Kobalamina – właściwości biomedyczne i niedobór w ujęciu biochemicznym

Kobalamina (cobalamin, Cbl) jest rozpuszczalnym w wodzie związkiem organicznym, zaliczanym do witamin grupy B [1]. Zgodnie z definicją, „witamina” jest substancją niezbędną do prawidłowego funkcjonowania organizmu człowieka, która musi być dostarczana z zewnątrz (z pożywieniem), ze względu na brak mechanizmów umożliwiających jej syntezę w ustroju [2]. Udział kobalaminy w procesie syntezy donora metylu i kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) oraz w przemianach mitochondrialnych i podziale komórki powoduje, że jej deficyt ujawnia się przede wszystkim zaburzeniami neurologicznymi, nieprawidłową hematopoezą, a także może zwiększać ryzyko złośliwej transformacji komórek [3]. Witaminę B₁₂ po raz pierwszy wyizolowali z komórek wątroby Rickes i wsp. w 1948 r., w postaci związku o krystalicznej budowie i czerwonym zabarwieniu. Dalsze rentgenostrukturalne badania prowadzone przez D.C. Hodgkin umożliwiły opublikowanie w 1956 r. dokładnej struktury kobalaminy [4, 5].

Pod względem chemicznym witamina B₁₂ jest związkiem kompleksowym należącym do grupy korynoidów. W swojej strukturze zawiera makrocykliczny układ korynowy utworzony przez cztery zredukowane pierścienie pirolowe oraz centralnie położony atom kobaltu [1]. Kobalt pełniący funkcję jonu centralnego występuje na +III stopniu utlenienia i zawiera 6 ligandów: atom azotu każdego z 4 pierścieni pirolowych, azot 5,6-dimetylobenzimidazolu połączonego z resztą rybozy i grupą ortofosforanową oraz łatwo podlegający wymianie ligand β (ryc. 1). Ligandem β może być grupa cyjanowa, hydroksylowa, 5’-deoksyadenozylowa lub metylowa, tworzące odpowiednio: cyjanokobalaminę, hydroksykobalaminę, adenozylokobalaminę i metylokobalaminę [4, 6].

Rycina 1

Synteza witaminy B₁₂ jest złożonym procesem obejmującym około 25 reakcji zachodzących po sobie zarówno w warunkach tlenowych, jak i beztlenowych [7]. W środowisku naturalnym jej biosynteza przeprowadzana jest przez prokarionty – bakterie zasiedlające przewód pokarmowy przeżuwaczy i jelito grube człowieka oraz archeony, a także w znacznie mniejszych ilościach przez glony [4, 8]. Wytwarzana przez mikroflorę jelita grubego witamina nie ulega absorpcji, ponieważ synteza zachodzi poniżej miejsca optymalnego wchłaniania. Jedynym źródłem witaminy B₁₂ dla człowieka jest przyjmowany pokarm i suplementacja [9, 10]. Szczególnie bogate w kobalaminę są produkty pochodzenia zwierzęcego, takie jak: wątroba, nerki, skorupiaki, mięso przeżuwaczy, nabiał oraz jaja [7]. Niewielkie ilości występują również w fermentujących warzywach np. ziarnach soi [4].

Witamina B₁₂ powinna być dostarczana do ustroju człowieka z pokarmem lub w postaci preparatów farmaceutycznych. Dostępne są preparaty doustne, parenteralne i donosowe [11]. Wchłanianie, transport i przemiany kobalaminy w ustroju ograniczone są dużą polarnością cząsteczki, dlatego wymienione procesy wymagają obecności wyspecjalizowanych hydrofobowych białek [10]. Obecnie wiadomo, że za prawidłowe wykorzystanie Cbl z diety przez organizm odpowiada około 20 ludzkich genów [7].

