The role of emollients in atopic dermatitis in children

Przez dziesiątki lat określenie „emolient” dotyczyło wyłącznie substancji będącej składnikiem produktu kosmetycznego, której zadaniem było natłuszczenie, zmiękczenie, wygładzenie i pośrednie nawilżenie skóry, i takie nazewnictwo zastosowano w niniejszej pracy. Obecnie w terminologii kosmetologicznej i dermatologicznej spotykamy się coraz częściej z tym określeniem w odniesieniu do gotowego produktu kosmetycznego o właściwościach nawilżających i natłuszczających, w skład którego wchodzi jeden lub kilka emolientów. Ponieważ jednak taki kosmetyk zawiera nie tylko emolienty, ale też inne składniki recepturowe, w niniejszej pracy nosi on nazwę produktu emoliencyjnego. Z punktu widzenia idealnego działania takiego kosmetyku najlepiej jest, jeśli zawiera on emolienty w połączeniu z substancjami wiążącymi i zatrzymującymi wodę w skórze, czyli tzw. humektantami. Dzięki temu składniki lipofilowe (emolienty) i hydrofilowe (humektanty) uzupełniają swoje działanie, zapobiegając suchości skóry.

Emolienty są cenionymi składnikami kosmetyków dla niemowląt, dzieci i osób dorosłych, zwłaszcza ze skórą atopową. Są stosowane zarówno w kosmetykach pozostających na skórze (m.in. kremy, balsamy, mleczka, emulsje), jak i w preparatach myjących (emulsje i olejki do kąpieli, szampony, żele pod prysznic). Ich nazwa pochodzi od łacińskiego „emolliere”, tzn. zmiękczać. Są jednymi z najstarszych składników kosmetyków pielęgnacyjnych. Oleje roślinne o właściwościach emoliencyjnych stosowano już w starożytnym Egipcie i Chinach, lanolinę – w starożytnej Grecji, a historia wazeliny sięga drugiej połowy XIX w. Obecnie emolienty przeżywają „drugą młodość”, a ich stosowanie nie jest już tylko intuicyjne, lecz także poparte wynikami badań. Substancje te znalazły zastosowanie zarówno w leczeniu, jak i profilaktyce wielu chorób skóry, zwłaszcza w atopowym zapaleniu skóry (AZS), łuszczycy, wyprysku kontaktowym. Stosowanie preparatów emoliencyjnych ogranicza często konieczność leczenia glikokortykosteroidami i inhibitorami kalcyneuryny, wydłuża okres remisji objawów, a niekiedy nawet zapobiega nawrotom choroby [1].

Większość emolientów wykazuje działanie epidermalne, gdyż nie przenikają one przez naskórek, lecz tworzą na jego powierzchni cienki film − barierę okluzyjną − zabezpieczającą przed nadmiernym odparowywaniem wody z głębszych warstw skóry. Inne, jak np. lanolina i ceramidy, penetrują do struktur cementu międzykomórkowego warstwy rogowej naskórka, trwale odbudowując barierę naskórkową [2]. Stopień nawilżenia skóry zależy od właściwości higroskopijnych warstwy rogowej naskórka i jej zdolności barierowych umożliwiających zatrzymanie wody, na co mają wpływ lipidy powierzchniowe, czyli tzw. płaszcz lipidowy. Ważnym parametrem umożliwiającym ocenę stopnia uszkodzenia bariery naskórkowej jest wartość TEWL (Transepidermal Water Loss), określająca przeznaskórkową utratę wody. W wyniku utworzenia okluzji emolienty zatrzymują wodę w naskórku, powodując zmniejszenie TEWL [3], dzięki czemu wywierają pośrednie działanie nawilżające. Efektem działania emolientów jest rozluźnienie, uelastycznienie i zwiększenie hydratacji warstwy keratynocytów − komórek naskórka odpowiedzialnych za syntezę keratyny, lipidów i naturalnego czynnika nawilżającego NMF (Natural Moisturizing Factor). W skład NMF wchodzą substancje o silnym działaniu nawilżającym, głównie aminokwasy i ich pochodne, kwas piroglutaminowy (PCA), kwas urokainowy, sole i jony nieorganiczne, kwas mlekowy, mocznik. Naturalny czynnik nawilżający, który stanowi 15-30% masy warstwy rogowej naskórka, wpływa regulująco na wiązanie wody w skórze, a jego zmniejszenie o ok. 10% powoduje znaczącą suchość skóry. Stosowanie emolientów prowadzi do wyraźnej poprawy uwodnienia warstwy rogowej naskórka oraz zmiękczenia i wygładzenia skóry. Ponadto, dzięki zdolności odtwarzania lipidów naskórka wymytych przez substancje powierzchniowo czynne zawarte w preparatach myjących, emolienty wpływają na regenerację naskórka i przywracają jego prawidłową funkcję. Poprawa stanu nawilżenia i natłuszczenia skóry wpływa na jej elastyczność, a zdolność do regeneracji naskórka zabezpiecza przed uszkodzeniem, pęknięciami i nadmiernym łuszczeniem oraz wnikaniem niepożądanych substancji egzogennych. Długotrwałe i systematyczne stosowanie kosmetyków emoliencyjnych zmniejsza odczucie świądu skóry, który jest jednym z najbardziej dokuczliwych objawów AZS, zmniejsza także stan zapalny skóry.

