lub syntezy DNA i powoduje powstanie dużych obszarów jednoniciowego DNA (ssDNA) związanych przez białka replikacyjne A swoiście wiążące się do obszarów jednoniciowego DNA (RPA). ATR wiąże się ze swoim partnerem regulacyjnym, białkiem ATRIP, które bezpośrednio oddziałuje z RPA, co umożliwia kompleksowi ATR/ATRIP rozpoznanie ssDNA w miejscach zablokowanych widełek replikacyjnych lub uszkodzenia DNA [71, 76]. Ponadto asocjacja RPA/ssDNA rekrutuje kompleks Rad17/ RFC, który ułatwia wiązanie do DNA kolejnego kompleksu: RAD9-HUS1-RAD1 (9-1-1). Białko Rad9 wykazuje zdolność do oddziaływania z białkiem 1 wiążącym topoizomerazę II (TopBP1), które ułatwia fosforylację kinazy ATR. Aktywowana ATR, z udziałem białka klaspiny, fosforyluje kolejne białka efektorowe, w tym kinazę Chk1 [68, 69, 76]. Aktywacja szlaku ATR inicjuje m.in. zatrzymanie punktu kontrolnego cyklu komórkowego przez fosforylację fosfatazy Cdc25 [77, 78]. Szlak ATR/Chk1 chroni genom przed stresem replikacyjnym, koordynując stabilizację i ponowne uruchomienie widełek replikacyjnych. Mimo że ścieżki ATM i ATR są aktywowane w odpowiedzi na różne uszkodzenia DNA, to mają też wspólne dalsze efektory, w tym białka szlaku niedokrwistości Fanconiego (FA, Fanconi anemia pathway) [79].

Szlak FA wykrywa uszkodzenia DNA wynikające z nieprawidłowego krzyżowania się łańcuchów DNA i niektóre białka efektorowe ATR i ATM są w nim wykorzystywane. Nieprawidłowe krzyżowania między nićmi DNA są rozpoznawane przez kompleks FANCM-FAAP24-MHF, który rekrutuje do miejsc uszkodzeń główny, wielopodjednostkowy kompleks FA. Powoduje to zależną od ATR fosforylację kilku białek FA, w tym podstawowego białka regulatorowego – FANCD2. Fosforylacja natomiast wywołuje ubikwitynację FANCD2 przez ligazę ubikwityny E3. Aktywowany FANCD2-Ub oddziałuje z białkami naprawczymi γH2AX i BRCA1, które umożliwiają mu wiązanie do miejsca uszkodzenia i rekrutację dalszych białek, takich jak BRCA2 i RAD51 w celu naprawy DNA [79] (ryc. 3).

Sygnalizacja ATM a produktywna replikacja wirusa

Badania zespołu Laiminsa dostarczyły pierwszych dowodów, że w komórkach zakażonych HPV31 szlak ATM jest konstytutywnie aktywny i warunkuje fosforylację wielu białek efektorowych, takich jak: γH2AX, Chk2, Nbs1, BRCA1, SMC1, p38MAPK i MK2. Wykazały też, że ich wysoki poziom jest utrzymywany w zakażonych komórkach podlegających różnicowaniu [80]. Badania dotyczące infekcji zarówno typem HPV16 jak i HPV18, jednoznacznie potwierdziły, że aktywacja ATM jest kluczowa dla realizacji cyklu replikacyjnego HR-HPV. Wykazano, że w komórkach zakażonych HR-HPV składniki szlaku ATM są gromadzone w ogniskach replikacji wirusa zarówno w niezróżnicowanych jak i zróżnicowanych komórkach nabłonkowych [81]. Pewne z tych czynników, w tym kompleks MRN, białko Rad51 i BRCA1, są niezbędne do naprawy DNA w wyniku rekombinacji homologicznej (HR) i są też konieczne do produktywnej replikacji HR-HPV [82]. HR jest procesem relatywnie wolnym od błędów i HPV może preferencyjnie wykorzystywać tę metodę naprawy, aby utrzymać integralność wirusowego DNA podczas amplifikacji. Ponadto w ogniskach replikacji HPV31 i HPV16 komórek różnicujących się zaobserwowano struktury odpowiadające rekombinacji, podczas gdy były one niewykrywalne w fazie utrzymywania infekcji w komórkach niezróżnicowanych. Obserwacje te sugerują, że amplifikacja genomu wirusa podczas różnicowania komórek wymaga HR kierowanej przez ATM [83]. Inicjacja HR wymaga resekcji przerwy dwuniciowej (DSB), którą zapewnia aktywność ATM oraz BRCA1, Rad51 i kompleks naprawczy MRN [84, 85, 86, 87]. Anacker i wsp. potwierdzili, że Rad51 pełni rolę rekombinazy, a Mre11, składnik kompleksu MRN, wykazuje aktywność nukleazy w procesie naprawy typu HR, podczas produktywnej replikacji HPV31 [84].

Dokładny mechanizm, poprzez który szlak ATM promuje amplifikację genomów wirusowych w zróżnicowanych komórkach, nie jest w pełni wyjaśniony. Jedna z teorii zakłada, że replikacja wirusa, w komórkach niezróżnicowanych i w dolnych warstwach nabłonka, zachodzi w wyniku dwukierunkowej replikacji typu Theta (θ). Istnieją dowody, które sugerują, że genomy wirusa podczas amplifikacji w komórkach podlegających różnicowaniu mogą przejść w replikację typu toczącego się koła. Taki typ replikacji może wymagać czynników HR, zabezpieczanych przez ATM, do rozwiązania konkatamerycznych form pośrednich replikacji [88]. Niedawne badania wykazały, że do produktywnej replikacji HPV31 wymagane jest również białko SMC1 [89, 90]. Rola SMC1 w produktywnej replikacji wirusa nie jest wyjaśniona, ale SMC1 rekrutuje się do genomu wirusa w kompleksie z białkami izolującymi CTCF, które uczestniczą w tworzeniu pętli chromatyny i kotwiczeniu DNA. Uważa się, że asocjacja SMC1-CTCF, poza wpływem na rekrutację czynników naprawy DNA do wirusowego genomu podczas rekombinacji, ma wpływ na replikację wirusa, a także jego utrzymywanie i kotwiczenie do chromosomów gospodarza oraz umożliwia większy dostęp do mechanizmów replikacji [90]. Wykazano też, że podczas produktywnej replikacji HPV31 wzrasta wiązanie γH2AX do genomów wirusa, co sugeruje, że γH2AX może służyć do montowania czynników naprawy HR w miejscach wirusowej replikacji. Białka SIRT1 i TIP60 mogą modyfikować wirusową chromatynę, aby zapewnić rekrutację czynników HR (MNR, BRCA1 i RAD51) do produktywnej replikacji HPV [87, 90].

Aktywacja ATM zachodzi w sposób zależny od białka E7 (ryc. 4). Badania modelowe w organotypowych kulturach wykazały, że ekspresja samego białka E7 z HPV18 powoduje aktywację ATM, Chk2 i Chk1 w warstwach ponadpodstawowych. Oznacza to, że w komórkach różnicujących się E7 przyczynia się do produktywnej replikacji wirusa przez aktywację szlaku ATM. E7 HPV31 reguluje ATM poprzez białko STAT5, regulator immunologiczny, który też jest wymagany do produktywnej replikacji. W jaki sposób STAT5 prowadzi do aktywacji ATM, nie jest jeszcze wiadome, sugeruje się, że STAT5 może uczestniczyć w aktywacji TIP60. Wiadomo, że acetylotransferaza histonowa TIP60 jest wymagana do aktywacji ATM w komórkach zakażonych HPV oraz do amplifikacji genomów wirusa w komórkach po różnicowaniu [87]. Ekspresja E7 jest wystarczająca do zwiększenia poziomów białek tworzących kompleks naprawczy MNR (Mre11, Rad50, Nbs1) oraz BRCA1 i Rad51, które są wymagane do amplifikacji genomów w zróżnicowanych komórkach [84, 87]. Istnieją dowody wskazujące, że deacetylaza SIRT1 może, przynajmniej częściowo, kontrolować rekrutację białka Nbs1 (składnik kompleksu MNR) i Rad51 do genomów wirusa. Obecność wysokich poziomów tych białek jest argumentem wspierającym prawdopodobną rolę HR w produktywnej replikacji wirusa [87]. Białko E7 przyczynia się do produktywnej replikacji wirusa również przez zwiększenie okresu półtrwania czynników naprawy, zapewniając wysoki poziom wydajnej syntezy wirusowego DNA [91, 92]. Ekspresja samej helikazy E1 w HR-HPV i LR-HPV jest wystarczająca do aktywacji szlaku ATM, która może zachodzić przez indukowanie DSBs z powodu zdolności E1 do niespecyficznego wiązania i rozplatania DNA. W obecności białka E2, E1 jest rekrutowane do wirusowego Ori razem z wieloma składnikami ATM i ATR [93]. W jaki sposób aktywność ATM jest regulowana przez E7 versus E1 podczas cyklu replikacji wirusa, pozostaje do wyjaśnienia.

Sygnalizacja ATR a produktywna replikacja HPV

W kilku niezależnych badaniach wykazano, że replikacja HPV aktywuje szlak ATR. Obserwowano, że zahamowanie aktywności ATR zmniejsza liczbę episomów HPV16 i HPV31 w niezróżnicowanych komórkach i całkowicie hamuje produktywną replikację HPV31 w zróżnicowanych komórkach [91, 95, 96]. Analiza białek RPA w ogniskach replikacji HPV31 ujawniła ich fosforylację w pozycji Ser33, co wskazywało zarówno na obecność RS jak i aktywność kinazy ATR w tym procesie [82, 97]. Niedawne badania jednoznacznie wskazują, że HR-HPV mogą wymagać aktywności ATR we wszystkich trzech fazach replikacji [81, 91, 92]. Badanie wpływu aktywności szlaku ATR na replikację wirusa we wczesnych fazach infekcji głównie opiera się na wykorzystywaniu transfekcji komórek genomem HR-HPV, która naśladuje wczesną fazę infekcji w cyklu replikacyjnym wirusa. Transfekcja komórek U20S wirusem HPV18 wykazała aktywację ATR i akumulację składników szlaku ATR (γH2AX, ATRIP i TOPB1) w ogniskach replikacji wirusa, w sposób zależny od E1 [92]. Wyniki te sugerują, że początkowa amplifikacja genomów HR-HPV może powodować RS, który aktywuje szlak ATR. Analiza elektroforetyczna 2D replikacji genomów w fazie utrzymywania infekcji ujawniła struktury odpowiadające dwukierunkowej replikacji typu θ (theta), a także replikacji jednokierunkowej, która może obejmować rekombinację.

