Stenotrophomonas maltophilia – Clinical Significance, Treatment of Infections

Stenotrophomonas maltophilia to Gram-ujemna pałeczka niefermentująca, wykazująca zdolność poruszania się (Insuwanno et al. 2020). Po raz pierwszy została wyizolowana w 1943 roku. Początkowo klasyfikowana jako Bacterium bookeri, później Pseudomonas maltophilia i Xanthomonas maltophilia. Dopiero w 1993 roku Palleroni i Brandbury wykazali różnicę pomiędzy rodzajem Xanthomonas i należącym do niego X. maltophilia i zaproponowali powstanie nowego rodzaju Stenotrophomonas. Obecnie rodzaj ten obejmuje kilkanaście gatunków, wśród których największe znaczenie kliniczne ma S. maltophilia (Brooke 2012, Bartoszek i Fleischer 2013).

S. malthophilia to krótka, prosta pałeczka o małych wymaganiach odżywczych. Rośnie na standardowych podłożach, w warunkach tlenowych, w szerokim zakresie temperatur. Optymalna temperatura wzrostu to 35–37°C, chociaż opisywane są również izolaty środowiskowe wykazujące lepszy wzrost w niższych temperaturach, w zakresie 20–30°C. Większość szczepów jest w stanie przetrwać również w temperaturze 4°C (Brooke 2012, Mahdi et al. 2014, Szewczyk 2019). Na agarze z krwią rosną pod postacią błyszczących, okrągłych kolonii o lawendowym zabarwieniu (przy wydłużonej inkubacji wykazują barwę żółtozieloną) i silnym zapachu amoniaku (Szewczyk 2019). Na podłożu MacConkeya nie rozkładają laktozy i wyrastają jako bezbarwne kolonie (Mahdi et al. 2014, Szewczyk 2019). Tolerują szeroki zakres pH (Mahdi et al. 2014).

Najważniejsze cechy biochemiczne tych drobnoustrojów, umożliwiające odróżnienie od innych pałeczek niefermentujących, to dekarboksylacja lizyny i brak wytwarzania oksydazy cytochromowej, choć mogą zdarzyć się szczepy oksydazododatnie (Brooke 2012, Szewczyk 2019).

Są to mikroorganizmy szeroko rozpowszechnione w środowisku, miejscem ich naturalnego bytowania w przyrodzie jest przede wszystkim gleba i woda (Kalidasan et al. 2018, Szewczyk 2019). S. maltophilia izolowano między innymi od zwierząt, z korzeni roślin, z rzek i jezior, z oczyszczalni ścieków, systemów uzdatniania i dystrybucji wody, wody z kranu czy z wody butelkowanej (Brooke 2012). Pałeczki te obecne są również w środowisku szpitalnym. S. maltophilia zidentyfikowano w próbkach pochodzących z wody do hemodializy czy z niektórych zanieczyszczonych antyseptyków, przede wszystkim tych zawierających chlorheksydynę i cetrimid. S. maltophilia izolowano z baterii kranów, natrysków szpitalnych, zanieczyszczonych endoskopów, z aparatury medycznej, z elektronicznych czujników temperaturowych respiratora, mydła stosowanego do mycia rąk, a nawet kart medycznych pacjentów (Brooke 2012, Zając et al. 2014).

Pałeczki te są rzadko izolowane jako czynniki etiologiczne zakażeń u osób zdrowych ze sprawnie działającym układem immunologicznym, uchodzą więc za drobnoustroje oportunistyczne, będące zagrożeniem przede wszystkim dla osób z obniżoną odpornością i chorych na mukowiscydozę (Kalidasan et al. 2018, Mojica et al. 2022). Mikroorganizmy te mają ograniczony potencjał patogenności w odniesieniu do zdrowego gospodarza (Kalidasan et al. 2018). Z drugiej jednak strony pojawiają się coraz częściej opisy przypadków zakażeń wywołanych przez te drobnoustroje u osób ze sprawnym układem immunologicznym (Jiang et al. 2022, Mojica et al. 2022).

Autorzy pracy na bazie najbardziej aktualnego piśmiennictwa postarają się przybliżyć czytelnikowi najważniejsze aspekty patogenności tych mikroorganizmów.

Stenotrophomonas maltophilia jako patogen oportunistyczny powoduje głównie zakażenia u osób immunoniekompetentnych. Najczęściej są to zakażenia szpitalne, ale mogą być także infekcje pozaszpitalne (Bartoszek i Fleischer 2013, Gajdacs i Urban 2019, Guerci et al. 2019). Pałeczki te mogą kolonizować drogi oddechowe pacjentów, występować przez długi czas w plwocinie pacjentów, także tych z mukowiscydozą (Gajdacs i Urban 2019, Mojica et al. 2022).

Najczęstsze postacie kliniczne zakażeń to szpitalne infekcje dolnych dróg oddechowych, przede wszystkim zapalenie płuc i zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, oraz zakażenia krwi, głównie odcewnikowe (Gajdacs i Urban 2019, Mojica et al. 2022). Z innych warto wymienić zakażenia skóry i tkanek miękkich, kości i stawów, dróg moczowych, dróg żółciowych czy infekcje dotyczące gałki ocznej, wsierdzia, wątroby i opon mózgowo-rdzeniowych (Bartoszek i Fleischer 2013, Brooke 2021, Gajdacs i Urban 2019, Mojica et al. 2022, Said et al. 2022).