Kobalamina występuje w żywności w połączeniu z matrycą białkową, z której musi oddysocjować, aby mogła ulec dalszym przemianom. Proces zachodzi pod wpływem kwaśnego pH soku żołądkowego i obecnego w nim enzymu: pepsyny. Po uwolnieniu witamina B₁₂ wiąże się z haptokoryną (haptocorrin, HC) – białkiem występującym w ślinie i treści żołądka, chroniącym witaminę przed dalszą hydrolizą kwasową [7, 12]. Kompleks Cbl-HC wraz z treścią pokarmową transportowany jest do dwunastnicy, gdzie w obecności enzymów proteolitycznych ulega degradacji. Umożliwia to połączenie kobalaminy z glikoproteiną wytwarzaną przez komórki okładzinowe żołądka – czynnikiem Castle’a (tzw. czynnikiem wewnętrznym; intrinsicfactor, IF) lub bezpośrednie wchłanianie wolnej kobalaminy przez ścianę jelita [4]. Wspomniany proces dyfuzji jest jednak mało wydajny, gdyż zachodzi jedynie przy wysokim gradiencie stężeń, który nie jest osiągany przy ilości witaminy B₁₂ występującej w pokarmie [12]. Wchłanianie kobalaminy zachodzi głównie w procesie endocytozy w jelicie krętym, gdzie kompleks Cbl z IF w obecności jonów Ca²⁺ i obojętnym pH dostaje się do wnętrza enterocytu z udziałem receptora Cubam (zwanego też kubiliną [13]) występującego na jego powierzchni [10]. W świetle komórki jelita czynnik wewnętrzny ulega hydrolitycznemu rozkładowi, a uwolniona Cbl z udziałem m.in białka błonowego MRP1 (białko oporności wielolekowej 1, multi-drug resistance protein 1) usuwana jest do krwiobiegu. Tam formowany jest kompleks kobalaminy z nieglikozylowanym białkiem – transkobalaminą II (transcobalamin II, TCII) – zwany holotranskobalaminą (holoTC), który łączy się ze swoistym receptorem transkobalaminy II (TCII-R) na powierzchni tkanek efektorowych i ulega internalizacji [14]. Następnie endosomy zawierające kompleks holoTC-TCII-R łączą się z lizosomami. Pod wpływem enzymów lizosomalnych dochodzi do degradacji kompleksu i uwolnienia Cbl do cytoplazmy [7, 11, 13, 15]. Gick i wsp. [15] wykazali, że receptory TCII-R nie mogą być ponownie wbudowywane w błonę komórkową, a wychwyt Cbl jest uzależniony od syntezy de novo cząsteczek tego receptora w komórce. Poziom ekspresji receptora holoTC jest zależny od fazy cyklu komórkowego. Znacznie większa ilość receptorów jest syntetyzowana w komórkach aktywnie proliferujących, m.in. komórkach nowotworowych [15].

Witamina B₁₂ po dostaniu się do komórki efektorowej musi ulec konwersji do jednej z dwóch biologicznie aktywnych form: metylokobalaminy (MeCbl) lub adenozylokobalaminy (AdCbl), pełniących funkcje kofaktorów w odpowiednich szlakach metabolicznych [12]. W lizosomach każda forma zostaje zredukowana do podstawowego rdzenia cząsteczki kobalaminy przez odłączenie ligandu β. Następnie w cytozolu część zredukowanej kobalaminy ulega metylacji pozyskując grupę metylową z N⁵-metylotetrahydrofolianu (N⁵-MTHF), a pozostała część tworzy AdCbl w mitochondrium. Grupa adenozylowa niezbędna do tej reakcji pozyskiwana jest z trifosforanu adenozyny [13]. Grupy metylowe i adenozylowe powstałe w czasie redukcji MeCbl i AdCbl nie są wykorzystywane do syntezy tych dwóch aktywnych kofaktorów de novo. W związku z tym uważa się, że suplementacja MeCbli AdCbl nie przyniosłaby większych korzyści niż stosowanie cyjanokobalaminy (CNCbl), która ze względu na stabilność chemiczną jest najczęściej występującą postacią witaminy B₁₂ w preparatach farmaceutycznych [4, 11].