Rycina 4

Schemat regulacji komórkowych szlaków naprawy DNA ATM i ATR przez wirusowe białka E7 i E1 HR-HPV w celu promowania replikacji genomu HPV. Aktywacja ATM jest kluczowa dla naprawy DNA drogą rekombinacji homologicznej (HR) (rekrutuje białka Mre11, Nbs1, Rad50 oraz BRCA1 i Rad51). Aktywacja Chk2 i p38/Mk2 jest wymagana dla produktywnej amplifikacji wirusa. Szlak ATR prowadzi do aktywacji Chk1, która powoduje wzrost poziomu białek E2F1. Natomiast E2F1 powoduje wzrost ekspresji RRM2 w celu zaspokojenia zapotrzebowania na dNTP niezbędne do replikacji genomu wirusa. Mre11, Rad50, Nbs1 – składniki kompleksu MNR; p38/MK2 – kinazy z rodziny MAPK; RRM2 – mała podjednostka kompleksu reduktazy rybonukleotydowej; SIRT1 – deacetylaza zależna od NAD; STAT5 – czynnik transkrypcyjny (na podstawie: [94])

Wyniki te sugerują, że początkowe rundy replikacji wirusa mogą zachodzić z wykorzystaniem dwóch różnych mechanizmów [92]. Chociaż nie zidentyfikowano swoistych czynników naprawy DNA, które są niezbędne do replikacji w fazie początkowej infekcji, to badania te wskazują, że rekombinacja może być ważna zarówno w początkowej amplifikacji genomów wirusowych, jak i produktywnej amplifikacji po różnicowaniu [73, 83]. Aktywacja szlaku ATR/ Chk1 jest wymagana zarówno do stabilnego utrzymania episomów wirusowych [91, 95, 96], jak i do produktywnej replikacji wirusa [91, 95].

Zarówno E7, jak i E1 mogą niezależnie aktywować szlak ATR/Chk1 [81, 84, 91] (ryc. 4). E7 indukuje aktywację ATR/ Chk1 przez wzrost ekspresji TopBP1 za pośrednictwem STAT5 i SIRT1 [91]. Mechanizm, za pomocą którego E1 indukuje aktywność ATR/Chk1, nie został jeszcze w pełni poznany. Aktywacja może wystąpić albo w wyniku RS wynikającego z zablokowanych widełek replikacyjnych lub DSB w ogniskach replikacji wirusa albo przez nieswoiste wiązanie i rozwijanie komórkowego DNA. Szlak ATR jest konstytutywnie aktywny w komórkach HPV-dodatnich [83, 91], co sugeruje, że komórki zainfekowane wirusem są stale pod wpływem RS. Ekspresja białek E6 i E7 wysokiego ryzyka indukuje RS przez nieplanowane wejście różnicujących się komórek do cyklu komórkowego, promując komórkową syntezę DNA przy braku wystarczającej podaży nukleotydów [98, 99].

Wykazano niedawno, że HPV wykorzystuje aktywację ATR do utrzymywania aktywnej sygnalizacji transkrypcyjnej E2F [95]. W odpowiedzi na RS, trwała, zależna od E2F transkrypcja jest ważna dla przeżycia komórek, ponieważ zapewnia ekspresję genów komórkowych, które ułatwiają replikację, naprawę DNA i syntezę nukleotydów [100, 101]. Anacker i wsp. wykazali, że HPV31 wykorzystuje szlak ATR/Chk1/E2F1 do zwiększenia poziomów RRM2, małej podjednostki kompleksu reduktazy rybonukleotydowej, w sposób zależny od E7 [95] (ryc. 4). RRM2 wraz z dużą podjednostką RRM1 są niezbędne do konwersji rybonukleotydów w deoksyrybonukleotydy zapewniając dNTP do replikacji, naprawy DNA i przeżycia komórki. RRM2 jest wymagany do syntezy de novo dNTP i jest konieczny do utrzymania puli nukleotydów do produktywnej replikacji genomu HPV w komórkach [95]. Wyniki te wskazują, że indukowana przez E7 aktywacja szlaku ATR/Chk1/E2F1/ RRM2 jest szczególnie ważna d la produktywnej replikacji wirusa w zróżnicowanych komórkach nabłonka, zatem w środowisku zatrzymanym w fazie G2 i przy ograniczonych substratach do replikacji [84]. Wysoki poziom E2F1, RRM2 i dNTP w komórkach zakażonych HR-HPV sugeruje, że zwiększenie aktywności ATR i Chk1 może być dodatkową strategią wykorzystywaną przez HPV do replikacji w obecności trwałego RS. Możliwość terapeutycznego celowania w odpowiedź RS w zakażeniach HPV jest szczególnie obiecująca w świetle dwóch ostatnich badań klinicznych wykazujących skuteczność radio/ chemioterapii w połączeniu z inhibitorem RRM2 – triapiną, w zaawansowanym raku szyjki macicy [102].

Konsekwencje wykorzystywania ścieżek DDR w replikacji wirusa

Ogniska replikacji HPV zwykle tworzą się w pobliżu typowych kruchych miejsc chromosomów gospodarza. Typowe kruche miejsca to obszary chromosomów o zwiększonej częstości pęknięć lub złamań w obrębie chromatyd, przez co są podatne na stres związany z replikacją i rekrutują czynniki naprawy DNA w celu utrzymania stabilności genomowej [103, 104]. HPV może preferencyjnie replikować się w sąsiedztwie kruchych miejsc ze względu na łatwy dostęp do czynników naprawy DNA, co ułatwia wirusowi replikację ukierunkowaną na rekombinację. Indukcja DSBs i RS podczas produktywnej replikacji genomu wirusa [105] w pobliżu kruchych miejsc, również podatnych na DSBs, sprzyja integracji genomu HPV z DNA gospodarza [97]. Proces integracji genomu wirusa najczęściej zachodzi z przerwaniem ciągłości sekwencji w obrębie ORF E2 i/lub E1 genomu i prawie zawsze powoduje zwiększenie ekspresji onkogenów E6 i E7 [106]. Dysfunkcja wirusowych białek replikacyjnych (E1 i/lub E2) sprawia, że integracja jest równoznaczna z zakończeniem produkcji nowych wirusów, a deregulacja ekspresji E6 i E7 sprzyja proliferacyjnemu i klonalnemu wzrostowi komórek zawierających zintegrowane wirusowe DNA. Ścisłe powiązanie ognisk replikacji HPV z obszarami uszkodzenia DNA komórki zwiększa ryzyko przypadkowej integracji genomu wirusa i wyjaśnia tendencję HPV do integracji w typowych kruchych miejscach DNA gospodarza [107]. Badania w laboratorium Galloway wykazały, że białka E6 i E7 wysokiego ryzyka osłabiają naprawę komórkowych DSB w wyniku HR. Choć prawdopodobnie zapewnia to większą dostępność czynników HR do replikacji wirusów, to jednak obecność trwałych, nienaprawionych pęknięć DNA komórkowego prawdopodobnie i tak zwiększa szansę na integrację genomu wirusa [108]. Te zdarzenia integracyjne mogą się przyczynić do onkogenezy HPV przez indukowanie niestabilności genomowej za pośrednictwem E6 i E7. W nowotworach związanych z HR-HPV wirusowe DNA często jest zintegrowane z DNA gospodarza w obszarze typowych kruchych miejsc [106, 109, 110].

Szlak FA w replikacji i transformacji wirusowej

Szlaki naprawy DNA gospodarza odgrywają złożoną rolę w cyklu replikacyjnym HPV, a utrata ich funkcji może upośledzać replikację wirusa i promować rozwój nowotworów związanych z HPV. Niedokrwistość Fanconiego (FA) to genetycznie heterogeniczne zaburzenie spowodowane mutacją w jednym lub większej liczbie genów szlaku FA. Pacjenci z FA są bardziej podatni na raka płaskonabłonkowego (SCC, squamous cell carcinoma), szczególnie jamy ustnej i okolic odbytu, obszarów odpowiadających preferowanym miejscom zakażenia HPV. DNA HPV wykryto w ponad 80% SCC od pacjentów z FA w porównaniu do 36% od pacjentów kontrolnych, co sugeruje, że utrata aktywności szlaku FA może promować transformację wirusową [111]. Badania molekularne wykazały, że białko E7 HR-HPV reguluje w górę transkrypcję genów FA mechanizmem zależnym od Rb [112, 113]. Ponadto E7 HR-HPV, ale nie LR-HPV, jest wystarczające do aktywacji szlaku FA i stymuluje rekrutację zarówno FANCD2, jak i BRCA2 do chromatyny [111]. Utrata FANCD2 lub FANCA, głównych składowych szlaku FA, prowadzi do potranskrypcyjnej akumulacji E7 i stymuluje hiperplastyczny wzrost w komórkach HPV-dodatnich. Ekspresja E7 powoduje też wzrost niestabilności chromosomów w fibroblastach z niedoborem FA i zwiększa podatność do SCC głowy i szyi u myszy z nokautem FANCD2 [114, 115]. Pomimo tych ustaleń i korelacji między utratą aktywności szlaku FA a rakiem związanym z HPV, dokładna rola szlaku FA w cyklu replikacyjnym HPV nadal nie jest w pełni poznana [116]. Wykazano, że FANCD2 umiejscawia się w ogniskach replikacji wirusa HPV31 i wiąże się z kilkoma miejscami wzdłuż genomu wirusowego. Wiązanie to występuje zarówno w niezróżnicowanych jak i zróżnicowanych komórkach, ale zmniejsza się po różnicowaniu, co sugeruje, że szlak FA może być zaangażowany przede wszystkim w replikację genomów HPV w niezróżnicowanych komórkach [116]. Ponadto zahamowanie aktywności FANCD2 doprowadza do spadku utrzymywania episomalnej formy genomów wirusa w niezróżnicowanych komórkach, co może promować ich integrację z DNA gospodarza i może wyjaśnić zwiększoną podatność na nowotwory związane z HPV u pacjentów z FA [116]. Chociaż niewiele wiadomo na temat roli szlaku FA w fazie amplifikacji produktywnej HPV, to pewne obserwacje wskazują na prawdopodobny udział FA w promowaniu HR jako mechanizmu naprawy DNA. Wykazano, że FANCD2-Ub pośredniczy w rekrutacji czynników HR, w tym BRCA1, BRCA2 i PALB2 do miejsc uszkodzenia i uczestniczy w formowaniu ognisk RAD51 [117]. Ponadto uszkodzenie FANCD2 stymuluje fosforylację kinazy DNA-PK związanej z NHEJ. Komórki z niedoborem FA wykazują wyższe wskaźniki mikrodelecji i insercji, co często wskazuje na nadczynność naprawy NHEJ [118]. Możliwe, że HPV aktywuje szlak FA bezpośrednio lub pośrednio przez szlak ATR i rekrutuje FANCD2 do genomu wirusa w celu rekrutacji białek HR do wirusowego DNA podczas replikacji [117]. Pełne zrozumienie roli szlaku FA w cyklu replikacyjnym wirusa HPV wymaga jeszcze dogłębnych badań.

Podsumowanie

Wirus HPV, aby zapewnić sobie optymalne środowisko do replikacji, wykorzystuje specyficzne szlaki komórki gospodarza, które regulują różnicowanie nabłonka, proliferację komórek oraz ułatwiają naprawę uszkodzonego DNA. Ograniczenie wysokiego poziomu ekspresji genów wirusowych, replikacji jak i wytwarzania wirionów do najwyższych warstw nabłonka, chroni komórki zakażone HPV przed odpowiedzią immunologiczną gospodarza. Taka czasowa regulacja ekspresji genów HPV jest możliwa dzięki różnemu wykorzystywaniu wczesnych i późnych promotorów i miejsc poliadenylacji oraz przez alternatywne składanie transkryptów. Współdziałanie białek E6, E7, E1, E2, E4 i E5 podczas różnicowania nabłonka umożliwia HPV stworzenie środowiska wspierającego produktywną replikację w niedzielących się komórkach. Białka E6 i E7 odgrywają ważną rolę w promowaniu replikacji wirusa i ułatwiają mu przetrwanie, modulując wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Stale rośnie zakres poznania mechanizmów wykorzystywanych przez HPV do regulacji fazy produktywnej wirusowego cyklu replikacji, w tym szczególnie sposobów aktywacji i wykorzystywania ścieżek naprawy DNA do amplifikacji genomów wirusowych. Jednak wciąż wiele pytań pozostaje bez odpowiedzi. Nadal nie wiadomo, w jaki sposób HR-HPV manipulują szlakami komórkowymi w celu ułatwienia replikacji wirusa oraz jak podporządkowanie tych szlaków wirusowi może wpłynąć na integralność genomu komórki. Pełne zrozumienie mechanizmów, dzięki którym HPV ustanawia kompetentne środowisko replikacji w całym cyklu rozwojowym wirusa, jest ważne, aby zidentyfikować cele komórkowe, które mogłyby być wykorzystywane terapeutycznie w chorobach związanych z HPV.