W 2017 S. maltophilia stanowił jeden z dziesięciu najczęściej izolowanych drobnoustrojów odpowiedzialnych za szpitalne zapalenie płuc (HAP – hospitalacquired pneumonia) na oddziałach intensywnej terapii w wybranych krajach Europy, co stanowiło około 5% wśród wszystkich czynników etiologicznych HAP (ECDC 2019). Analiza retrospektywna przeprowadzona przez Guerci i wsp. (2019) wykazała, że spośród 102 316 pacjentów hospitalizowanych na oddziale intensywnej opieki medycznej różnych ośrodków medycznych we Francji w latach 2012–2017 u 282 szpitalne zapalenie płuc wywołane było przez S. maltophilia (2019). Autorzy wykazali, że HAP o takiej etiologii występowało przede wszystkim u pacjentów z długim pobytem na OIOM, poddanych wentylacji inwazyjnej (Chen i Zou 2022, Guerci et al. 2019). U pacjentów z ciężkim upośledzeniem odporności S. maltophilia może powodować krwotoczne zapalenie płuc (Araoka i Yoneyama 2012, Imoto et al. 2020). Dotyczy to najczęściej chorych z nowotworami układu krwiotwórczego, neutropenią, którzy przeszli chemioterapię przeciwnowotworową lub otrzymali przeszczep komórek macierzystych (Imoto et al. 2020, Zhu et al. 2021). Analiza przeprowadzona przez Zhu i wsp. wykazała, że prawdopodobieństwo rozwoju krwotocznego zapalenia płuc było wyższe u pacjentów m.in. z podwyższonym poziomem prokalcytoniny i neutropenią (Zhu et al. 2021).

S. maltophilia coraz częściej odpowiedzialny jest za zakażenia u chorych na mukowiscydozę (Bartoszek i Fleischer 2013), rośnie też liczba pacjentów skolonizowanych przez te pałeczki. Według danych francuskich w roku 1999 i 2018 odnotowano odpowiednio 4,7% i 10,3% pacjentów skolonizowanych S. maltophilia (Menetrey et al. 2021). Zauważono większą częstotliwość hospitalizacji oraz pogorszenie czynności płuc u pacjentów skolonizowanych (Menetrey et al. 2021). Badania przeprowadzone przez Granchelli i wsp. (2018), obejmujące lata 2003–2011 również wskazują na wzrost częstości izolacji S. maltophilia. Odsetek pacjentów z zakażeniem S. maltophilia u chorujących na mukowiscydozę w roku 2003 i 2011 wynosił odpowiednio 12% i 14,7% (Granchelli et al. 2018). Dane szacunkowe wskazują, że zakażenia wywołane przez S. maltophilia mogą dotyczyć 10–18% pacjentów z mukowiscydozą (Gallagher et al. 2019).

Zakażenia krwi w większości przypadków są związane z obecnością cewnika naczyniowego (Bartoszek i Fleischer 2013, Said et al. 2022), ale także mogą być powikłaniem zapalenia płuc, zakażenia układu pokarmowego czy moczowego, a także zakażenia ran oparzeniowych (Bartoszek i Fleischer 2013). Analiza przeprowadzona przez Kim i wsp. (2019) wykazała, że bakteriemia S. maltophilia w 38,9% przypadków była związana ze stosowaniem cewnika naczyniowego, w 30,2% i 27,8% odpowiednio z infekcją wewnątrzbrzuszną i zakażeniem układu oddechowego. Śmiertelność w przebiegu bakteriemii S. maltophilia wynosiła 65,1% (Kim et al. 2019). Osawa i wsp. (2018) przeprowadzając analizę retrospektywną czynników ryzyka zgonu wśród pacjentów z bakteriemią S. maltophilia w latach 2010–2017 zauważyli wzrost śmiertelności w latach 2014–2017 w porównaniu do 2010–2013 roku (Osawa et al. 2018). Bakteriemia wywołana przez S. maltophilia charakteryzuje się wysoką śmiertelnością. Jest zagrożeniem m.in. dla pacjentów w ciężkim stanie, z chorobami współistniejącymi czy pacjentów wcześniej przyjętych na oddziały intensywnej terapii (Kanchanasuwan et al. 2022).

Inne zakażenia wywołane przez S. maltophilia to zakażenia skóry i tkanek miękkich, przede wszystkim zakażenia ran czy zakażenia tkanki łącznej (Bartoszek i Fleischer 2013, Said et al. 2022). Przegląd literatury dokonany przez Abdulhak i wsp. (2009) wykazał, że zapalenie tkanki łącznej, przerzutowe lub pierwotne, przy nienaruszonej skórze występowało przede wszystkim u pacjentów z obniżoną odpornością. Infekcje były powiązane znacząco z obecnością nowotworów hematologicznych, stosowaną chemioterapią, a także z neutropenią (Bin Abdulhak et al. 2009). W 2014 roku opisano przypadek wrzodu skóry palców u pacjenta immunokompetentnego z zakażeniem S. maltophilia. Pacjent zgłosił się do szpitala z martwicą dystalnej części drugiego i trzeciego palca prawej ręki. Wyniki morfologii krwi, badania czynnościowe nerek i wątroby oraz przesiewowe badania immunologiczne były prawidłowe. Z materiału pobranego od pacjenta (biopsja głęboka, wymaz z wysięku) wyizolowano S. maltophilia. Szczep wykazywał wrażliwość na kotrimoksazol (Trignano et al. 2014).