Kobalamina w organizmie człowieka jest niezbędna do przebiegu reakcji katalizowanych przez syntezę metioninową (methioninesynthase, MS) oraz mutazę metylomalonylo-CoA (methylmalonyl-CoAmutase, MCM) (ryc. 2) [4]. Pośredni udział witaminy w przemianach kwasu foliowego włącza ją także w szlak syntezy DNA (przemiany puryn i pirymidyn) [16].

Rycina 2

Syntaza metioninowa jest enzymem cytozolowym, który z udziałem MeCbl przeprowadza reakcje syntezy metioniny w procesie metylacji homocysteiny. Donorem grupy metylowej homocysteiny jest N⁵-MTHF, który jednocześnie ulega demetylacji do tetrahydrofolianu (THF). Wolna cząsteczka aktywnego folianu – THF jest niezbędna do aktywności syntazy tymidylanowej (thymidylate synthase, TS) oraz transportu jednowęglowych ugrupowań koniecznych do syntezy zasad azotowych [7, 17]. Powstająca metionina staje się prekursorem S-adenozylometioniny (SAM), związku będącego dawcą grupy metylowej w procesie metylacji DNA, neurotransmiterów i hormonów, a także inaktywacji toksycznych związków aromatycznych [12]. Po oddaniu grupy metylowej w reakcji katalizowanej przez metylotransferazy, SAM przechodzi w S‑adenozylo-homocysteinę (SAH), ulegającą rozkładowi do adenozyny i homocysteiny [8, 16].

Druga aktywna biologicznie postać kobalaminy: adenozylokobalamina jest w organizmie człowieka kofaktorem mutazy metylomalonylokoenzymu A. Enzym ten w mitochondrium katalizuje reakcję konwersji metylomalonylo-CoA do sukcynylo-CoA, który jest włączany w cykl kwasów trikarboksylowych (cykl Krebsa) oraz w szlak syntezy hemu [8, 19]. Mutaza metylomalonylokoenzymu A odgrywa kluczową rolę w katabolizmie aminokwasów: waliny, izoleucyny, treoniny, metioniny oraz kwasów tłuszczowych o nieparzystej liczbie atomów węgla i cholesterolu. Szkielety węglowe tych związków z udziałem biotyny oraz AdCbl są przekształcane do propionylo-CoA, metylomalonylo-CoA i sukcynylo-CoA, stając się źródłem energii w cyklu Krebsa [12].

Nadmiar kobalaminy w organizmie magazynowany jest głównie w wątrobie. Szacuje się, że zapasy tkankowe tej witaminy wynoszą 5 mg, co oznacza, że objawy jej niedoboru mogą się pojawić dopiero po około 3 latach od całkowitego braku jej podaży. Spożycie kobalaminy u osób dorosłych powinno wynosić około 1,5 μg/dobę [20]. Prawidłowo zbilansowana dieta może pokryć dzienne zapotrzebowanie na kobalaminę [21]. Mimo to istnieje wiele zaburzeń wywołujących niedobór witaminy B₁₂ (hipokobalaminemii). Szczególnie niebezpieczny jest stan utajonego niedoboru, gdy deficyt kobalaminy jest maskowany nadmierną suplementacją kwasu foliowego [17].