Rycina 1

Organizacja genomu typowa dla HPV wysokiego ryzyka. E1, E2, E4, E5, E6, E7, E8 – geny wczesne; L1, L2 – geny późne; LCR - długi region kontrolny zawierający miejsce startu replikacji; PE, PE8 – promotory wczesne, PL – promotor późny; pAE – miejsce poliadenylacji wczesne, pAL – miejsce poliadenylacji późne
Organizacja genomu typowa dla HPV wysokiego ryzyka. E1, E2, E4, E5, E6, E7, E8 – geny wczesne; L1, L2 – geny późne; LCR - długi region kontrolny zawierający miejsce startu replikacji; PE, PE8 – promotory wczesne, PL – promotor późny; pAE – miejsce poliadenylacji wczesne, pAL – miejsce poliadenylacji późne

Rycina 2

Cykl życiowy wirusa HPV. HPV infekuje komórki podstawne wielowarstwowego nabłonka poprzez uraz. Nabłonek zakażony wirusem HPV przedstawiono po prawej stronie, a niezainfekowany nabłonek po lewej stronie. Po zakażeniu HPV przechodzi replikację do poziomu 50– 100 episomów/komórkę. W fazie zakładania i utrzymywania infekcji zachodzi ekspresja genów wczesnych (E1, E2, E4, E5, E6, E7). Genomy wirusów są stabilnie utrzymywane w warstwie podstawnej nabłonka poprzez replikację w fazie S wraz z komórkowym DNA. Po podziale komórki jedna komórka potomna migruje z warstwy podstawnej i zaczyna się różnicować. Różnicowanie uruchamia produktywną fazę cyklu życiowego wirusa, co wywołuje ekspresję genów późnych i amplifikację genomu wirusa. Ciągła ekspresja E6 i E7 dereguluje kontrolę cyklu komórkowego, wypychając komórki różnicujące się, po mitozie, z powrotem do fazy G i zapewniając produktywną replikację wirusa. Ekspresja L1 i L2 w najwyższych warstwach nabłonka prowadzi do montażu i uwolnienia zakaźnych wirionów podczas złuszczania nabłonka
Cykl życiowy wirusa HPV. HPV infekuje komórki podstawne wielowarstwowego nabłonka poprzez uraz. Nabłonek zakażony wirusem HPV przedstawiono po prawej stronie, a niezainfekowany nabłonek po lewej stronie. Po zakażeniu HPV przechodzi replikację do poziomu 50– 100 episomów/komórkę. W fazie zakładania i utrzymywania infekcji zachodzi ekspresja genów wczesnych (E1, E2, E4, E5, E6, E7). Genomy wirusów są stabilnie utrzymywane w warstwie podstawnej nabłonka poprzez replikację w fazie S wraz z komórkowym DNA. Po podziale komórki jedna komórka potomna migruje z warstwy podstawnej i zaczyna się różnicować. Różnicowanie uruchamia produktywną fazę cyklu życiowego wirusa, co wywołuje ekspresję genów późnych i amplifikację genomu wirusa. Ciągła ekspresja E6 i E7 dereguluje kontrolę cyklu komórkowego, wypychając komórki różnicujące się, po mitozie, z powrotem do fazy G i zapewniając produktywną replikację wirusa. Ekspresja L1 i L2 w najwyższych warstwach nabłonka prowadzi do montażu i uwolnienia zakaźnych wirionów podczas złuszczania nabłonka

Rycina 3

Szlaki odpowiedzi na uszkodzenia DNA komórki. Szlaki ATM i ATR są aktywowane w odpowiedzi na sygnały uszkodzenia DNA, co prowadzi do zatrzymania punktu kontrolnego cyklu komórkowego, naprawy DNA lub apoptozy. ATM jest aktywowana przez pęknięcia podwójnej nici DNA (DSB) i inicjuje kaskadę odpowiedzi przez fosforylację białek efektorowych, w tym kinaza Chk2 i białek naprawy DNA – BRCA1 i pSMC1. Oprócz naprawy DSB, ATM bierze udział w kontroli punktów kontrolnych cyklu komórkowego G1/S, intra-S i G2/M, częściowo przez fosforylację p53. ATR reaguje na stres replikacyjny w obecności jednoniciowego DNA (ssDNA). Uruchamia kaskadę akty-wacji białek efektorowych, takich jak kinaza Chk1 i składniki szlaku niedokrwistości Fanconiego (FA). Szlaki ATM i ATR ułatwiają naprawę DNA poprzez rekombinację homologiczną (HR). DSB mogą być również naprawiane przez zależną od DNA kinazę białkową (DNA-PK), która koordynuje naprawę poprzez szlak łączenia niehomologicznych końców (NHEJ). 9-1-1 – kompleks złożony z białek RAD9-HUS1-RAD1; cdc25 – fosfataza, wpływająca na regulację cyklu komórkowego; ATRIP – białko oddziałujące z kinazą ATR; BRCA1/BRCA2 – produkty genów podatności na raka piersi; DNA-PK – kinaza białkowa zależna od DNA; E2F1 – czynnik transkrypcyjny; FANCD2 – podstawowy składnik szlaku FA; Mre11, Rad50, Nbs1 – składniki kompleksu MNR; Rad51 – białko biorące udział w szlaku naprawy DNA; RFC– czynnik replikacyjny; SMC1 – białko zapewniające utrzymanie struktury chromosomów; TIP60 – acetylotransferaza histonowa; TopBP1– białko 1 wiążące topoizomerazę II; XRCC4-LigIV – kompleks ligacyjny, łączący zerwane końce DNA; γH2AX – wariant histonu H2A (na podstawie: [74])
Szlaki odpowiedzi na uszkodzenia DNA komórki. Szlaki ATM i ATR są aktywowane w odpowiedzi na sygnały uszkodzenia DNA, co prowadzi do zatrzymania punktu kontrolnego cyklu komórkowego, naprawy DNA lub apoptozy. ATM jest aktywowana przez pęknięcia podwójnej nici DNA (DSB) i inicjuje kaskadę odpowiedzi przez fosforylację białek efektorowych, w tym kinaza Chk2 i białek naprawy DNA – BRCA1 i pSMC1. Oprócz naprawy DSB, ATM bierze udział w kontroli punktów kontrolnych cyklu komórkowego G1/S, intra-S i G2/M, częściowo przez fosforylację p53. ATR reaguje na stres replikacyjny w obecności jednoniciowego DNA (ssDNA). Uruchamia kaskadę akty-wacji białek efektorowych, takich jak kinaza Chk1 i składniki szlaku niedokrwistości Fanconiego (FA). Szlaki ATM i ATR ułatwiają naprawę DNA poprzez rekombinację homologiczną (HR). DSB mogą być również naprawiane przez zależną od DNA kinazę białkową (DNA-PK), która koordynuje naprawę poprzez szlak łączenia niehomologicznych końców (NHEJ). 9-1-1 – kompleks złożony z białek RAD9-HUS1-RAD1; cdc25 – fosfataza, wpływająca na regulację cyklu komórkowego; ATRIP – białko oddziałujące z kinazą ATR; BRCA1/BRCA2 – produkty genów podatności na raka piersi; DNA-PK – kinaza białkowa zależna od DNA; E2F1 – czynnik transkrypcyjny; FANCD2 – podstawowy składnik szlaku FA; Mre11, Rad50, Nbs1 – składniki kompleksu MNR; Rad51 – białko biorące udział w szlaku naprawy DNA; RFC– czynnik replikacyjny; SMC1 – białko zapewniające utrzymanie struktury chromosomów; TIP60 – acetylotransferaza histonowa; TopBP1– białko 1 wiążące topoizomerazę II; XRCC4-LigIV – kompleks ligacyjny, łączący zerwane końce DNA; γH2AX – wariant histonu H2A (na podstawie: [74])

Rycina 4

Schemat regulacji komórkowych szlaków naprawy DNA ATM i ATR przez wirusowe białka E7 i E1 HR-HPV w celu promowania replikacji genomu HPV. Aktywacja ATM jest kluczowa dla naprawy DNA drogą rekombinacji homologicznej (HR) (rekrutuje białka Mre11, Nbs1, Rad50 oraz BRCA1 i Rad51). Aktywacja Chk2 i p38/Mk2 jest wymagana dla produktywnej amplifikacji wirusa. Szlak ATR prowadzi do aktywacji Chk1, która powoduje wzrost poziomu białek E2F1. Natomiast E2F1 powoduje wzrost ekspresji RRM2 w celu zaspokojenia zapotrzebowania na dNTP niezbędne do replikacji genomu wirusa. Mre11, Rad50, Nbs1 – składniki kompleksu MNR; p38/MK2 – kinazy z rodziny MAPK; RRM2 – mała podjednostka kompleksu reduktazy rybonukleotydowej; SIRT1 – deacetylaza zależna od NAD; STAT5 – czynnik transkrypcyjny (na podstawie: [94])
Schemat regulacji komórkowych szlaków naprawy DNA ATM i ATR przez wirusowe białka E7 i E1 HR-HPV w celu promowania replikacji genomu HPV. Aktywacja ATM jest kluczowa dla naprawy DNA drogą rekombinacji homologicznej (HR) (rekrutuje białka Mre11, Nbs1, Rad50 oraz BRCA1 i Rad51). Aktywacja Chk2 i p38/Mk2 jest wymagana dla produktywnej amplifikacji wirusa. Szlak ATR prowadzi do aktywacji Chk1, która powoduje wzrost poziomu białek E2F1. Natomiast E2F1 powoduje wzrost ekspresji RRM2 w celu zaspokojenia zapotrzebowania na dNTP niezbędne do replikacji genomu wirusa. Mre11, Rad50, Nbs1 – składniki kompleksu MNR; p38/MK2 – kinazy z rodziny MAPK; RRM2 – mała podjednostka kompleksu reduktazy rybonukleotydowej; SIRT1 – deacetylaza zależna od NAD; STAT5 – czynnik transkrypcyjny (na podstawie: [94])

Klasyfikacja ludzkich wirusów HPV na podstawie ich potencjału onkogennego, określanego jako prawdopodobieństwo wystąpienia transformacji nowotworowej w wyniku zakażenia [4. 5]

Potencjał onkogenny Typ wirusa HPV
Typy nieonkogenne; niskiego ryzyka (LR-HPV) 2, 6, 7, 11, 13, 27, 28, 29, 32, 40, 44, 57, 61, 62, 72, 74, 77, 81, 83, 84, 86, 87, 89, 90, 91, 106
Typy prawdopodobnie onkogenne; prawdopodobnie HPV) wysokiego ryzyka (pHR- 26, 30, 53, 66, 67, 68, 69, 70, 82, 85
Typy onkogenne; wysokiego ryzyka (HR -HPV) 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59