S. maltophilia może być także przyczyną zakażeń układu moczowego (ZUM), przede wszystkim u pacjentów cewnikowanych. Zauważono, że obecność podstawowego procesu chorobowego dotyczącego nerek i dróg moczowych, np. kamica nerkowa oraz inne czynniki ryzyka sprzyjały rozwojowi ZUM (Bartoszek i Fleischer 2013, Said et al. 2022, Umar et al. 2022).

Warto zaznaczyć, że S. maltophilia może także powodować zakażenia pozaszpitalne, zarówno u osób dorosłych jak i dzieci. Najczęstsze postacie kliniczne zakażeń to zakażenia dróg oddechowych, infekcje dotyczące oka, zakażenia układu moczowego, ran i tkanek miękkich, zapalenie ucha a także zakażenia kości i stawów (Mojica et al. 2022). Ijang i wsp. (2022) w 2022 opisali przypadek pozaszpitalnego zakażenia o etiologii S. maltophilia u dziecka ze sprawnym układem immunologicznym (Jiang et al. 2022). Roczna dziewczynka została przyjęta do szpitala z powodu kaszlu i gorączki. Prześwietlenie klatki piersiowej wykazało prawostronne zapalenie płuc. Z krwi wyhodowano S. maltophilia. Zastosowane leczenie (początkowo meropenem, zamieniony na ceftazydym) przyniosło dobry efekt terapeutyczny. U dziewczynki nie wykazano żadnej choroby podstawowej ani wcześniejszej hospitalizacji (Jiang et al. 2022). Podobnie Geller i wsp. (2018) w 2018 roku przedstawili przypadek zapalenia płuc u 61-letniego mężczyzny bez chorób współistniejących. U mężczyzny występował uporczywy kaszel z odkrztuszaniem, tomografia komputerowa klatki piersiowej wykazała zmiany w lewym płucu. W plwocinie zidentyfikowano S. maltophilia. Zastosowane leczenie (lewofloksacyna) okazało się skuteczne (Geller et al. 2018). Aydemir i wsp. (2008) w 2008 roku opisali przypadek 8-letniej dziewczynki z septycznym zapaleniem prawego stawu kolanowego o etiologii S. maltophilia, po urazie penetrującym. Infekcja również wystąpiła u zdrowego dziecka bez czynników ryzyka. Po antybiotykoterapii celowanej (trimetoprim/sulfametoksazol, amikacyna) zakażenie zostało wyleczone (Aydemir et al. 2008).

Zakażenia z udziałem S. maltophilia mogą mieć również charakter mieszany, z trudną do ustalenia rolą S. maltophilia w tego rodzaju zakażeniach. Drobnoustrój ten izolowano m. in. z innymi pałeczkami niefermentującymi (np. Pseudomonas spp., Acinetobaacter spp.), pałeczkami jelitowymi (np. E. coli czy E. cloacae) czy ziarniakami Gram-dodatnimi (np. Enterococcus spp., gronkowce koagulazo-ujemne) (Mojica et al. 2022).

Za czynniki ryzyka zakażeń pałeczkami S. maltophilia uznaje się inwazyjne zabiegi diagnostyczne i terapeutyczne, stosowanie elementów obcych (biomateriałów), choroby nowotworowe, mukowiscydozę, zaburzoną czynność układu immunologicznego organizmu pacjenta, zespół nabytego upośledzenia odporności (AIDS – Acquired Immune Deficiency Syndrome), przewlekłą chorobę układu oddechowego, terapię lekami o działaniu immunosupresyjnym, długotrwałe stosowanie antybiotyków, przede wszystkim karbapenemów, oraz długotrwałą hospitalizację, głównie na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM). Pobyt na takim oddziale, stosowanie antybiotyków, wspomagany oddech, obecność cewnika naczyniowego czy moczowego to czynniki zwiększające znacznie ryzyko śmiertelności wśród pacjentów z zakażeniem pałeczkami S. maltophilia (Brooke 2012, Mojica et al. 2022, Zajac et al. 2022). Śmiertelność jest wysoka, może sięgać od 20% do 70% (Gajdács i Urbán 2020, Zajac et al. 2022). S. maltophilia to przede wszystkim czynnik etiologiczny zakażeń szpitalnych, rzadko zakażeń pozaszpitalnych. Zakażenia mogą dotyczyć zarówno dorosłych jak i dzieci (Zajac et al. 2022).

Insuwanno i wsp. (2020) przeprowadzając charakterystykę kliniczną pacjentów z zakażeniami S. maltophilia wykazali, że czynnikiem ryzyka wystąpienia zakażenia, który stwierdzono u większości pacjentów (91%), było wcześniejsze stosowanie antybiotyków, przede wszystkim karbapenemów. Chorym z zakażeniem S. maltophilia podawano (w okresie ostatnich 2 tygodni) karbapenemy (56%), piperacylinę z tazobaktamem (16%) oraz cefalosporyny (10%). 58% pacjentów było sztucznie wentylowanych, a 77% miało założony cewnik naczyniowy. Niewydolność wielonarządową, chemioterapię, a także stosowanie leczenia immunosupresyjnego wykazano odpowiednio u 37%, 13% i 33% pacjentów. W przypadku 88% pacjentów stwierdzono niskie stężenie albuminy w surowicy. Osłabiona czynność układu immunologicznego u tych chorych była spowodowana chorobą podstawową, terapią kortykosteroidami lub chemioterapią. Średnia wieku wynosiła 66 lat. Mężczyźni stanowili 47% pacjentów (Insuwanno et al. 2020).