Niewystarczająca podaż witaminy B₁₂ do komórek efektorowych może być spowodowana czynnikami egzo- lub endogennymi. Do czynników pozaustrojowych zalicza się niedobór kobalaminy w diecie, obserwowany szczególnie u osób starszych, alkoholików i anorektyków (niedożywienie) oraz wegetarian i wegan (niewielka ilość lub brak spożycia produktów pochodzenia zwierzęcego) [10, 14]. Jak wykazały badania, w Stanach Zjednoczonych i Wielkiej Brytanii niedobór witaminy B₁₂ występuje u około 6% osób w wieku poniżej 60 lat i prawie 20% osób w wieku powyżej 60. roku życia. Wartości te są znacznie wyższe w krajach trzeciego świata i korelują ze wzrostem wskaźnika niedożywienia [3]. Do najważniejszych czynników endogennych zalicza się zaburzenia wchłaniania witaminy z pokarmu, tzw. zespół złego wchłaniania kobalaminy (food-bound kobalamin mal absorption, FBCM). Zespół FBCM spowodowany jest niezdolnością uwalniania kobalaminy z matrycy białkowej w pokarmie jak i z połączeń z białkami transportowymi w wyniku wzrostu pH i zmniejszenia ilości soku żołądkowego [3, 21]. Dlatego u pacjentów przewlekle przyjmujących leki z grupy inhibitorów pompy protonowej oraz antagonistów receptora histaminowego H₂ – zmniejszających wytwarzanie kwasu solnego, występuje dużo większe ryzyko rozwoju hipokobalaminemii. Spadek kwasowości soku żołądkowego przyczynia się także do rozrostu mikroflory jelitowej wykorzystującej znaczne ilości kobalaminy [3, 17]. Coraz częściej zwraca się również uwagę na związek między terapią metforminą, lekiem pierwszego wyboru w terapii cukrzycy typu II, a obniżonym stężeniem witaminy B₁₂ w surowicy. Etiologia tego zjawiska nie jest wyjaśniona, jednak przypuszcza się, że wiąże się z zaburzeniem zależnego od wapnia wchłaniania kompleksu IF-Cbl w jelicie [14, 22]. Do przyczyn rozwoju FBCM zalicza się również defekty białek transportujących kobalaminę. Zaburzenie wytwarzania i czynnika IF warunkującego wchłanianie witaminy do enterocytów występuje w przebiegu zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka, choroby Addisona-Biermera, długotrwałego zakażenia bakterią Helicobacter pylori oraz po częściowej gastrektomii [3]. Do innych schorzeń predysponujących do rozwoju hipokobalaminemii należą: zespół Crohna, zespół Zollingera-Ellisona, celiakia, zakażenia pasożytnicze oraz zaburzenia genetyczne, do których zalicza się między innymi wrodzony niedobór transkobalaminy II oraz zespół Imerslund-Grasbecka, związany z mutacją w genie kodującym kubilinę [21, 23].

Stan długotrwałego niedoboru kobalaminy, poprzez mechanizmy przedstawione na ryc. 3, powoduje istotne uszkodzenia DNA, które zaburzają proces replikacji komórek prawidłowych i inicjują proces nowotworowy [28]. Wpływ witamin grupy B na proces nowotworowy jest niewątpliwy. Rola ta jest jednak niejednoznaczna, a jej charakter zależy od rodzaju nowotworu, dawki substancji, a przede wszystkim stanu fizjologicznego komórek [24, 32].

Analiza wyników badań retrospektywnych i prospektywnych wskazuje na dwojaką rolę witaminy B₁₂ i kwasu foliowego w procesie kancerogenezy [33, 34]. Informacje o wpływie witaminy B₁₂ na stabilność genomu świadczą o potencjalnie chemoprewencyjnym działaniu suplementacji kobalaminy, jak również kwasu foliowego [24]. Wykazano, że u osób spożywających pokarmy bogate w kwas foliowy, zmniejsza się o 40-60% ryzyko rozwoju raka jelita grubego [34]. Analogiczną zależność wykazano również dla nowotworów sutka, jajnika, macicy, płuc oraz trzustki [32].