Egawa N., Egawa K., Griffin H., Doorbar J.: Human papillomaviruses; epithelial tropisms, and the development of neoplasia. Viruses, 2015; 7: 3863-3890Egawa N. Egawa K. Griffin H. Doorbar J. Human papillomaviruses; epithelial tropisms, and the development of neoplasia Viruses 2015 7 3863 389010.3390/v7072802451713126193301Search in Google Scholar

Chan C.K., Aimagambetova G., Ukybassova T., Kongrtay K., Azizan A.: Human papillomavirus infection and cervical cancer: Epidemiology, screening, and vaccination – review of current perspectives. J. Oncol., 2019; 2019: 3257939Chan C.K. Aimagambetova G. Ukybassova T. Kongrtay K. Azizan A. Human papillomavirus infection and cervical cancer: Epidemiology, screening, and vaccination – review of current perspectives J. Oncol 2019 2019 325793910.1155/2019/3257939681195231687023Search in Google Scholar

DiGiuseppe S., Bienkowska-Haba M., Guion L.G., Sapp M.: Cruising the cellular highways: How human papillomavirus travels from the surface to the nucleus. Virus Res., 2017; 231: 1-9DiGiuseppe S. Bienkowska-Haba M. Guion L.G. Sapp M. Cruising the cellular highways: How human papillomavirus travels from the surface to the nucleus Virus Res 2017 231 1 910.1016/j.virusres.2016.10.015532578527984059Search in Google Scholar

International Agency for Research on Cancer: IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Biologica agents, volume 100 B, A review of human carcinogenesis. International Agency for Research on Cancer, Lyon 2012International Agency for Research on Cancer IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Biologica agents, volume 100 B, A review of human carcinogenesis International Agency for Research on Cancer, Lyon 2012Search in Google Scholar

Doorbar J., Quint W., Banks L., Bravo I.G., Stoler M., Broker T.R., Stanley M.A.: The biology and life-cycle of human papillomaviruses. Vaccine, 2012; 30: F55-F70Doorbar J. Quint W. Banks L. Bravo I.G. Stoler M. Broker T.R. Stanley M.A. The biology and life-cycle of human papillomaviruses Vaccine 2012 30 F55 F7010.1016/j.vaccine.2012.06.08323199966Search in Google Scholar

Gillison M.L., Chaturvedi A.K., Anderson W.F., Fakhry C.: Epidemiology of human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma. J. Clin. Oncol., 2015; 33: 3235-3242Gillison M.L. Chaturvedi A.K. Anderson W.F. Fakhry C. Epidemiology of human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma J. Clin. Oncol 2015 33 3235 324210.1200/JCO.2015.61.6995497908626351338Search in Google Scholar

Osazuwa-Peters N., Massa S.T., Simpson M.C., Adjei Boakye E., Varvares M.A.: Survival of human papillomavirus-associated cancers: Filling in the gaps. Cancer, 2018; 124: 18-20Osazuwa-Peters N. Massa S.T. Simpson M.C. Adjei Boakye E. Varvares M.A. Survival of human papillomavirus-associated cancers: Filling in the gaps Cancer 2018 124 18 2010.1002/cncr.3094529105739Search in Google Scholar

Khallouf H., Grabowska A.K., Riemer A.B.: Therapeutic vaccine strategies against human papillomavirus. Vaccines, 2014; 2: 422462Khallouf H. Grabowska A.K. Riemer A.B. Therapeutic vaccine strategies against human papillomavirus Vaccines 2014 2 42246210.3390/vaccines2020422449425726344626Search in Google Scholar

Wright T.C. Jr., Massad L.S., Dunton C.J., Spitzer M., Wilkinson E.J., Solomon D., 2006 American Society for Colposcopy and Cervical Pathology-sponsored Consensus Conference: 2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. Am. J. Obstet. Gynecol., 2007; 197: 346-355Wright T.C. Jr. Massad L.S. Dunton C.J. Spitzer M. Wilkinson E.J. Solomon D. 2006 American Society for Colposcopy and Cervical Pathology-sponsored Consensus Conference 2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests Am. J. Obstet. Gynecol 2007 197 346 35510.1016/j.ajog.2007.07.04717904957Search in Google Scholar

Burley M., Roberts S., Parish J.L.: Epigenetic regulation of human papillomavirus transcription in the productive virus life cycle. Sem. Immunopathol., 2020; 42: 159-171Burley M. Roberts S. Parish J.L. Epigenetic regulation of human papillomavirus transcription in the productive virus life cycle Sem. Immunopathol 2020 42 159 17110.1007/s00281-019-00773-0717425531919577Search in Google Scholar

McBride A.A.: Oncogenic human papillomaviruses. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 2017; 372: 20160273McBride A.A. Oncogenic human papillomaviruses Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci 2017 372 2016027310.1098/rstb.2016.0273559774028893940Search in Google Scholar

McBride A.A.: The papillomavirus E2 proteins. Virology, 2013; 445: 57-79McBride A.A. The papillomavirus E2 proteins Virology 2013 445 57 7910.1016/j.virol.2013.06.006378356323849793Search in Google Scholar

Bergvall M., Melendy T., Archambault J.: The E1 proteins. Virology, 2013; 445: 35-56Bergvall M. Melendy T. Archambault J. The E1 proteins Virology 2013 445 35 5610.1016/j.virol.2013.07.020381110924029589Search in Google Scholar

Graham S.V.: Keratinocyte differentiation-dependent human papillomavirus gene regulation. Viruses, 2017; 9: 245Graham S.V. Keratinocyte differentiation-dependent human papillomavirus gene regulation Viruses 2017 9 24510.3390/v9090245561801128867768Search in Google Scholar

Laaneväli A., Ustav M., Ustav E., Piirsoo M.: E2 protein is the major determinant of specificity at the human papillomavirus origin of replication. PLoS One, 2019; 14: e0224334Laaneväli A. Ustav M. Ustav E. Piirsoo M. E2 protein is the major determinant of specificity at the human papillomavirus origin of replication PLoS One 2019 14 e022433410.1371/journal.pone.0224334680843731644607Search in Google Scholar

Sitz J., Blanchet S.A., Gameiro S.F., Biquand E., Morgan T.M., Galloy M., Dessapt J., Lavoie E.G., Blondeau A., Smith B.C. i wsp.: Human papillomavirus E7 oncoprotein targets RNF168 to hijack the host DNA damage response. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2019; 116: 19552-19562Sitz J. Blanchet S.A. Gameiro S.F. Biquand E. Morgan T.M. Galloy M. Dessapt J. Lavoie E.G. Blondeau A. Smith B.C. i wsp. Human papillomavirus E7 oncoprotein targets RNF168 to hijack the host DNA damage response Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019 116 19552 1956210.1073/pnas.1906102116676526431501315Search in Google Scholar

Squarzanti D.F., Sorrentino R., Landini M.M., Chiesa A., Pinato S., Rocchio F., Mattii M., Penengo L., Azzimonti B.: Human papillomavirus type 16 E6 and E7 oncoproteins interact with the nuclear p53-binding protein 1 in an in vitro reconstructed 3D epithelium: New insights for the virus-induced DNA damage response. Virol. J., 2018; 15: 176Squarzanti D.F. Sorrentino R. Landini M.M. Chiesa A. Pinato S. Rocchio F. Mattii M. Penengo L. Azzimonti B. Human papillomavirus type 16 E6 and E7 oncoproteins interact with the nuclear p53-binding protein 1 in an in vitro reconstructed 3D epithelium: New insights for the virus-induced DNA damage response Virol. J 2018 15 17610.1186/s12985-018-1086-4624026630445982Search in Google Scholar

Doorbar J.: The E4 protein; structure, function and patterns of expression. Virology, 2013; 445: 80-98Doorbar J. The E4 protein; structure, function and patterns of expression Virology 2013 445 80 9810.1016/j.virol.2013.07.00824016539Search in Google Scholar

DiMaio D., Petti L.M.: The E5 proteins. Virology, 2013; 445: 99114DiMaio D. Petti L.M. The E5 proteins Virology 2013 445 9911410.1016/j.virol.2013.05.006377295923731971Search in Google Scholar

Dreer M., van de Poel S., Stubenrauch F.: Control of viral replication and transcription by the papillomavirus E8^E2 protein. Virus Res., 2017; 231: 96-102Dreer M. van de Poel S. Stubenrauch F. Control of viral replication and transcription by the papillomavirus E8^E2 protein Virus Res 2017 231 96 10210.1016/j.virusres.2016.11.00527825778Search in Google Scholar

Zhang W., Kazakov T., Popa A., DiMaio D.: Vesicular trafficking of incoming human papillomavirus 16 to the Golgi apparatus and endoplasmic reticulum requires γ-secretase activity. mBio, 2014; 5: e01777-14Zhang W. Kazakov T. Popa A. DiMaio D. Vesicular trafficking of incoming human papillomavirus 16 to the Golgi apparatus and endoplasmic reticulum requires γ-secretase activity mBio 2014 5 e01777 1410.1128/mBio.01777-14417207825227470Search in Google Scholar

DiGiuseppe S., Luszczek W., Keiffer T.R., Bienkowska-Haba M., Guion L.G., Sapp M.J.: Incoming human papillomavirus type 16 genome resides in a vesicular compartment throughout mitosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2016; 113: 6289-6294DiGiuseppe S. Luszczek W. Keiffer T.R. Bienkowska-Haba M. Guion L.G. Sapp M.J. Incoming human papillomavirus type 16 genome resides in a vesicular compartment throughout mitosis Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016 113 6289 629410.1073/pnas.1600638113489670227190090Search in Google Scholar

Aydin I., Weber S., Snijder B., Ventayol P.S., Kühbacher A., Becker M., Day P.M., Schiller J.T., Kann M., Pelkmans L. i wsp.: Large scale RNAi reveals the requirement of nuclear envelope breakdown for nuclear import of human papillomaviruses. PLoS Pathog, 2014; 10: e1004162Aydin I. Weber S. Snijder B. Ventayol P.S. Kühbacher A. Becker M. Day P.M. Schiller J.T. Kann M. Pelkmans L. i wsp. Large scale RNAi reveals the requirement of nuclear envelope breakdown for nuclear import of human papillomaviruses PLoS Pathog 2014 10 e100416210.1371/journal.ppat.1004162403862824874089Search in Google Scholar

Everett R.D.: The spatial organization of DNA virus genomes in the nucleus. PLoS Pathog, 2013; 9: e1003386Everett R.D. The spatial organization of DNA virus genomes in the nucleus PLoS Pathog 2013 9 e100338610.1371/journal.ppat.1003386369485423825941Search in Google Scholar

McBride A.A.: Mechanisms and strategies of papillomavirus replication. Biol. Chem., 2017; 398: 919-927McBride A.A. Mechanisms and strategies of papillomavirus replication Biol. Chem 2017 398 919 92710.1515/hsz-2017-011328315855Search in Google Scholar

Moody C.A., Laimins L.A.: Human papillomavirus oncoproteins: Pathways to transformation. Nat. Rev. Cancer, 2010; 10: 550-560Moody C.A. Laimins L.A. Human papillomavirus oncoproteins: Pathways to transformation Nat. Rev. Cancer 2010 10 550 56010.1038/nrc288620592731Search in Google Scholar

