Diagnosis and Management of Testosterone Deficiency in men: A review of the European and American Urology Associations

Ze względu na mnogość dostępnych danych, a zwłaszcza dużą zmienność interpretacji wyników badań dotyczących wpływu niskiego stężenia testosteronu oraz leczenia tego stanu preparatami testosteronu, w pracy wykorzystano najbardziej wiarygodne źródła. Są to: aktualizacje wytycznych EUA [10] (praca oparta na 197 źródłach, opublikowana w 2018 r.), wytyczne AUA [32] (praca oparta na 449 źródłach, opublikowana w 2018 r.) oraz zawartego jednomyślnie w 2016 r. konsensusu Światowych Ekspertów pod auspicjami Kliniki Mayo [30] (praca oparta na 87 źródłach).

Hipogonadyzm męski: klasycznie jest klasyfikowany zgodnie z miejscem zaburzenia na poziomie: jąder (hipogonadyzm pierwotny); podwzgórza i/lub przysadki mózgowej (hipogonadyzm wtórny); podwzgórza, przysadki i gonad (powszechny w hipogonadyzmie późnym – LOH); docelowych organów androgenowrażliwych (niewrażliwość /oporność na androgeny). Klasyczna terminologia wymaga jednak zmian, zwłaszcza rozbudowania o pojęcie: niedobór testosteronu (TD). Konieczne jest także rozróżnienie terminu: niskie stężenie testosteronu – stężenie TT < 300 ng/dL z terminem: niedobór testosteronu – niskie stężenie testosteronu połączone z występowaniem objawów niedoboru testosteronu. Jeżeli występują objawy związane z niskim stężeniem testosteronu, a jego stężenie utrzymuje się np. w granicach 400 ng/dL, można (mimo niespełnienia przesłanki: TT < 300 ng/dL) postawić diagnozę TD na podstawie występowania objawów (mimo iż stężenie TT mieści się w zakresie wartości referencyjnej) [30]. Jako wartość referencyjną przyjmuje się dla mężczyzn zakres stężeń TT 260–1000 ng/dL, a FT 50–210 pg/mL.

Terapia testosteronem: wszystkie terapie mające na celu zwiększenie jego stężenia w krążeniu, w tym testosteronem egzogennym, SERM, hCG, AI.

Niedobór testosteronu (TD) jest dobrze poznanym, poważnym stanem medycznym, który wpływa negatywnie na seksualność, reprodukcję, ogólny stan zdrowia, jakość życia, sprawność fizyczną, libido oraz powoduje zaburzenia erekcji i upośledza ogólną aktywność seksualną [10, 18, 30, 32]. Objawy wynikają z niewielkiego stężenia testosteronu, niezależnie od pierwotnej przyczyny tego niedoboru [30].

Objawy związane z niskim stężeniem TT, to zarówno objawy fizyczne, poznawcze, jak i seksualne. W żadnym z wymienionych wcześniej źródeł nie znaleziono opisu korzystnych dla zdrowia skutków obniżonego stężenia testosteronu. Natomiast opis następstw negatywnych jest bardzo szeroki; na podstawie wytycznych zebrany w tabeli 1. Ponieważ objawy te są nieswoiste, w procesie diagnostycznym należy wyniki badania klinicznego obowiązkowo poprzeć zleceniem odpowiednich badań hormonalnych. Prawdopodobieństwo obecności wielu z tych objawów znacząco wzrasta wraz z obniżaniem się stężenia TT [10]. Najczęstszymi objawami związanego z wiekiem obniżonego stężenia testosteronu są: zmniejszone pożądanie seksualne i zmniejszona aktywność seksualna, ED, utrata siły, wahania nastroju [10, 18, 58].

Obniżone stężenie TT u mężczyzn często stwierdza się w przedstawionych niżej chorobach i/lub zaburzeniach metabolicznych.

Depresja. U mężczyzn ze zdiagnozowaną depresją częściej obserwuje się niskie stężenie TT niż u mężczyzn bez depresji [1, 12, 17, 32, 38, 45]. Starsi mężczyźni, u których stwierdzono niskie stężenie TT są trzykrotnie bardziej narażeni na depresję w porównaniu do mężczyzn z prawidłowymi stężeniami tego hormonu [32]. Wykazano ponadto, że niskie stężenie TT jest istotnym niezależnym predyktorem początku depresji [32].

Otyłość. Otyli mężczyźni są prawie pięciokrotnie bardziej narażeni na występowanie niskiego stężenia TT niż mężczyźni nieotyli [5, 6, 7, 22, 32, 50]. U około 33% mężczyzn z nadwagą/otyłością stężenia TT były niskie (< 300 ng/dL) w porównaniu do mężczyzn z prawidłową masą ciała, u których odsetek ten wynosił 6,4% [7, 32].