Należy podkreślić, że chemoprewencyjne działanie kobalaminy i kwasu foliowego odnosi się jedynie do komórek prawidłowych. Paradoksalnie, duże dawki tych substancji u osób z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi bądź posiadających zmiany dysplastyczne mogą nasilić ekspansję nowotworu [34]. Badania epidemiologiczne, kliniczne i eksperymentalne wskazują na dodatnią korelację między nadmierną ilością witaminy B₁₂ i kwasu foliowego a progresją zmian nowotworowych [32, 35]. W badaniu interwencyjnym, któremu poddano osoby ze zdiagnozowanymi gruczolakami jelita grubego, po zastosowaniu dużych dawek kobalaminy i kwasu foliowego zaobserwowano dalszą przyspieszoną hiperplazję nabłonka w kierunku nowotworu złośliwego [31]. Duże dawki tych witamin przyspieszają także pojawienie się zmian nowotworowych u osób obciążonych ryzykiem raka prostaty, sutka i krtani [35, 36].

Mimo iż destabilizacja genomu (np. w wyniku niedoboru kobalaminy i/lub kwasu foliowego) leży u podstaw onkogenezy, coraz częściej postuluje się wykorzystanie wewnętrznego stresu replikacyjnego w komórce neoplastycznej w celowanej terapii przeciwnowotworowej [37, 38]. Witamina B₁₂ i kwas foliowy, jako kofaktory syntezy puryn i tyminy, odgrywają ważną rolę w replikacji DNA. Zaburzenie metabolizmu folianów, z powodu ich niedoboru w szybko replikujących się komórkach nowotworowych, zaburza ich podział i hamuje wzrost guza [32]. Wywołanie stresu replikacyjnego w tkance nowotworowej może zatem przynieść spodziewane korzyści terapeutyczne. Zjawisko to było podstawą zastosowania w terapii przeciwnowotworowej związków działających antagonistycznie do folianów (antyfoliany) m.in. metotreksatu.

Jednym z objawów niedoboru kobalaminy są zaburzenia ze strony układu nerwowego [17]. Badania histopatologiczne wykazały, iż brak witaminy B₁₂ powoduje demielinizację neuronów rdzenia kręgowego, nerwów obwodowych oraz istoty białej mózgu (tab. 1). Uszkodzenie neuronów przyczynia się również do astrogliozy, tj. stanu patologicznej aktywacji astrocytów [39].

Za główne przyczyny wymienionych zaburzeń, zwanych podostrą połączoną degeneracją rdzenia (subacute combined degeneration, SCD), uważa się zmniejszenie poziomu SAM i wzrost stężenia MMA obserwowane w stanie niedoboru witaminy B₁₂ [17, 40]. Niedobór SAM w ośrodkowym układzie nerwowym zaburza proces metylacji fosfolipidów, m.in. fosfatydylocholiny będącej składnikiem mieliny, co skutkuje nieprawidłowym przewodnictwem neuronalnym objawiającym się encefalopatią i mielopatią. Ponadto gromadząca się w stanie hipokobalaminemii homocysteina może bezpośrednio działać neurotoksycznie przez aktywację receptora N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA), a także powodować uszkodzenia oksydacyjne [18, 39].

Zaburzenia konwersji metylmalonylo-CoA do sukcynylo-CoA powodują kumulację kwasu metylomalonowego w mitochondrium, a to upośledza metabolizm kwasów tłuszczowych. Nieprawidłowe, rozgałęzione kwasy tłuszczowe są wbudowywane do lipidów neuronów i osłonek mielinowych, doprowadzając do demielinizacji wskutek przerwania integralności struktury mieliny i wadliwej transmisji neuronalnej [8, 17]. Początkowe objawy neuropatii przyjmują postać parestezji kończyn (drętwienie, mrowienie). W miarę postępu choroby stwierdza się utratę czucia, zmniejszoną propriocepcję, zaburzenia ruchowe i spastyczne porażenie kończyn dolnych [21, 23].