Analiza przeprowadzona przez Duan i wsp. (2020) oceniająca czynniki ryzyka zakażeń pałeczkami S. maltophilia wykazała, że najwięcej izolatów pałeczek pochodziło od pacjentów z oddziału intensywnej opieki medycznej, a materiał, z którego najczęściej izolowano szczepy to plwocina (87%). 79% to pacjenci w wieku 60 lat lub starsi, 67% stanowili mężczyźni. 38% pacjentów, przed izolacją szczepów, poddawana była inwazyjnym zabiegom diagnostycznym lub terapeutycznym. U ponad 92% pacjentów stwierdzono chorobę podstawową (m.in. nadciśnienie, choroba wieńcowa, niewydolność nerek, białaczka), u 27% pacjentów wykazano chorobę nowotworową (nowotwór złośliwy). U wszystkich wykazano wcześniejsze przyjmowanie antybiotyków, przy czym najczęściej były to cefalosporyny (70%) i karbapenemy (57%). Pacjenci w wieku 60 lat i starsi byli bardziej podatni na zakażenie S. maltophilia co może mieć związek z ich immunosupresją. Ponadto było stosunkowo więcej pacjentów płci męskiej. Według Duan i wsp. (2020) uzyskane wyniki wskazują na konieczność zwrócenia większej uwagi na zapobieganie zakażeniom pałeczkami S. maltophilia w niektórych grupach pacjentów (Duan et al. 2020).

W 2022 roku Wang i wsp. (2022) przeprowadzili metaanalizę dotyczącą czynników ryzyka nabytego zapalenia płuc o etiologii S. maltophilia u pacjentów hospitalizowanych na OIOM. Autorzy do analizy wybrali artykuły opublikowane w latach 2002–2022 oceniając stan ogólny pacjenta, choroby współistniejące, procedury inwazyjne i stosowane związki przeciwdrobnoustrojowe (płeć i wiek pacjenta, wynik skali APACHE-II (Acute Physiology and Chronic Evaluation; ocena ciężkości choroby oraz prognozowanie ryzyka zgonu), długość pobytu na OIOM, skala Glasgow, stosowanie glikokortykosteroidów, nowotwory złośliwe, cukrzyca, choroby układu krążenia, niewydolność nerek, zaburzenia odporności, intubacja dotchawicza, założone cewniki, zabiegi, stosowanie karbapenemów, aminoglikozydów i chinolonów). Analiza wykazała, że pacjenci OIOM-u, z obturacyjną chorobą płuc i nowotworem złośliwym byli najbardziej narażeni na rozwój zapalenia płuc o etiologii S. maltophilia. Nie wykazano takiej zależności w przypadku innych chorób, np. cukrzycy czy niewydolności nerek. Przyjmowanie glikokortykosteroidów nie było czynnikiem zwiększającym ryzyko zapalenia płuc wśród tych pacjentów, w przeciwieństwie do wentylacji mechanicznej i intubacji dotchawiczej. Wraz z wydłużeniem czasu wentylacji mechanicznej ryzyko zapalenia płuc rosło. Autorzy zwracają również uwagę na długotrwałe stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, które jest istotnym czynnikiem ryzyka zakażeń szpitalnych wywołanych przez S. maltophilia, w tym również zapalenia płuc. Zalecają szczególną ostrożność u pacjentów hospitalizowanych na OIOM przyjmujących jednocześnie kilka antybiotyków (Wang et al. 2022).

Kliniczną charakterystykę pacjentów, u których izolowano S. maltophilia z krwi przeprowadził Kanchanasuwan i wsp. (2022). Autorzy ocenili czynniki ryzyka śmiertelności wśród pacjentów z bakteriemią S. maltophilia. Wzięto pod uwagę wiek pacjentów, płeć, masę ciała, choroby współistniejące (np. choroba naczyń mózgowych, sercowo-naczyniowa, przewlekła choroba nerek, cukrzyca) i stan obniżonej odporności (liczba neutrofilów < 0,5 × 10⁹/l ponad dwa tygodnie lub stosowane leczenie immunosupresyjne – chemioterapia w ciągu 6 tygodni, kortykosteroidy dłużej niż 2 tygodnie lub leki przeciwreumatyczne). Informacje kliniczne obejmowały również przypadki zapalenia płuc, wstępną hospitalizację na OIOM, punktację stanu pacjenta w skali APACHE II, historię wcześniejszej antybiotykoterapii oraz stosowanie inwazyjnych urządzeń medycznych (Kanchanasuwan et al. 2022). Średnia wieku pacjentów wynosiła 45 lat, 66% stanowili mężczyźni, a u 90% osób stwierdzono choroby współistniejące. Autorzy wskazali na dużą częstość występowania otyłości, która dotyczyła 70% pacjentów. 46% chorych było w stanie krytycznym (średnia punktacja APACHE II 19), u ponad połowy stwierdzono zapalnie płuc. U większości pacjentów (82%) zastosowano wentylację mechaniczną, cewnik naczyniowy (62%) czy moczowy (86%). Zdecydowana większość pacjentów (96%) przyjmowała przed wystąpieniem zakażenia karbapenemy, cefalosporyny (73%), fluorochinolony (62%) i aminoglikozydy (32%). Autorzy pracy zaznaczają, że zakażenie S. maltophilia dotyczy przede wszystkim pacjentów z wcześniejszym podawaniem środków przeciwdrobnoustrojowych, w szczególności karbapenemów. Stosowanie karbapenemów u hospitalizowanych pacjentów może przyczyniać się do selektywnego wzrostu niewrażliwych izolatów S. maltophilia i wywoływania zakażeń przez te drobnoustroje (Kanchanasuwan et al. 2022).