Zaburzenia seksualne. U 23–36% mężczyzn z zaburzeniami seksualnymi stwierdzono obniżone stężenie TT w porównaniu do grupy zdrowych rówieśników [10, 19].

Ginekomastia. Ginekomastia może być oznaką niskiego stężenia TT [32].

Niepłodność męska. Obniżone stężenie TT powszechnie występuje u mężczyzn zgłaszających się do leczenia z powodu niepłodności [32, 48].

HIV. Wśród mężczyzn HIV-seropozytywnych stwierdza się wyższy odsetek pacjentów z TD niż w populacji ogólnej [9, 32].

Obniżone stężenie TT powszechnie występuje u mężczyzn z T2D, zespołem metabolicznym, chorobami sercowo-naczyniowymi [7, 12, 25, 31, 52], a także u mężczyzn z przewlekłą niewydolnością nerek [52].

Metaanaliza obejmująca pięć badań wykazała, że u mężczyzn po chemioterapii stężenie TT znacznie się obniża w porównaniu do mężczyzn bez chemioterapii (średnia różnica w stężeniach TT wynosiła 109 ng/dL) [32]. Dowiedziono również, że po długotrwałym stosowaniu GKS u mężczyzn bardzo często dochodzi do znaczącego zmniejszania stężenia TT w porównaniu z mężczyznami, którzy nie byli poddani takiemu leczeniu [21, 26, 27]. Niskie stężenia TT u mężczyzn obserwowano także po długotrwałym stosowaniu opioidów, alkoholu, marihuany [10].

Niedobór testosteronu jest globalnym problemem zdrowia publicznego [30]. Badania populacyjne nie wykorzystują standardowej metodologii, co utrudnia ustalenie częstości występowania TD. Częstość występowania niskiego stężenia TT znacznie różni się między poszczególnymi badaniami, wynosi bowiem 2–50% [2, 32, 33, 58].

Wykazano, że zaburzenia erekcji są jednym z głównych powodów podejmowania przez mężczyzn decyzji o poddaniu się terapii testosteronem [32]. Potrzebne są badania ewentualnego korzystnego wpływu terapii testosteronem na wydatki ponoszone na ochronę zdrowia publicznego. TD bowiem obciąża bardzo budżet ochrony zdrowia. W jednym z badań amerykańskich wyliczono, iż terapia testosteronem u mężczyzn z TD przyniosłaby w ciągu 20 lat oszczędności dla systemu ochrony zdrowia w USA 190-525 miliardów USD, głównie przez obniżenie wydatków na leczenie otyłości [31].

Podstawowe badania laboratoryjne, które należy zlecić po stwierdzeniu objawów sugerujących niedobór testosteronu to:

TT (dwukrotny, ranny pomiar w kilkudniowych odstępach).

Niektórzy pacjenci z nieadekwatnie niskimi (w stosunku do niskiego stężenia T) stężeniami LH, mogą się okazać kandydatami do zastosowania SERM w leczeniu TD.

Rozpoznanie TD powinno obejmować ocenę stanu klinicznego pacjenta, która powinna być wzbogacona testami biochemicznymi. Stosowanie jednolitego progu TT u wszystkich osób jako podstawowego narzędzia do diagnozowania TD nie ma podstaw naukowych i jest odradzane [30]. TT < 300 ng/dL jest uzasadnioną granicą do powzięcia podejrzenia TD. Jednak diagnozę TD, zgodnie z zaleceniami, należy postawić dopiero na podstawie wyników dwóch pomiarów stężenia TT w godzinach rannych i obecności objawów TD [32].

W przypadku rozbieżności między wynikami pomiaru TT a objawami, należy oznaczyć FT lub wyliczyć biodostępność T w celu wykluczenia TD przy utrzymywaniu się TT w zakresie referencyjnym.

Należy przy tym pamiętać, że:

TT reprezentuje łącznie T związany z: albuminami osocza (50% TT), SHBG (44% TT), CBG (4% TT) oraz 2–4% FT

Na zwiększenie (a) lub zmniejszenie (b) osoczowego stężenia SHBG może mieć wpływ wiele sytuacji klinicznych. Najczęstsze z nich to: a)

starzenie się, przewlekłe choroby wątroby, niektóre leki przeciwpadaczkowe,

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie morfologii krwi, badanie prostaty, ocenę czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i ewentualne występowanie ginekomastii [10].

W diagnostyce TD nie zaleca się stosowania kwestionariuszy typu ADAM [32].

Wszystkie produkty wykorzystywane w leczeniu TD zawierają tę samą substancję czynną – testosteron, różnią się jednak właściwościami farmakokinetycznymi i drogą podania.

W początkowym okresie terapii należy stosować krótko działające preparaty, co umożliwia szybkie przerwanie leczenia w razie wystąpienia działań niepożądanych oraz pozwala na szybkie korekty i precyzyjne dobieranie dawek.