Niedobór kobalaminy może się również ujawniać pod postacią zaburzeń neuropsychiatrycznych. Uważa się, że wynikają one z niedoboru S-adenozylometioniny zaangażowanej w syntezę neuroprzekaźników. Nieprawidłowe stężenie serotoniny, noradrenaliny i dopaminy powoduje zmiany psychiczne obejmujące: stany depresyjne, objawy maniakalne lub ostre psychozy [18, 23]. Przewlekły deficyt witaminy B₁₂ może również doprowadzić do rozwoju otępienia o charakterze podkorowym, objawiającego się spowolnieniem psychoruchowym, zaburzeniem koncentracji uwagi i demencją. Obecnie coraz częściej zwraca się uwagę na potencjalną rolę niedoboru witaminy B₁₂ i podwyższonego poziomu homocysteiny w patogenezie otępienia naczyniopochodnego i choroby Alzheimera [17, 40].

Deficyt witaminy B₁₂ na poziomie komórkowym może prowadzić do indukcji stresu siateczki endoplazmatycznej (endoplasmic reticulum, ER) przez hamowanie ekspresji sirtuiny 1 [41]. Liczne badania wykazały, iż długotrwały stres ER w komórkach ośrodkowego układu nerwowego odgrywa znaczącą rolę w patogenezie chorób neurodegeneracyjnych, m.in. chorobie Parkinsona i chorobie Huntingtona [42].

Zakłócenia szlaków syntezy DNA w stanie niedoboru kobalaminy są przyczyną zaburzeń homeostazy komórek szybko dzielących się, co ujawnia się zmianami m.in. w obrębie układu krwiotwórczego (anemia makrocytarna), pokarmowego, rozrodczego i skóry (tab. 2) [14]. Anemia makrocytarna charakteryzuje się obecnością we krwi nienaturalnie dużych i słabo rozwiniętych erytrocytów o upośledzonej funkcji tzw. megaloblastów [39]. Zaburzona synteza nukleotydów uniemożliwia wejście komórek w fazę G₂ cyklu komórkowego, co skutkuje dużym rozmiarem krwinek, a indukcja apoptozy przyczynia się do pancytopenii, czyli niedoboru wszystkich elementów morfotycznych krwi [17, 43]. Symptomami klinicznymi tej choroby są: bladość skóry, zaburzenia oddychania, szybkie męczenie się oraz bóle i zawroty głowy. Niemniej jednak anemia makrocytarna przez wiele lat może pozostawać bezobjawowa [5].

Odpowiednio wczesne wykrycie niedoboru witaminy B₁₂ może zapobiec nieodwracalnym zmianom klinicznym. Niedobór kobalaminy jest jednak trudny do zdiagnozowania [44]. Badania dowodzą, iż objawy kliniczne hipokobalaminemii nie zawsze są związane z jej niskim poziomem w surowicy. Znacznie lepsze rezultaty daje pomiar stężenia markerów hipokobalaminemii: kwasu metylomalonowego i homocysteiny, kumulujących się w organizmie na skutek deficytu Cbl [14, 45]. Mimo iż wzrost HCY może wynikać również z niedoboru witaminy B₆ i kwasu foliowego, a wzrost MMA obserwowany jest w niewydolności nerek, jednoczesne przekroczenie norm obu tych wskaźników świadczy o stanie niedoboru kobalaminy [21]. Wartości referencyjne tych parametrów zależą m.in. od metody oznaczenia i różnią się w poszczególnych laboratoriach. Według uśrednionych danych wartości poniżej 148 pmol/l wolnej kobalaminy i powyżej 15 μmol/l i 0,35 μmol/l odpowiednio HCY i MMA mogą świadczyć o hipokobalaminemii [22].

Obniżony poziom holotranskobalaminy jest wczesnym markerem deficytu kobalaminy. To połączenie witaminy z transkobalaminą II jest jedyną postacią, która może ulec endocytozie do komórek, dlatego jej poziom w surowicy dobrze koreluje ze stężeniem wewnątrzkomórkowym m.in. w erytrocytach. Prawidłowy zakres stężeń holoTC u osób zdrowych wynosi 20-125 pmol/l [22, 44].