Zöllner i wsp. (2021) przeprowadzili dziesięcioletnią (2011–2020) obserwację częstości izolacji S. maltophilia od pacjentów pediatrycznych z chorobą onkologiczną lub hematologiczną, w tym u pacjentów po autologicznym lub allogenicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych. W okresie tym S. maltophilia był czynnikiem etiologicznym zakażeń u 10-ciu pacjentów (4 pacjentów z zakażeniem łożyska naczyniowego; 3 z zakażeniem łożyska naczyniowego i zapaleniem płuc; 2 pacjentów z zakażeniem łożyska naczyniowego i zakażeniem tkanek miękkich; 1 pacjent z zapaleniem płuc z ropniem wewnątrzpłucnym bez izolacji S. maltophilia z krwi). Wykazano wzrost częstości izolacji S. maltophlia w okresie 2016–2020 (7 przypadków) w porównaniu do lat 2011–2015 (3 przypadki). Pięciu pacjentów było płci żeńskiej, pięciu płci męskiej, średnia wieku wynosiła 10,4 lata. Pięciu pacjentów miało ostrą białaczkę limfoblastyczną, pięciu było po allogenicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych, u siedmiu stosowano terapię przeciwnowotworową lub immunosupresyjną, wszyscy pacjenci mieli założony cewnik dożylny. U 7 pacjentów stwierdzono powierzchowną kolonizację pałeczkami S. maltophilia, ale nie wykazano związku między kolonizacją gardła czy dróg oddechowych pacjentów przez pałeczki, a zakażeniem inwazyjnym. Wszyscy pacjenci mieli podwyższony poziom białka C-reaktywnego, u 7 stwierdzono granulocytopenię. Sześciu pacjentów wymagało hospitalizacji na OIOM, u 4 z nich konieczne było zastosowanie wentylacji mechanicznej. Czterech pacjentów zmarło (Zöllner et al. 2021). Prawdopodobnie inwazyjne zakażenie pałeczkami S. maltophilia było związane z ostrą białaczką i/lub przeszczepem komórek krwiotwórczych. Zakażenia te korelowały z zaburzonym funkcjonowaniem układu odpornościowego gospodarza, założonym dożylnie cewnikiem, leczeniem lekami o szerokim spektrum przeciwbakteryjnym (karbapenemy, glikopeptydy, chinolony) i przyjęciem na oddział intensywnej opieki medycznej (Zöllner et al. 2021).

Gajdács i Urban (2020) analizując wykrywanie S. maltophilia z próbek klinicznych pacjentów wykazali ponad 2-krotny wzrost częstości izolacji tych pałeczek pomiędzy 5-letnimi okresami badania (263 przypadki w okresie 2008–2012 i 554 w 2013–2017). Materiał pobierano zarówno od pacjentów szpitalnych (m.in. OIOM; Oddział Chorób Wewnętrznych; Oddział Pediatrii; Oddział Onkologii; Oddział Neurologii) jak i pacjentów pozaszpitalnych. Do badań pobierano przede wszystkim krew, materiał z dróg oddechowych i mocz (Gajdács i Urbán 2020). W ciągu całego okresu obserwacji wyizolowano 817 szczepów S. maltophilia, z największą częstotliwością izolacji w 2015 roku i najniższą w 2008. Najwięcej szczepów pochodziło z próbek pobranych z dróg oddechowych, najmniej z moczu. Większość szczepów pochodziła od pacjentów hospitalizowanych (694), najwięcej szczepów (334) wyizolowano od pacjentów hospitalizowanych na OIOM (Gajdács i Urbán 2020). Autorzy podkreślają, że znaczenie kliniczne S. maltophilia wzrosło z powodu postępu w zakresie wykorzystywanych w medycynie inwazyjnych metod diagnostycznych i terapeutycznych, w przeszczepianiu narządów i stosowanego leczenia chemioterapeutycznego (Gajdács i Urbán 2020).