Sanders C.M., Stenlund A.: Transcription factor-dependent loading of the E1 initiator reveals modular assembly of the papillomavirus origin melting complex. J. Biol. Chem., 2000; 275: 3522-3534Sanders C.M. Stenlund A. Transcription factor-dependent loading of the E1 initiator reveals modular assembly of the papillomavirus origin melting complex J. Biol. Chem 2000 275 3522 353410.1074/jbc.275.5.352210652347Search in Google Scholar

Westrich J.A., Warren C.J., Pyeon D.: Evasion of host immune defenses by human papillomavirus. Virus Res., 2017; 231: 21-33Westrich J.A. Warren C.J. Pyeon D. Evasion of host immune defenses by human papillomavirus Virus Res 2017 231 21 3310.1016/j.virusres.2016.11.023532578427890631Search in Google Scholar

Smith J.A., White E.A., Sowa M.E., Powell M.L., Ottinger M., Harper J.W., Howley P.M.: Genome-wide siRNA screen identifies SMCX, EP400, and Brd4 as E2-dependent regulators of human papillomavirus oncogene expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010; 107: 3752-3757Smith J.A. White E.A. Sowa M.E. Powell M.L. Ottinger M. Harper J.W. Howley P.M. Genome-wide siRNA screen identifies SMCX, EP400, and Brd4 as E2-dependent regulators of human papillomavirus oncogene expression Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010 107 3752 375710.1073/pnas.0914818107284051520133580Search in Google Scholar

Graham S.V.: The human papillomavirus replication cycle, and its links to cancer progression: A comprehensive review. Clin. Sci., 2017; 131: 2201-2221Graham S.V. The human papillomavirus replication cycle, and its links to cancer progression: A comprehensive review Clin. Sci 2017 131 2201 222110.1042/CS2016078628798073Search in Google Scholar

Gunasekharan V.K., Li Y., Andrade J., Laimins L.A.: Post-transcriptional regulation of KLF4 by high-risk human papillomaviruses is necessary for the differentiation-dependent viral life cycle. PLoS Pathog., 2016; 12: e1005747Gunasekharan V.K. Li Y. Andrade J. Laimins L.A. Post-transcriptional regulation of KLF4 by high-risk human papillomaviruses is necessary for the differentiation-dependent viral life cycle PLoS Pathog 2016 12 e100574710.1371/journal.ppat.1005747493667727386862Search in Google Scholar

Davy C., McIntosh P., Jackson D.J., Sorathia R., Miell M., Wang Q., Khan J., Soneji Y., Doorbar J.: A novel interaction between the human papillomavirus type 16 E2 and E1^ E4 proteins leads to stabilization of E2. Virology, 2009; 394: 266-275Davy C. McIntosh P. Jackson D.J. Sorathia R. Miell M. Wang Q. Khan J. Soneji Y. Doorbar J. A novel interaction between the human papillomavirus type 16 E2 and E1^ E4 proteins leads to stabilization of E2 Virology 2009 394 266 27510.1016/j.virol.2009.08.03519783272Search in Google Scholar

Egawa N., Wang Q., Griffin H.M., Murakami I., Jackson D., Mahmood R., Doorbar J.: HPV16 and 18 genome amplification show different E4-dependence, with 16E4 enhancing E1 nuclear accumulation and replicative efficiency via its cell cycle arrest and kinase activation functions. PLOS Pathog., 2017; 13: e1006282Egawa N. Wang Q. Griffin H.M. Murakami I. Jackson D. Mahmood R. Doorbar J. HPV16 and 18 genome amplification show different E4-dependence, with 16E4 enhancing E1 nuclear accumulation and replicative efficiency via its cell cycle arrest and kinase activation functions PLOS Pathog 2017 13 e100628210.1371/journal.ppat.1006282537139128306742Search in Google Scholar

Prescott E.L., Brimacombe C.L., Hartley M., Bell I., Graham S., Roberts S.: Human papillomavirus type 1 E1^ E4 protein is a potent inhibitor of the serine-arginine (SR) protein kinase SRPK1 and inhibits phosphorylation of host SR proteins and of the viral transcription and replication regulator E2. J. Virol., 2014; 88: 1259912611Prescott E.L. Brimacombe C.L. Hartley M. Bell I. Graham S. Roberts S. Human papillomavirus type 1 E1^ E4 protein is a potent inhibitor of the serine-arginine (SR) protein kinase SRPK1 and inhibits phosphorylation of host SR proteins and of the viral transcription and replication regulator E2 J. Virol 2014 88 125991261110.1128/JVI.02029-14424892525142587Search in Google Scholar

Ashrafi G.H., Haghshenas M., Marchetti B., Campo M.S.: E5 protein of human papillomavirus 16 downregulates HLA class I and interacts with the heavy chain via its first hydrophobic domain. Int. J. Cancer, 2006; 119: 2105-2112Ashrafi G.H. Haghshenas M. Marchetti B. Campo M.S. E5 protein of human papillomavirus 16 downregulates HLA class I and interacts with the heavy chain via its first hydrophobic domain Int. J. Cancer 2006 119 2105 211210.1002/ijc.2208916823848Search in Google Scholar

Wetherill L.F., Holmes K.K., Verow M., Müller M., Howell G., Harris M., Fishwick C., Stonehouse N., Foster R., Blair G.E. i wsp.: High-risk human papillomavirus E5 oncoprotein displays channel-forming activity sensitive to small-molecule inhibitors. J. Virol., 2012; 86: 5341-5351Wetherill L.F. Holmes K.K. Verow M. Müller M. Howell G. Harris M. Fishwick C. Stonehouse N. Foster R. Blair G.E. i wsp. High-risk human papillomavirus E5 oncoprotein displays channel-forming activity sensitive to small-molecule inhibitors J. Virol 2012 86 5341 535110.1128/JVI.06243-11334735122357280Search in Google Scholar

Graham S.V.: Human papillomavirus: Gene expression, regulation and prospects for novel diagnostic methods and antiviral therapies. Future Microbiol., 2010; 5: 1493-1506Graham S.V. Human papillomavirus: Gene expression, regulation and prospects for novel diagnostic methods and antiviral therapies Future Microbiol 2010 5 1493 150610.2217/fmb.10.107352789121073310Search in Google Scholar

Sakakibara N., Chen D., McBride A.A.: Papillomaviruses use recombination-dependent replication to vegetatively amplify their genomes in differentiated cells. PLoS Pathog., 2013; 9: e1003321Sakakibara N. Chen D. McBride A.A. Papillomaviruses use recombination-dependent replication to vegetatively amplify their genomes in differentiated cells PLoS Pathog 2013 9 e100332110.1371/journal.ppat.1003321370171423853576Search in Google Scholar

Banerjee N.S., Wang H.K., Broker T.R., Chow L.T.: Human papillomavirus (HPV) E7 induces prolonged G2 following S phase reentry in differentiated human keratinocytes. J. Biol. Chem., 2011; 286: 15473-15482Banerjee N.S. Wang H.K. Broker T.R. Chow L.T. Human papillomavirus (HPV) E7 induces prolonged G2 following S phase reentry in differentiated human keratinocytes J. Biol. Chem 2011 286 15473 1548210.1074/jbc.M110.197574308322421321122Search in Google Scholar

Yuan C.H., Filippova M., Duerksen-Hughes P.: Modulation of apoptotic pathways by human papillomaviruses (HPV): Mechanisms and implications for therapy. Viruses, 2012; 4: 3831-3850Yuan C.H. Filippova M. Duerksen-Hughes P. Modulation of apoptotic pathways by human papillomaviruses (HPV): Mechanisms and implications for therapy Viruses 2012 4 3831 385010.3390/v4123831352829323250450Search in Google Scholar

Songock W.K., Kim S.M., Bodily J.M.: The human papillomavirus E7 oncoprotein as a regulator of transcription. Virus Res., 2017; 231: 56-75Songock W.K. Kim S.M. Bodily J.M. The human papillomavirus E7 oncoprotein as a regulator of transcription Virus Res 2017 231 56 7510.1016/j.virusres.2016.10.017532577627818212Search in Google Scholar

Roman A., Munger K.: The papillomavirus E7 proteins. Virology, 2013; 445: 138-168Roman A. Munger K. The papillomavirus E7 proteins Virology 2013 445 138 16810.1016/j.virol.2013.04.013378357923731972Search in Google Scholar

Kho E.Y., Wang H.K., Banerjee N.S., Broker T.R., Chow L.T.: HPV-18 E6 mutants reveal p53 modulation of viral DNA amplification in organotypic cultures. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2013; 110: 7542-7549Kho E.Y. Wang H.K. Banerjee N.S. Broker T.R. Chow L.T. HPV-18 E6 mutants reveal p53 modulation of viral DNA amplification in organotypic cultures Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013 110 7542 754910.1073/pnas.1304855110365146523572574Search in Google Scholar

White E.A., Kramer R.E., Tan M.J., Hayes S.D., Harper J.W., Howley P.M.: Comprehensive analysis of host cellular interactions with human papillomavirus E6 proteins identifies new E6 binding partners and reflects viral diversity. J. Virol., 2012; 86: 1317413186White E.A. Kramer R.E. Tan M.J. Hayes S.D. Harper J.W. Howley P.M. Comprehensive analysis of host cellular interactions with human papillomavirus E6 proteins identifies new E6 binding partners and reflects viral diversity J. Virol 2012 86 131741318610.1128/JVI.02172-12350313723015706Search in Google Scholar

Basukala O., Sarabia-Vega V., Banks L.: Human papillomavirus oncoproteins and post-translational modifications: Generating multifunctional hubs for overriding cellular homeostasis. Biol. Chem., 2020; 401: 585-599Basukala O. Sarabia-Vega V. Banks L. Human papillomavirus oncoproteins and post-translational modifications: Generating multifunctional hubs for overriding cellular homeostasis Biol. Chem 2020 401 585 59910.1515/hsz-2019-040831913845Search in Google Scholar

Pacini L., Savini C., Ghittoni R., Saidj D., Lamartine J., Hasan U.A., Accardi R., Tommasino M.: Downregulation of Toll-like receptor 9 expression by beta human papillomavirus 38 and implications for cell cycle control. J. Virol., 2015; 89: 11396-11405Pacini L. Savini C. Ghittoni R. Saidj D. Lamartine J. Hasan U.A. Accardi R. Tommasino M. Downregulation of Toll-like receptor 9 expression by beta human papillomavirus 38 and implications for cell cycle control J. Virol 2015 89 11396 1140510.1128/JVI.02151-15464568026339055Search in Google Scholar

Ganguly N., Parihar S.P.: Human papillomavirus E6 and E7 oncoproteins as risk factors for tumorigenesis. J. Biosci., 2009; 34: 113-123Ganguly N. Parihar S.P. Human papillomavirus E6 and E7 oncoproteins as risk factors for tumorigenesis J. Biosci 2009 34 113 12310.1007/s12038-009-0013-719430123Search in Google Scholar

Reiser J., Hurst J., Voges M., Krauss P., Münch P., Iftner T., Stubenrauch F.: High-risk human papillomaviruses repress constitutive kappa interferon transcription via E6 to prevent pathogen recognition receptor and antiviral-gene expression. J. Virol., 2011; 85: 11372-11380Reiser J. Hurst J. Voges M. Krauss P. Münch P. Iftner T. Stubenrauch F. High-risk human papillomaviruses repress constitutive kappa interferon transcription via E6 to prevent pathogen recognition receptor and antiviral-gene expression J. Virol 2011 85 11372 1138010.1128/JVI.05279-11319495821849431Search in Google Scholar