Po ustaleniu właściwej dawki, należy stosować TU, który jest dostępny jako domięśniowy preparat długo działający (okres półtrwania 90 ±40 dni).

W ogólnoświatowym badaniu IPASS, obejmującym 1438 mężczyzn, oceniono wpływ domięśniowego podawania TU przez 9–12 miesięcy. Terapia była skuteczna i dobrze tolerowana przez badanych mężczyzn z wyraźną poprawą funkcji psychoseksualnych i zmniejszeniem obwodu talii. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: wzrost Ht, zwiększenie stężenia PSA (bez zaobserwowania PCa) oraz ból w miejscu wstrzyknięcia, które zaobserwowano odpowiednio u: 12 i 6% mężczyzn [60]. Przepisując pacjentom krótko działające, domięśniowe preparaty testosteronu (cypionat, enantan), należy zachować ostrożność, gdyż częściej niż preparaty długo działające wywołują erytrocytozę [37].

Pacjentów z TD, u których stwierdzono niskie stężenie LH, można uznać za odpowiednich do zastosowania terapii SERM. Dotyczy to zwłaszcza tych pacjentów, którzy chcą zachować płodność [27]. SERM to środki doustne, które blokują sprzężenie zwrotne E2, zwiększając wydzielanie LH. Cytrynian klomifenu, najpowszechniej stosowany SERM, ma bardzo dużą skuteczność biochemiczną i kliniczną. Wywołuje wzrost stężenia testosteronu podobny do tego, jaki uzyskuje się po zastosowaniu żelu testosteronowego [49], zapobiegając jednocześnie oligospermii [40, 54, 55, 56]. Jest ponadto znacznie tańszy niż żel testosteronowy. U mężczyzn z TD, którzy chcą utrzymać płodność można też stosować AI, hCG, SERM lub ich kombinacje [32]. Leki te są stosowane w celu pobudzenia endogennego wytwarzania testosteronu, mają jednak inny mechanizm działania:

hCG – jest analogiem LH, dzięki temu stymuluje wytwarzanie testosteronu przez komórki Leydiga. Leczenie z użyciem hCG wiąże się z wyższymi kosztami niż testosteronem,

Należy podkreślić, że najczęściej stosowanym w praktyce klinicznej SERM jest tamoksyfen, stosuje się też AI (np. anastrozol), jednak leki te wciąż nie są w Polsce zarejestrowane; i są stosowane u mężczyzn na zasadzie off-label. Cytrynian klomifenu zwiększa stężenie testosteronu znacznie bardziej niż anastrozol, jednak stosowanie anastrozolu skutkuje znacznie wyższym stosunkiem testosteronu do estrogenów, niż w przypadku stosowania cytrynianu klomifenu [32]. Wykazano, że terapia hCG lub hCG w skojarzeniu z SERM ułatwia przywrócenie endogennej syntezy testosteronu, przywraca również spermatogenezę u mężczyzn, u których stosowano wcześniej egzogenny testosteron [24] lub nadużywano steroidów anabolicznych [53]. Nie dotyczy to jednak wszystkich pacjentów.

Nie występuje określony próg stężenia TT niezawodnie oddzielający mężczyzn z TD od mężczyzn bez TD. Nie można przewidzieć kto zareaguje na leczenie, a kto nie, wynika to prawdopodobnie ze znacznej zmienności międzyosobniczej, związanej zwłaszcza z biodostępnością testosteronu, w dużej mierze opartą o stężenia SHBG oraz zmienność genetyczną liczby powtórzeń CAG w genie kodujacym AR, co wydaje się wpływać na wrażliwość osobniczą na androgeny.

Terapia testosteronem jest skuteczna, racjonalna i oparta na dowodach. Należy jednak zachować ostrożność przy sztywnym stosowaniu progów testosteronu podczas ustalania kto może być leczony tym hormonem.

Nie ma podstaw do ograniczenia terapii testosteronem wyłącznie na podstawie wieku. Mimo że związane z wiekiem osłabienie słuchu czy też wzroku uznaje się za naturalne – włącza się leczenie. Podobnie powinno się postępować w przypadku TD.

Aktualne dane nie potwierdzają zwiększonego ryzyka PCa, ani też chorób sercowo-naczyniowych podczas terapii testosteronem, a wręcz wskazują na kardioprotekcyjne skutki leczenia testosteronem mężczyzn z chorobami metabolicznymi, w tym pacjentów chorujących na cukrzycę.

Terapia testosteronem, jak każda inna, zawiera element ryzyka - jednak nazywanie jej ryzykowną jest na podstawie dostępnej wiedzy bezpodstawne. Wszystkie zabiegi medyczne wiążą się z pewnym ryzykiem. Znane ryzyka terapii testosteronem obejmują trądzik, ginekomastię, bezpłodność, erytrocytozę.