Dla patogenności tych mikroorganizmów istotne są przede wszystkim zdolności adhezyjne, jak i wydzielane enzymy, umożliwiające zapoczątkowanie infekcji oraz jej rozprzestrzenianie (Tabela I). Adhezja S. malthophilia, związana głównie z obecnością adhezyn, rzęsek i fimbrii, umożliwia autoagregację, ale przede wszystkim kolonizację tkanek w organizmie gospodarza, a także wprowadzonych elementów obcych. Adhezja S. malthopilia istotna jest również na wczesnym etapie tworzenia struktur biofilmu (Zając et al. 2014, Kalidasan et al. 2018, Szewczyk 2019, Mojica et al. 2022). Adhezyny niefimbrialne, zakotwiczone bezpośrednio w błonie zewnętrznej odpowiadają przede wszystkim za „bliski kontakt” komórki mikroorganizmu z powierzchnią abiotyczną czy z komórką gospodarza. Rzęski, wysoce immunogenne struktury, nadające cechę ruchu, również odgrywają rolę w przyleganiu bakterii do błon śluzowych gospodarza jak i powierzchni abiotycznych. Fimbrie typu 1 (SMF-1) biorą udział w hemaglutynacji, adhezji do komórek i w tworzeniu struktur biofilmu. Izolaty S. maltophilia pochodzące od pacjentów z mukowiscydozą wykazywały obecność genu smf-1, kodującego wytwarzanie SMF-1, co może wskazywać na udział fimbrii S. maltophilia w kolonizacji dróg oddechowych u tych chorych. Szczepy środowiskowe nie wykazywały takiej cechy (Trifonova i Strateva 2019). Z wydzielanych enzymów zewnątrzkomórkowych należy wymienić: proteazy, lipazy, deoksyrybonukleazę, rybonukleazę, fibrynolizynę, lecytynazę i esterazę. Działają one cytotoksycznie na komórki ustroju gospodarza i jak już zaznaczono wcześniej, umożliwiają rozprzestrzenianie zakażenia zwiększając inwazyjność pałeczek S. maltophilia (Kalidasan et al. 2018, Trifonova i Strateva 2019, Mojica et al. 2022). Proteazy przyczyniają się do niszczenia tkanki łącznej, przede wszystkim działając na fibronektynę i kolagen, mogą także rozkładać niektóre białka osocza oraz dezaktywować składniki układu odpornościowego w organizmie człowieka. Główna proteaza zewnątrzkomórkowa u S. maltophilia, alkaliczna proteaza serynowa StmPr1, kodowana jest przez gen StmPr1 (Trifonova i Strateva 2019). W tworzenie biofilmu jak i w oporność na antybiotyki zaangażowany jest lipopolisacharyd tych mikroorganizmów (Kalidasan et al. 2018, Mojica et al. 2022). LPS składający się z lipidu A, oligosacharydu i polisacharydowego łańcucha O-swoistego uczestniczy w kolonizacji, ale także w oporności na bakteriobójcze działanie układu dopełniacza. Istotną rolę odgrywa tutaj gen spgM. Gen ten, kodując wytwarzanie enzymu o aktywności fosfoglukomutazy i fosfomannomutazy, wpływa na integralność struktury LPS-u i tym samym na zjadliwość pałeczek S. maltophilia. Zmutowane szczepy z nieaktywnym genem spgM nie są w stanie kolonizować płuc szczura i są bardziej wrażliwe na działanie układu dopełniacza (Trifonova i Strateva 2019). Cząsteczki sygnałowe (DSF – diffusible signal factor) umożliwiają porozumiewanie się pałeczek S. maltophilia, regulują zdolność ruchu, wydzielanie enzymów zewnątrzkomórkowych, syntezę LPS-u, tworzenie mikrokolonii jak i tolerancję na antybiotyki i jony metali ciężkich (Zając et al. 2014, Kalidasan et al. 2018, Mojica et al. 2022, Trifonova i Strateva 2019).

Tworzenie biofilmu jest ważnym czynnikiem patogenności S. maltophilia. Wykazano zdolność tworzenia biofilmu przez S. maltophilia zarówno na powierzchniach biotycznych jak i abiotycznych (np. teflon, szkło, polistyren), w monokulturze jak i z innymi gatunkami bakterii (Bartoszek i Fleischer 2013, Trifonova i Strateva 2019). Biofilm w istotny sposób wpływa na zmniejszenie wrażliwości tych drobnoustrojów na związki o działaniu przeciwdrobnoustrojowym i utrudnia ograniczone, ze względu na narastającą oporność, możliwości terapeutyczne tego rodzaju zakażeń (Zając et al. 2014). Dodatkowo biofilm chroni komórki S. maltophilia przed mechanizmami obronnymi ustroju gospodarza. Proces tworzenia biofilmu przez S. maltophilia jest oparty w głównej mierze na zjawisku quorum sensing czyli komunikacji między mikroorganizmami. U S. maltophilia komunikacja ta związana jest przede wszystkim z syntezą cząsteczek DSF, do których zaliczamy kwas cis-11-metylo-2-dodekenowy i jego pochodne (nasycone i nienasycone). System DSF jest regulowany przez zespół genów rpf (regulation of pathogenicity factors), z najistotniejszym z nich genem rpfF. Gen ten koduje syntazę DSF (Zając et al. 2014). Jak wspomniano wcześniej system DSF reguluje w pewien sposób patogenność S. maltophilia wpływając na syntezę enzymów, LPS-u i zdolność do tworzenia struktur biofilmu. Porównując patogenność szczepu dzikiego S. maltophilia i szczepu z mutacją w genie rpfF wykazano zmniejszoną zjadliwość szczepu z mutacją. Między innymi wykazywał on zwiększoną wrażliwość na antybiotyki i jony metali ciężkich, zmniejszoną ruchliwość, zmniejszoną zdolność do tworzeni mikrokolonii i tworzenia struktur biofilmu, a także znacznie niższą zdolność do wytwarzania i wydzielania proteaz (Zając et al. 2014, Trifonova i Strateva 2019).