James C.D., Roberts S.: Viral interactions with PDZ domain-containing proteins – an oncogenic trait? Pathogens, 2016; 5: 8James C.D. Roberts S. Viral interactions with PDZ domain-containing proteins – an oncogenic trait? Pathogens 2016 5 810.3390/pathogens5010008481012926797638Search in Google Scholar

Schmitt M., Dalstein V., Waterboer T., Clavel C., Gissmann L., Pawlita M.: The HPV16 transcriptome in cervical lesions of different grades. Mol. Cell. Probes, 2011; 25: 260-265Schmitt M. Dalstein V. Waterboer T. Clavel C. Gissmann L. Pawlita M. The HPV16 transcriptome in cervical lesions of different grades Mol. Cell. Probes 2011 25 260 26510.1016/j.mcp.2011.05.00321664454Search in Google Scholar

Wongworawat Y.C., Filippova M., Williams V.M., Filippov V., Duerksen-Hughes P.J.: Chronic oxidative stress increases the integration frequency of foreign DNA and human papillomavirus 16 in human keratinocytes. Am. J. Cancer Res., 2016; 6: 764-780Wongworawat Y.C. Filippova M. Williams V.M. Filippov V. Duerksen-Hughes P.J. Chronic oxidative stress increases the integration frequency of foreign DNA and human papillomavirus 16 in human keratinocytes Am. J. Cancer Res 2016 6 764 780Search in Google Scholar

Heino P., Zhou J., Lambert P.F.: Interaction of the papillomavirus transcription/replication factor, E2, and the viral capsid protein, L2. Virology, 2000; 276: 304-314Heino P. Zhou J. Lambert P.F. Interaction of the papillomavirus transcription/replication factor, E2, and the viral capsid protein, L2 Virology 2000 276 304 31410.1006/viro.2000.034211040122Search in Google Scholar

Wang J.W., Roden R.B.: L2, the minor capsid protein of papillomavirus. Virology, 2013; 445: 175-186Wang J.W. Roden R.B. L2, the minor capsid protein of papillomavirus Virology 2013 445 175 18610.1016/j.virol.2013.04.017377080023689062Search in Google Scholar

Bodily J.M., Hennigan C., Wrobel G.A., Rodriguez C.M.: Regulation of the human papillomavirus type 16 late promoter by E7 and the cell cycle. Virology, 2013; 443: 11-19Bodily J.M. Hennigan C. Wrobel G.A. Rodriguez C.M. Regulation of the human papillomavirus type 16 late promoter by E7 and the cell cycle Virology 2013 443 11 1910.1016/j.virol.2013.04.033578980423725693Search in Google Scholar

Grm H.S., Massimi P., Gammoh N., Banks L.: Crosstalk between the human papillomavirus E2 transcriptional activator and the E6 oncoprotein. Oncogene, 2005; 24: 5149-5164Grm H.S. Massimi P. Gammoh N. Banks L. Crosstalk between the human papillomavirus E2 transcriptional activator and the E6 oncoprotein Oncogene 2005 24 5149 516410.1038/sj.onc.120870115856010Search in Google Scholar

Friedman R.C., Farh K.K., Burge C.B., Bartel D.P.: Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs. Genome Res., 2009; 19: 92-105Friedman R.C. Farh K.K. Burge C.B. Bartel D.P. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs Genome Res 2009 19 92 10510.1101/gr.082701.108261296918955434Search in Google Scholar

Graham S.V., Faizo A.A.: Control of human papillomavirus gene expression by alternative splicing. Virus Res., 2017; 231: 83-95Graham S.V. Faizo A.A. Control of human papillomavirus gene expression by alternative splicing Virus Res 2017 231 83 9510.1016/j.virusres.2016.11.016533590527867028Search in Google Scholar

Li Y., Cai Q., Lin L., Xu C.: MiR-875 and miR-3144 switch the human papillomavirus 16 E6/E6* mRNA ratio through the EGFR pathway and a direct targeting effect. Gene, 2018; 679: 389-397Li Y. Cai Q. Lin L. Xu C. MiR-875 and miR-3144 switch the human papillomavirus 16 E6/E6* mRNA ratio through the EGFR pathway and a direct targeting effect Gene 2018 679 389 39710.1016/j.gene.2018.09.01530205176Search in Google Scholar

Chirayil R., Kincaid R.P., Dahlke C., Kuny C.V., Dälken N., Spohn M., Lawson B., Grundhoff A., Sullivan C.S.: Identification of virusencoded microRNAs in divergent papillomaviruses. PLoS Pathog., 2018; 14: e1007156Chirayil R. Kincaid R.P. Dahlke C. Kuny C.V. Dälken N. Spohn M. Lawson B. Grundhoff A. Sullivan C.S. Identification of virusencoded microRNAs in divergent papillomaviruses PLoS Pathog 2018 14 e100715610.1371/journal.ppat.1007156606214730048533Search in Google Scholar

Qian K., Pietilä T., Rönty M., Michon F., Frilander M.J., Ritari J., Tarkkanen J., Paulín L., Auvinen P., Auvinen E.: Identification and validation of human papillomavirus encoded microRNAs. PLoS One, 2013; 8: e70202Qian K. Pietilä T. Rönty M. Michon F. Frilander M.J. Ritari J. Tarkkanen J. Paulín L. Auvinen P. Auvinen E. Identification and validation of human papillomavirus encoded microRNAs PLoS One 2013 8 e7020210.1371/journal.pone.0070202372818423936163Search in Google Scholar

Li Y., Liu J., Yuan C., Cui B., Zou X., Qiao Y.: High-risk human papillomavirus reduces the expression of microRNA-218 in women with cervical intraepithelial neoplasia. J. Int. Med. Res., 2010; 38: 1730-1736Li Y. Liu J. Yuan C. Cui B. Zou X. Qiao Y. High-risk human papillomavirus reduces the expression of microRNA-218 in women with cervical intraepithelial neoplasia J. Int. Med. Res 2010 38 1730 173610.1177/14732300100380051821309487Search in Google Scholar

Wang X., Wang H.K., McCoy J.P., Banerjee N.S., Rader J.S., Broker T.R., Meyers C., Chow L.T., Zheng Z.M.: Oncogenic HPV infection interrupts the expression of tumor-suppressive miR-34a through viral oncoprotein E6. RNA, 2009; 15: 637-647Wang X. Wang H.K. McCoy J.P. Banerjee N.S. Rader J.S. Broker T.R. Meyers C. Chow L.T. Zheng Z.M. Oncogenic HPV infection interrupts the expression of tumor-suppressive miR-34a through viral oncoprotein E6 RNA 2009 15 637 64710.1261/rna.1442309266182419258450Search in Google Scholar

Melar-New M., Laimins L.A.: Human papillomaviruses modulate expression of microRNA 203 upon epithelial differentiation to control levels of p63 proteins. J. Virol., 2010; 84: 5212-5221Melar-New M. Laimins L.A. Human papillomaviruses modulate expression of microRNA 203 upon epithelial differentiation to control levels of p63 proteins J. Virol 2010 84 5212 522110.1128/JVI.00078-10286379720219920Search in Google Scholar

Ofir M., Hacohen D., Ginsberg D.: MiR-15 and miR-16 are direct transcriptional targets of E2F1 that limit E2F-induced proliferation by targeting cyclin E. Mol. Cancer Res., 2011; 9: 440-447Ofir M. Hacohen D. Ginsberg D. MiR-15 and miR-16 are direct transcriptional targets of E2F1 that limit E2F-induced proliferation by targeting cyclin E Mol. Cancer Res 2011 9 440 44710.1158/1541-7786.MCR-10-034421454377Search in Google Scholar

Wang X., Wang H.K., Li Y., Hafner M., Banerjee N.S., Tang S., Briskin D., Meyers C., Chow L.T., Xie X. i wsp.: microRNAs are biomarkers of oncogenic human papillomavirus infections. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2014; 111: 4262-4267Wang X. Wang H.K. Li Y. Hafner M. Banerjee N.S. Tang S. Briskin D. Meyers C. Chow L.T. Xie X. i wsp. microRNAs are biomarkers of oncogenic human papillomavirus infections Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014 111 4262 426710.1073/pnas.1401430111396409224591631Search in Google Scholar

Honegger A., Schilling D., Bastian S., Sponagel J., Kuryshev V., Sültmann H., Scheffner M., Hoppe-Seyler K., Hoppe-Seyler F.: Dependence of intracellular and exosomal microRNAs on viral E6/E7 oncogene expression in HPV-positive tumor cells. PLoS Pathog, 2015; 11: e1004712Honegger A. Schilling D. Bastian S. Sponagel J. Kuryshev V. Sültmann H. Scheffner M. Hoppe-Seyler K. Hoppe-Seyler F. Dependence of intracellular and exosomal microRNAs on viral E6/E7 oncogene expression in HPV-positive tumor cells PLoS Pathog 2015 11 e100471210.1371/journal.ppat.1004712435651825760330Search in Google Scholar

Gunasekharan V., Laimins L.A.: Human papillomaviruses modulate microRNA 145 expression to directly control genome amplification. J. Virol., 2013; 87: 6037-6043Gunasekharan V. Laimins L.A. Human papillomaviruses modulate microRNA 145 expression to directly control genome amplification J. Virol 2013 87 6037 604310.1128/JVI.00153-13364814823468503Search in Google Scholar

Maréchal A., Zou L.: DNA damage sensing by the ATM and ATR kinases. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 2013; 5: a012716Maréchal A. Zou L. DNA damage sensing by the ATM and ATR kinases Cold Spring Harb. Perspect. Biol 2013 5 a01271610.1101/cshperspect.a012716375370724003211Search in Google Scholar

Matsuoka S., Ballif B.A., Smogorzewska A., McDonald E.R.3rd, Hurov K.E., Luo J., Bakalarski C.E., Zhao Z., Solimini N., Lerenthal Y. i wsp.: ATM and ATR substrate analysis reveals extensive protein networks responsive to DNA damage. Science, 2007; 316: 1160-1166Matsuoka S. Ballif B.A. Smogorzewska A. McDonald E.R.3rd Hurov K.E. Luo J. Bakalarski C.E. Zhao Z. Solimini N. Lerenthal Y. i wsp. ATM and ATR substrate analysis reveals extensive protein networks responsive to DNA damage Science 2007 316 1160 116610.1126/science.114032117525332Search in Google Scholar

Blackford A.N., Jackson S.P.: ATM, ATR, and DNA-PK: The trinity at the heart of the DNA damage response. Mol. Cell, 2017; 66: 801-817Blackford A.N. Jackson S.P. ATM, ATR, and DNA-PK: The trinity at the heart of the DNA damage response Mol. Cell 2017 66 801 81710.1016/j.molcel.2017.05.01528622525Search in Google Scholar

Nam E.A., Cortez D.: ATR signalling: More than meeting at the fork. Biochem. J., 2011; 436: 527-536Nam E.A. Cortez D. ATR signalling: More than meeting at the fork Biochem. J 2011 436 527 53610.1042/BJ20102162367838821615334Search in Google Scholar

Sulli G., Di Micco R., d’Adda di Fagagna F.: Crosstalk between chromatin state and DNA damage response in cellular senescence and cancer. Nat. Rev. Cancer, 2012; 12: 709-720Sulli G. Di Micco R. d’Adda di Fagagna F. Crosstalk between chromatin state and DNA damage response in cellular senescence and cancer Nat. Rev. Cancer 2012 12 709 72010.1038/nrc334422952011Search in Google Scholar