Obecnie za parametr o największej wartości diagnostycznej uznaje się kombinowany wskaźnik poziomu witaminy B₁₂ (combined indicato of vitamin B₁₂ status, cB₁₂). Jego wartość, która nie powinna być mniejsza niż 0,5 jest wyliczana na podstawie algorytmu uwzględniającego stężenie wolnej Cbl, holoTC, MMA i HCY [45].

Kobalamina jest kofaktorem wewnątrzkomórkowych przemian istotnych dla prawidłowego funkcjonowania organizmu. Tkankowe zapasy i zróżnicowana dieta umożliwiają pokrycie dziennego zapotrzebowania na kobalaminę, jednak do jej wewnątrzustrojowego deficytu mogą się przyczynić czynniki endogenne (m.in. podeszły wiek, stosowanie metforminy i/ lub leków obniżających kwasowość soku żołądkowego) oraz defekty genetyczne. Stan hipokobalaminemii może wywołać zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego, proces neurodegeneracji, jak również doprowadzić do złośliwej transformacji komórek. Wczesne wykrycie niedoboru witaminy B₁₂ i podjęcie terapii opartej o suplementację zapobiega rozwojowi nieodwracalnych zaburzeń homeostazy organizmu. Dlatego istotne jest przeprowadzanie badań diagnostycznych w kierunku niedoboru kobalaminy u osób o podwyższonym ryzyku wystąpienia hipokobalaminemii.

AdCbl – adenozylokobalamina (adenosylcobalamin); cB₁₂ – kombinowany wskaźnik poziomu witaminy B₁₂ (combined indicator of vitamin B₁₂ status); Cbl – kobalamina (cobalamin); CNCbl – cyjanokobalamina (cyanocobalamin); DHF – 7,8-dihydrofolian (7,8-dihydrofolate); DHFR – reduktaza 7,8-dihydrofolianu (7,8-dihydrofolate reductase); DNA – kwas deoksyrybonukleinowy (deoxyribonucleic acid); dTMP – monofosforan deoksytymidyny (deoxythymidine monophosphate); dUMP – monofosforan deoksyurydyny (deoxyuridine monophosphate); ER – siateczka endoplazmatyczna (endoplasmic reticulum); FBCM – zespół złego wchłaniania kobalaminy (food-bound cobalamin malabsorption); HC – haptokoryna (haptocorin); HCY – homocysteina (homocysteine); holoTC – holotranskobalamina (holotranscobalamin); IF – czynnik wewnętrzny Castle’a (intrinsic factor); INK4 – rodzina inhibitorów kinaz cyklinozależnych (CDK4, CDK6) (inhibitors of CDK4 and CDK6); MAT – adenozylotransferaza metioninowa (methionine adenosyltransferase); MCM – mutazametylomalonylo-CoA (methylmalonyl-CoA mutase); MeCbl – metylokobalamina (methylcobalamin); MMA – kwas metylomalonowy (methylmalonic acid); MRP1 – białko oporności wielolekowej 1 (multi-drug resistance protein 1); MS – synteza metioninowa (methionine synthase); MTHFR – reduktaza metylenotetrahydrofolianu (methylenetetrahydrofolate reductase); N⁵-MTHF – N⁵- metylotetrahydrofolian (N⁵-methyltetrahydrofolate); p16 – białko kodowane przez gen CDKN2A, inhibitor kinaz cyklinozależnych (multiple tumor suppressor 1, p16^INK4a); ROS – reaktywne formy tlenu (reactive oxygen species); SAH – S-adenozylohomocysteina (S-adenosylhomocysteine); SAM – S-adenozylometionina (S-adenosylmethionine); SCD – podostra połączona degeneracja rdzenia (subacute combined degeneration); TCII – transkobalamina II (transcobalamin II); TCII-R – błonowy receptor transkobalaminy II (transcobalamin II receptor); THF – tetrahydrofolian (tetrahydrofolate); TS – synteza tymidylanowa (thymidylate synthase); UDG – glikozydaza uracylowa DNA (uracil-DNA glycosylase).