Warto podkreślić, że istotne w procesie tworzenia biofilmu są właściwości morfologiczne S. maltophilia, takie jak obecność fimbrii i rzęsek, a także zdolność ruchu i właściwości hydrofobowe powierzchni komórki (Zając et al. 2014, Kalidasan et al. 2018, Mojica et al. 2022).

Bostanghadiri i wsp. (2019) przeprowadzając fenotypową i genotypową charakterystykę pałeczek S. maltophilia izolowanych w latach 2016–2017 wykazali, że ze 164 szczepów tylko 7 nie tworzyło biofilmu, pozostałe szczepy (157) tworzyły biofilm w stopniu słabym, średnim lub silnym. Najwięcej szczepów (67) tworzyło biofilm w stopniu średnim. U większości izolatów wykryto geny związane z tworzeniem biofilmu (rpfF, rml i spgM). Wszystkie szczepu posiadały gen spgM (Bostanghadiri et al. 2019).

Stenotrophomonas maltophilia jest naturalnie oporny na wiele antybiotyków. Należą do nich m.in. ceftazydym (często wrażliwość tylko in vitro) oraz karbapenemy, które powodują selekcję tego drobnoustroju w środowisku szpitalnym. Oporność S. maltophilia na antybiotyki β-laktamowe jest spowodowana przez syntezę β-laktamaz: L1 – metalo-β-laktamazy oraz L2 – β-laktamazy serynowej. Są one indukowane przez antybiotyki β-laktamowe i mogą rozkładać wszystkie β-laktamy. L1 hydrolizuje penicyliny, cefalosporyny i karbapenemy, nie rozkłada aztreonamu. L2 hydrolizuje wszystkie β-laktamy, łącznie z aztreonamem (Avison et al. 2001, Dzierżanowska 2018, Mojica et al. 2022, IDSA 2022). Pozostałe mechanizmy oporności polegają na usuwaniu leku z komórki, co dotyczy tetracyklin oraz fluorochinolonów (Gordon i Wareham 2010). W przypadku aminoglikozydów oporność związana jest z syntezą enzymów modyfikujących (Okazaki i Avison 2007, Dzierżanowska 2018, IDSA 2022).

W Europie EUCAST (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) do oznaczania lekowrażliwości S. maltophilia zaproponował wartości graniczne wyłącznie dla trimetoprimu/sulfametoksazolu (TMP-SMX). Jest on jedynym lekiem, dla którego udowodniono korelację pomiędzy skutecznością kliniczną i wartościami granicznymi. Brakuje doniesień, które pozwoliłyby wyznaczyć wartości graniczne innych antybiotyków dla S. maltophilia (Stanowisko Zespołu Roboczego ds. oznaczenia lekowrażliwości zgodnie z zaleceniami EUCAST 2021, EUCAST 2022). Oporność na trimetoprim-sulfametoksazol rzadko występuje u S. maltophilia i powinna zostać potwierdzona oznaczeniem wartości MIC (minimalne stężenie hamujące) (EUCAST 2022).

W tabelach wartości granicznych zaproponowanych przez EUCAST dla S. maltophilia zawarto również informację odnośnie oznaczenia wrażliwości tego drobnoustroju na cefiderokol. Jest to sideroforowa cefalosporyna aktywna wobec tlenowych bakterii Gram-ujemnych, zatwierdzona do leczenia zakażeń u osób dorosłych wywołanych przez bakterie Gram-ujemne, w przypadku których opcje terapeutyczne są ograniczone. EUCAST określił wartości graniczne cefiderokolu dla pałeczek Enerobacterales oraz Pseudomonas aeruginosa, zarówno dla metody dyfuzyjno-krążkowej, jak i ilościowej. Nie wyznaczono wartości granicznych dla S. maltophilia, mimo że cefiderokol wykazuje wyraźną aktywność, wobec tego drobnoustroju (EUCAST 2020, EUCAST 2022).

Polski Zespół Roboczy ds. oznaczania lekowrażliwości, zgodnie z wytycznymi EUCAST, zaleca oznaczanie wrażliwości S. maltophilia dodatkowo na: ceftazydym, lewofloksacynę, minocyklinę i chloramfenikol. Interpretację oznaczania wrażliwości na te dodatkowe środki przeciwdrobnoustrojowe należy wykonać zgodnie z rekomendacjami EUCAST z zastosowaniem wartości granicznych MIC niezwiązanych z określonym gatunkiem drobnoustrojów (preferowane) lub zgodnie z aktualnymi wartościami granicznymi CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, USA) dla metody dyfuzyjno-krążkowej i oznaczania MIC (Stanowisko Zespołu Roboczego ds. oznaczania lekowrażliwości zgodnie z zaleceniami EUCAST 2021).

W Stanach Zjednoczonych CLSI ustaliło kryteria interpretacji MIC dla 7 leków przeciwdrobnoustrojowych: trimetoprim-sulfametoksazol, tikarcylina – kwas klawulanowy, ceftazydym, cefiderokol, lewofloksacyna, minocyklina i chloramfenikol. Z powodu braku produkcji tikarcyliny z kwasem klawulanowym i ograniczonego stosowania chloramfenikolu z uwagi na toksyczność, pod uwagę bierze się 5 pozostałych leków (CLSI 2021, IDSA 2022). Niestety ograniczona powtarzalność oznaczeń wartości MIC dla ceftazydymu i lewofloksacyny oraz niewystarczające dane farmakokinetyczno-farmakodynamiczne stosowane do określania wartości granicznych dla większości wymienionych leków i korelacji pomiędzy MIC a wynikami klinicznymi powoduje, że kryteria interpretacji mogą być niedokładne (IDSA 2022, Khan et al. 2021).