Zeman M.K., Cimprich K.A.: Causes and consequences of replication stress. Nat. Cell Biol., 2014; 16: 2-9Zeman M.K. Cimprich K.A. Causes and consequences of replication stress Nat. Cell Biol 2014 16 2 910.1038/ncb2897435489024366029Search in Google Scholar

Spriggs C.C., Laimins L.A.: Human papillomavirus and the DNA damage response: Exploiting host repair pathways for viral replication. Viruses, 2017; 9: 232Spriggs C.C. Laimins L.A. Human papillomavirus and the DNA damage response: Exploiting host repair pathways for viral replication Viruses 2017 9 23210.3390/v9080232558048928820495Search in Google Scholar

Sy S.M., Huen M.S., Chen J.: PALB2 is an integral component of the BRCA complex required for homologous recombination repair. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009; 106: 7155-7160Sy S.M. Huen M.S. Chen J. PALB2 is an integral component of the BRCA complex required for homologous recombination repair Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009 106 7155 716010.1073/pnas.0811159106267848119369211Search in Google Scholar

Hollingworth R., Grand R.J.: Modulation of DNA damage and repair pathways by human tumour viruses. Viruses, 2015; 7: 25422591Hollingworth R. Grand R.J. Modulation of DNA damage and repair pathways by human tumour viruses Viruses 2015 7 2542259110.3390/v7052542445292026008701Search in Google Scholar

Ciccia A., Elledge S.J.: The DNA damage response: Making it safe to play with knives. Mol. Cell, 2010; 40: 179-204Ciccia A. Elledge S.J. The DNA damage response: Making it safe to play with knives Mol. Cell 2010 40 179 20410.1016/j.molcel.2010.09.019298887720965415Search in Google Scholar

Nilsson K., Wu C., Schwartz S.: Role of the DNA damage response in human papillomavirus RNA splicing and polyadenylation. Int. J. Mol. Sci., 2018; 19: 1735Nilsson K. Wu C. Schwartz S. Role of the DNA damage response in human papillomavirus RNA splicing and polyadenylation Int. J. Mol. Sci 2018 19 173510.3390/ijms19061735603214729895741Search in Google Scholar

Kee Y., D’Andrea A.D.: Expanded roles of the Fanconi anemia pathway in preserving genomic stability. Genes Dev., 2010; 24: 1680-1694Kee Y. D’Andrea A.D. Expanded roles of the Fanconi anemia pathway in preserving genomic stability Genes Dev 2010 24 1680 169410.1101/gad.1955310292249820713514Search in Google Scholar

Moody C.A., Laimins L.A.: Human papillomaviruses activate the ATM DNA damage pathway for viral genome amplification upon differentiation. PLoS Pathog., 2009; 5: e1000605Moody C.A. Laimins L.A. Human papillomaviruses activate the ATM DNA damage pathway for viral genome amplification upon differentiation PLoS Pathog 2009 5 e100060510.1371/journal.ppat.1000605274566119798429Search in Google Scholar

Sakakibara N., Mitra R., McBride A.A.: The papillomavirus E1 helicase activates a cellular DNA damage response in viral replication foci. J. Virol., 2011; 85: 8981-8995Sakakibara N. Mitra R. McBride A.A. The papillomavirus E1 helicase activates a cellular DNA damage response in viral replication foci J. Virol 2011 85 8981 899510.1128/JVI.00541-11316583321734054Search in Google Scholar

Gillespie K.A., Mehta K.P., Laimins L.A., Moody C.A.: Human papillomaviruses recruit cellular DNA repair and homologous recombination factors to viral replication centers. J. Virol., 2012; 86: 9520-9526Gillespie K.A. Mehta K.P. Laimins L.A. Moody C.A. Human papillomaviruses recruit cellular DNA repair and homologous recombination factors to viral replication centers J. Virol 2012 86 9520 952610.1128/JVI.00247-12341617222740399Search in Google Scholar

McKinney C.C., Hussmann K.L., McBride A.A.: The role of the DNA damage response throughout the papillomavirus life cycle. Viruses, 2015; 7: 2450-2469McKinney C.C. Hussmann K.L. McBride A.A. The role of the DNA damage response throughout the papillomavirus life cycle Viruses 2015 7 2450 246910.3390/v7052450445291426008695Search in Google Scholar

Anacker D.C., Gautam D., Gillespie K.A., Chappell W.H., Moody C.A.: Productive replication of human papillomavirus 31 requires DNA repair factor Nbs1. J. Virol., 2014; 88: 8528-8544Anacker D.C. Gautam D. Gillespie K.A. Chappell W.H. Moody C.A. Productive replication of human papillomavirus 31 requires DNA repair factor Nbs1 J. Virol 2014 88 8528 854410.1128/JVI.00517-14413593624850735Search in Google Scholar

Chappell W.H., Gautam D., Ok S.T., Johnson B.A., Anacker D.C., Moody C.A.: Homologous recombination repair factors Rad51 and BRCA1 are necessary for productive replication of human papillomavirus 31. J. Virol., 2015; 90: 2639-2652Chappell W.H. Gautam D. Ok S.T. Johnson B.A. Anacker D.C. Moody C.A. Homologous recombination repair factors Rad51 and BRCA1 are necessary for productive replication of human papillomavirus 31 J. Virol 2015 90 2639 265210.1128/JVI.02495-15481072426699641Search in Google Scholar

Hong S., Dutta A., Laimins L.A.: The acetyltransferase Tip60 is a critical regulator of the differentiation-dependent amplification of human papillomaviruses. J. Virol., 2015; 89: 4668-4675Hong S. Dutta A. Laimins L.A. The acetyltransferase Tip60 is a critical regulator of the differentiation-dependent amplification of human papillomaviruses J. Virol 2015 89 4668 467510.1128/JVI.03455-14444236425673709Search in Google Scholar

Langsfeld E.S., Bodily J.M., Laimins L.A.: The deacetylase sirtuin 1 regulates human papillomavirus replication by modulating histone acetylation and recruitment of DNA damage factors NBS1 and Rad51 to viral genomes. PLoS Pathog, 2015; 11: e1005181Langsfeld E.S. Bodily J.M. Laimins L.A. The deacetylase sirtuin 1 regulates human papillomavirus replication by modulating histone acetylation and recruitment of DNA damage factors NBS1 and Rad51 to viral genomes PLoS Pathog 2015 11 e100518110.1371/journal.ppat.1005181458341726405826Search in Google Scholar

Hoffmann R., Hirt B., Bechtold V., Beard P., Raj K.: Different modes of human papillomavirus DNA replication during maintenance. J. Virol., 2006; 80: 4431-4439Hoffmann R. Hirt B. Bechtold V. Beard P. Raj K. Different modes of human papillomavirus DNA replication during maintenance J. Virol 2006 80 4431 443910.1128/JVI.80.9.4431-4439.2006147199916611903Search in Google Scholar

Mehta K., Gunasekharan V., Satsuka A., Laimins L.A.: Human papillomaviruses activate and recruit SMC1 cohesin proteins for the differentiation-dependent life cycle through association with CTCF insulators. PLoS Pathog, 2015; 11: e1004763Mehta K. Gunasekharan V. Satsuka A. Laimins L.A. Human papillomaviruses activate and recruit SMC1 cohesin proteins for the differentiation-dependent life cycle through association with CTCF insulators PLoS Pathog 2015 11 e100476310.1371/journal.ppat.1004763439536725875106Search in Google Scholar

Sun M., Nishino T., Marko J.F.: The SMC1-SMC3 cohesin heterodimer structures DNA through supercoiling-dependent loop formation. Nucleic Acids Res., 2013; 41: 6149-6160Sun M. Nishino T. Marko J.F. The SMC1-SMC3 cohesin heterodimer structures DNA through supercoiling-dependent loop formation Nucleic Acids Res 2013 41 6149 616010.1093/nar/gkt303369551823620281Search in Google Scholar

Hong S., Cheng S., Iovane A., Laimins L.A.: STAT-5 regulates transcription of the topoisomerase IIβ-binding protein 1 (TopBP1) gene to activate the ATR pathway and promote human papillomavirus replication. mBio, 2015; 6: e02006-15Hong S. Cheng S. Iovane A. Laimins L.A. STAT-5 regulates transcription of the topoisomerase IIβ-binding protein 1 (TopBP1) gene to activate the ATR pathway and promote human papillomavirus replication mBio 2015 6 e02006 1510.1128/mBio.02006-15470183626695634Search in Google Scholar

Reinson T., Toots M., Kadaja M., Pipitch R., Allik M., Ustav E., Ustav M.: Engagement of the ATR-dependent DNA damage response at the human papillomavirus 18 replication centers during the initial amplification. J. Virol., 2013; 87: 951-964Reinson T. Toots M. Kadaja M. Pipitch R. Allik M. Ustav E. Ustav M. Engagement of the ATR-dependent DNA damage response at the human papillomavirus 18 replication centers during the initial amplification J. Virol 2013 87 951 96410.1128/JVI.01943-12355408023135710Search in Google Scholar

Bristol M.L., Das D., Morgan I.M.: Why human papillomaviruses activate the DNA damage response (DDR) and how cellular and viral replication persists in the presence of DDR signaling. Viruses, 2017; 9: 268Bristol M.L. Das D. Morgan I.M. Why human papillomaviruses activate the DNA damage response (DDR) and how cellular and viral replication persists in the presence of DDR signaling Viruses 2017 9 26810.3390/v9100268569162028934154Search in Google Scholar

Anacker D.C., Moody C.A.: Modulation of the DNA damage response during the life cycle of human papillomaviruses. Virus Res., 2017; 231: 41-49Anacker D.C. Moody C.A. Modulation of the DNA damage response during the life cycle of human papillomaviruses Virus Res 2017 231 41 4910.1016/j.virusres.2016.11.006532576227836727Search in Google Scholar

Anacker D.C., Aloor H.L., Shepard C.N., Lenzi G.M., Johnson B.A., Kim B., Moody C.A.: HPV31 utilizes the ATR-Chk1 pathway to maintain elevated RRM2 levels and a replication-competent environment in differentiating keratinocytes. Virology, 2016; 499: 383-396Anacker D.C. Aloor H.L. Shepard C.N. Lenzi G.M. Johnson B.A. Kim B. Moody C.A. HPV31 utilizes the ATR-Chk1 pathway to maintain elevated RRM2 levels and a replication-competent environment in differentiating keratinocytes Virology 2016 499 383 39610.1016/j.virol.2016.09.028510279627764728Search in Google Scholar

Edwards T.G., Helmus M.J., Koeller K., Bashkin J.K., Fisher C.: Human papillomavirus episome stability is reduced by aphidicolin and controlled by DNA damage response pathways. J. Virol., 2013; 87: 3979-3989Edwards T.G. Helmus M.J. Koeller K. Bashkin J.K. Fisher C. Human papillomavirus episome stability is reduced by aphidicolin and controlled by DNA damage response pathways J. Virol 2013 87 3979 398910.1128/JVI.03473-12362421123365423Search in Google Scholar

Moody C.A.: Impact of replication stress in human papillomavirus pathogenesis. J. Virol., 2019; 93: e01012-17Moody C.A. Impact of replication stress in human papillomavirus pathogenesis J. Virol 2019 93 e01012 1710.1128/JVI.01012-17632192030355682Search in Google Scholar