CLSI nie ustaliło kryteriów wrażliwości dla polimyksyn (CLSI 2021). Przy wyznaczaniu wartości MIC kolistyny dla S. maltophilia dochodzi do niepełnego zahamowania wzrostu wstudzienkach płytek mikrotitracyjnych, co sugeruje heterooporność. Istnieją także trudności w uzyskaniu zadowalającej dokładności i odtwarzalności uzyskanych wartości MIC dla polimyksyn (Martinez-Servat et al. 2018). Zgodnie z najnowszymi wytycznymi IDSA (Infectious Diseases Society of America, USA) zaktualizowanymi w marcu 2022 roku kolistyna nie jest zalecana do leczenia zakażeń wywołanych przez S. maltophilia (IDSA 2022).

Lekiem z wyboru w zakażeniach wywoływanych przez Stenotrophomonas maltophilia jest kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) (Dzierżanowska 2018, IDSA 2022, Mojica et al. 2022). Kotrimoksazol podawany jest w wysokich dawkach (między innymi z uwagi na bakteriostatyczne działanie tego leku), stanowi to jednak ograniczenie u pacjentów onkohematologicznych. Obserwuje się niestety coraz większą liczbę szczepów opornych na ten lek, obecnie jest to około 10 do 20% szczepów (Chang et al. 2015, Dzierżanowska 2018). Innymi lekami aktywnymi wobec S. maltophilia są nowe fluorochinolony, takie jak moksifloksacyna czy lewofloksacyna. Jednak mają one mniejszą aktywność w porównaniu z kotrimoksazolem (Grillon et al. 2016, Khan et al. 2021, Wang et al. 2014). Aktywne są także tetracykliny (minocyklina) czy tygecyklina (Farrell et al. 2010, Jacobson et al. 2016, Khan et al. 2021).

Według najnowszych wytycznych IDSA do łagodnych infekcji wywoływanych przez S. maltophilia należy zastosować jeden ze wskazanych leków przeciwdrobnoustrojowych: trimetoprim/sulfametoksazol, minocyklinę, tygecyklinę, lewofloksacynę lub cefiderokol. Eksperci IDSA sugerują użycie trimetoprimu/sulfametoksazolu lub minocykliny, jako najbardziej preferowanych leków (IDSA 2022).

Z uwagi na naturalnie wytwarzane β-laktamazy przez S. maltophilia ceftazydym nie jest zalecany do leczenia zakażeń powodowanych przez ten drobnoustrój (Mojica et al. 2019, IDSA 2022).

Do leczenia zakażeń o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu IDSA zaleca jedną z trzech opcji: 1)

użycie terapii skojarzonej trimetoprimu/sulfametoksazolu z minocykliną (preferowane połączenie)

Wśród pochodnych tetracyklin preferowana jest minocyklina w stosunku do tygecykliny. Spowodowane to jest nieco korzystniejszymi danymi dotyczącymi działania tego antybiotyku in vitro, dostępnością wartości granicznych CLSI, możliwością podania doustnego oraz prawdopodobnie lepszą tolerancją tego leku przez pacjenta. Pomimo tego tygecyklina jest również jedną z opcji terapeutycznych (Jacobson et al. 2016, IDSA 2022).

W przypadku fluorochinolonów lekiem o uznanej aktywności wobec S. maltophilia jest lewofloksacyna, która może być stosowana w monoterapii łagodnych zakażeń. Jednakże z powodu narastającej w trakcie terapii oporności na fluorochinolony IDSA zaleca ostrożność w podawaniu lewofloksacyny. Zalecenia wskazują na podawanie tego leku tylko jeżeli jest taka konieczność i w terapii skojarzonej, np. z trimetoprimem/sulfametoksazolem, do leczenia ciężkich zakażeń (Gibb i Wong 2021, IDSA 2022).

Sugerowana jest również możliwość zastosowania skojarzonego leczenia preparatem ceftazydymu z awibaktamem i aztreonamu w przypadku umiarkowanego lub ciężkiego zakażenia, gdy leczenie trimetoprimem/sulfametoksazolem i minocykliną nie jest możliwą opcją terapeutyczną (Cowart i Ferguson 2021, Gibb i Wong 2021, IDSA 2022).

Częstotliwość zakażeń powodowanych przez S. maltophilia rośnie, zarówno wśród pacjentów z zaburzoną czynnością układu immunologicznego jak i immunokompetentnych (Belzer et al. 2022). Zakażenia te mogą dotyczyć zarówno dzieci, jak i osób dorosłych. Narastająca oporność S. maltophilia na związki o działaniu przeciwdrobnoustrojowym powoduje, że terapia zakażeń wywołanych przez te drobnoustroje jest trudna. Warto dodać, że szczepy S. maltophilia oporne na TMP-SMX znalazły się wśród dziesięciu priorytetowych klinicznie bakterii wielolekoopornych, stanowiących zagrożenie dla pacjentów hospitalizowanych na oddziałach intensywnej opieki medycznej, wobec których istnieje szczególna konieczność poszukiwania nowych opcji terapeutycznych (Rello et al. 2019).