Bester A.C., Roniger M., Oren Y.S., Im M.M., Sarni D., Chaoat M., Bensimon A., Zamir G., Shewach D.S., Kerem B.: Nucleotide deficiency promotes genomic instability in early stages of cancer development. Cell, 2011; 145: 435-446Bester A.C. Roniger M. Oren Y.S. Im M.M. Sarni D. Chaoat M. Bensimon A. Zamir G. Shewach D.S. Kerem B. Nucleotide deficiency promotes genomic instability in early stages of cancer development Cell 2011 145 435 44610.1016/j.cell.2011.03.044374032921529715Search in Google Scholar

Kotsantis P., Petermann E., Boulton S.J.: Mechanisms of oncogene-induced replication stress: Jigsaw falling into place. Cancer Discov., 2018; 8: 537-555Kotsantis P. Petermann E. Boulton S.J. Mechanisms of oncogene-induced replication stress: Jigsaw falling into place Cancer Discov 2018 8 537 55510.1158/2159-8290.CD-17-1461593523329653955Search in Google Scholar

Bertoli C., Herlihy A.E., Pennycook B.R., Kriston-Vizi J., de Bruin R.A.: Sustained E2F-dependent transcription is a key mechanism to prevent replication-stress-induced DNA damage. Cell Rep., 2016; 15: 1412-1422Bertoli C. Herlihy A.E. Pennycook B.R. Kriston-Vizi J. de Bruin R.A. Sustained E2F-dependent transcription is a key mechanism to prevent replication-stress-induced DNA damage Cell Rep 2016 15 1412 142210.1016/j.celrep.2016.04.036489315727160911Search in Google Scholar

Herlihy A.E., de Bruin R.A.: The role of the transcriptional response to DNA replication stress. Genes, 2017; 8: 92Herlihy A.E. de Bruin R.A. The role of the transcriptional response to DNA replication stress Genes 2017 8 9210.3390/genes8030092536869628257104Search in Google Scholar

Toledo L.I., Murga M., Zur R., Soria R., Rodriguez A., Martinez S., Oyarzabal J., Pastor J., Bischoff J.R., Fernandez-Capetillo O.: A cell-based screen identifies ATR inhibitors with synthetic lethal properties for cancer-associated mutations. Nat. Struct. Mol. Biol., 2011; 18: 721-727Toledo L.I. Murga M. Zur R. Soria R. Rodriguez A. Martinez S. Oyarzabal J. Pastor J. Bischoff J.R. Fernandez-Capetillo O. A cell-based screen identifies ATR inhibitors with synthetic lethal properties for cancer-associated mutations Nat. Struct. Mol. Biol 2011 18 721 72710.1038/nsmb.2076486983121552262Search in Google Scholar

Jang M.K., Shen K., McBride A.A.: Papillomavirus genomes associate with BRD4 to replicate at fragile sites in the host genome. PLoS Pathog, 2014; 10: e1004117Jang M.K. Shen K. McBride A.A. Papillomavirus genomes associate with BRD4 to replicate at fragile sites in the host genome PLoS Pathog 2014 10 e100411710.1371/journal.ppat.1004117402272524832099Search in Google Scholar

Sarni D., Kerem B.: The complex nature of fragile site plasticity and its importance in cancer. Curr. Opin. Cell Biol., 2016; 40: 131-136Sarni D. Kerem B. The complex nature of fragile site plasticity and its importance in cancer Curr. Opin. Cell Biol 2016 40 131 13610.1016/j.ceb.2016.03.01727062332Search in Google Scholar

Mehta K., Laimins L.: Human papillomaviruses preferentially recruit DNA repair factors to viral genomes for rapid repair and amplification. mBio, 2018; 9: e00064-18Mehta K. Laimins L. Human papillomaviruses preferentially recruit DNA repair factors to viral genomes for rapid repair and amplification mBio 2018 9 e00064 1810.1128/mBio.00064-18582109829440569Search in Google Scholar

Bodelon C., Untereiner M.E., Machiela M.J., Vinokurova S., Wentzensen N.: Genomic characterization of viral integration sites in HPV-related cancers. Int. J. Cancer, 2016; 139: 2001-2011Bodelon C. Untereiner M.E. Machiela M.J. Vinokurova S. Wentzensen N. Genomic characterization of viral integration sites in HPV-related cancers Int. J. Cancer 2016 139 2001 201110.1002/ijc.30243674982327343048Search in Google Scholar

McBride A.A.: Playing with fire: Consequences of human papillomavirus DNA replication adjacent to genetically unstable regions of host chromatin. Curr. Opin. Virol., 2017; 26: 63-68McBride A.A. Playing with fire: Consequences of human papillomavirus DNA replication adjacent to genetically unstable regions of host chromatin Curr. Opin. Virol 2017 26 63 6810.1016/j.coviro.2017.07.01528779692Search in Google Scholar

Wallace N.A., Khanal S., Robinson K.L., Wendel S.O., Messer J.J., Galloway D.A.: High-risk Alphapapillomavirus oncogenes impair the homologous recombination pathway. J. Virol., 2017; 91: e01084-17Wallace N.A. Khanal S. Robinson K.L. Wendel S.O. Messer J.J. Galloway D.A. High-risk Alphapapillomavirus oncogenes impair the homologous recombination pathway J. Virol 2017 91 e01084 1710.1128/JVI.01084-17562548828768872Search in Google Scholar

Gao G., Johnson S.H., Vasmatzis G., Pauley C.E., Tombers N.M., Kasperbauer J.L., Smith D.I.: Common fragile sites (CFS) and extremely large CFS genes are targets for human papillomavirus integrations and chromosome rearrangements in oropharyngeal squamous cell carcinoma. Genes Chromosomes Cancer, 2017; 56: 59-74Gao G. Johnson S.H. Vasmatzis G. Pauley C.E. Tombers N.M. Kasperbauer J.L. Smith D.I. Common fragile sites (CFS) and extremely large CFS genes are targets for human papillomavirus integrations and chromosome rearrangements in oropharyngeal squamous cell carcinoma Genes Chromosomes Cancer 2017 56 59 7410.1002/gcc.2241527636103Search in Google Scholar

McBride A.A., Warburton A.: The role of integration in oncogenic progression of HPV-associated cancers. PLOS Pathog., 2017; 13: e1006211McBride A.A. Warburton A. The role of integration in oncogenic progression of HPV-associated cancers PLOS Pathog 2017 13 e100621110.1371/journal.ppat.1006211538333628384274Search in Google Scholar

Liu G.B., Chen J., Wu Z.H., Zhao K.N.: Association of human papillomavirus with Fanconi anemia promotes carcinogenesis in Fanconi anemia patients. Rev. Med. Virol., 2015; 25: 345-353Liu G.B. Chen J. Wu Z.H. Zhao K.N. Association of human papillomavirus with Fanconi anemia promotes carcinogenesis in Fanconi anemia patients Rev. Med. Virol 2015 25 345 35310.1002/rmv.183425776992Search in Google Scholar

Hoskins E.E., Gunawardena R.W., Habash K.B., Wise-Draper T.M., Jansen M., Knudsen E.S., Wells S.I.: Coordinate regulation of Fanconi anemia gene expression occurs through the Rb/E2F pathway. Oncogene, 2008; 27: 4798-4808Hoskins E.E. Gunawardena R.W. Habash K.B. Wise-Draper T.M. Jansen M. Knudsen E.S. Wells S.I. Coordinate regulation of Fanconi anemia gene expression occurs through the Rb/E2F pathway Oncogene 2008 27 4798 480810.1038/onc.2008.121275682018438432Search in Google Scholar

Spardy N., Duensing A., Hoskins E.E., Wells S.I., Duensing S.: HPV-16 E7 reveals a link between DNA replication stress, Fanconi anemia D2 protein, and alternative lengthening of telomereassociated promyelocytic leukemia bodies. Cancer Res., 2008; 68: 9954-9963Spardy N. Duensing A. Hoskins E.E. Wells S.I. Duensing S. HPV-16 E7 reveals a link between DNA replication stress, Fanconi anemia D2 protein, and alternative lengthening of telomereassociated promyelocytic leukemia bodies Cancer Res 2008 68 9954 996310.1158/0008-5472.CAN-08-0224259739019047177Search in Google Scholar

Hoskins E.E., Morreale R.J., Werner S.P., Higginbotham J.M., Laimins L.A., Lambert P.F., Brown D.R., Gillison M.L., Nuovo G.J., Witte D.P. i wsp.: The Fanconi anemia pathway limits human papillomavirus replication. J. Virol., 2012; 86: 8131-8138Hoskins E.E. Morreale R.J. Werner S.P. Higginbotham J.M. Laimins L.A. Lambert P.F. Brown D.R. Gillison M.L. Nuovo G.J. Witte D.P. i wsp. The Fanconi anemia pathway limits human papillomavirus replication J. Virol 2012 86 8131 813810.1128/JVI.00408-12342169022623785Search in Google Scholar

Park J.W., Pitot H.C., Strati K., Spardy N., Duensing S., Grompe M., Lambert P.F.: Deficiencies in the Fanconi anemia DNA damage response pathway increase sensitivity to HPV-associated head and neck cancer. Cancer Res., 2010; 70: 9959-9968Park J.W. Pitot H.C. Strati K. Spardy N. Duensing S. Grompe M. Lambert P.F. Deficiencies in the Fanconi anemia DNA damage response pathway increase sensitivity to HPV-associated head and neck cancer Cancer Res 2010 70 9959 996810.1158/0008-5472.CAN-10-1291299965520935219Search in Google Scholar

Spriggs C.C., Laimins L.A.: FANCD2 binds human papillomavirus genomes and associates with a distinct set of DNA repair proteins to regulate viral replication. mBio, 2017; 8: e02340-16Spriggs C.C. Laimins L.A. FANCD2 binds human papillomavirus genomes and associates with a distinct set of DNA repair proteins to regulate viral replication mBio 2017 8 e02340 1610.1128/mBio.02340-16531208728196964Search in Google Scholar

Tan W., van Twest S., Murphy V.J., Deans A.J.: ATR-mediated FANCI phosphorylation regulates both ubiquitination and deubiquitination of FANCD2. Front. Cell Dev. Biol., 2020; 8: 2Tan W. van Twest S. Murphy V.J. Deans A.J. ATR-mediated FANCI phosphorylation regulates both ubiquitination and deubiquitination of FANCD2 Front. Cell Dev. Biol 2020 8 210.3389/fcell.2020.00002701060932117957Search in Google Scholar

Romick-Rosendale L.E., Hoskins E.E., Privette Vinnedge L.M., Foglesong G.D., Brusadelli M.G., Potter S.S., Komurov K., Brugmann S.A., Lambert P.F., Kimple R.J. i wsp.: Defects in the Fanconi anemia pathway in head and neck cancer cells stimulate tumor cell invasion through DNA-PK and Rac1 signaling. Clin. Cancer Res., 2016; 22: 2062-2073Romick-Rosendale L.E. Hoskins E.E. Privette Vinnedge L.M. Foglesong G.D. Brusadelli M.G. Potter S.S. Komurov K. Brugmann S.A. Lambert P.F. Kimple R.J. i wsp. Defects in the Fanconi anemia pathway in head and neck cancer cells stimulate tumor cell invasion through DNA-PK and Rac1 signaling Clin. Cancer Res 2016 22 2062 207310.1158/1078-0432.CCR-15-2209483427026603260Search in Google Scholar

Recommended articles from Trend MD

Plan your remote conference with Sciendo