Ze względu na różnorodność emolientów, odmienne mechanizmy ich działania nawilżającego, regeneracyjnego, przeciwświądowego oraz zdolności poprawy zaburzonej charakterystyki mikrobiomu skóry u chorych na AZS, istotny jest odpowiedni, indywidualny dobór preparatu emoliencyjnego w zależności od stanu klinicznego pacjenta i oczekiwanego efektu terapeutycznego.

Grupa emolientów obejmuje substancje naturalne oraz otrzymywane syntetycznie. W piśmiennictwie brak jest jednoznacznej klasyfikacji emolientów. Występuje duża różnorodność podziałów zarówno pod względem budowy chemicznej, właściwości, jak i źródła otrzymywania tych substancji. Nie ułatwia też sprawy fakt, że w niektórych opracowaniach anglojęzycznych termin „moisturisers” (preparaty o działaniu nawilżającym) jest stosowany zamiennie z terminem „emollients” (preparaty emoliencyjne) [4, 5].

Przedstawiony poniżej podział emolientów stanowi próbę połączenia i uproszczenia różnych systemów klasyfikacji tych związków.

Jak już wspomniano, humektanty są substancjami o właściwościach higroskopijnych, które wykazują zdolność wiązania i zatrzymania wody w warstwie rogowej naskórka. Do grupy tej należą m.in. gliceryna, mocznik, kwas hialuronowy, glikole, aminokwasy, kwas mlekowy i mleczan sodu, alantoina, pantenol. Niektóre z nich wchodzą w skład naturalnego czynnika nawilżającego NMF. Odpowiednie nawodnienie warstwy rogowej zapewnia właściwą elastyczność skóry, chroni ją przed uszkodzeniami oraz zapewnia utrzymanie homeostazy skóry.

Gliceryna jest popularnym składnikiem preparatów emoliencyjnych, działającym nie tylko nawilżająco, ale także ułatwiającym wchłanianie innych substancji.

Mocznik w stężeniu do 10% wywiera działanie nawilżające, co jest szczególnie korzystne u dzieci z atopowym zapaleniem skóry. W piśmiennictwie znajdują się jednak doniesienia o zwiększonym, toksycznym stężeniu mocznika we krwi u noworodków i niemowląt po zastosowaniu preparatów zawierających mocznik [11]. Związek ten należy więc stosować z zachowaniem dużej ostrożności u małych dzieci. Zgodnie z rekomendacjami Niemieckiego Towarzystwa Dermatologicznego (DDG) [12] mocznika nie należy stosować u niemowląt, a niektórzy autorzy są nawet zdania, że nie powinno się go stosować u dzieci do 6. r.ż. [13]. Mocznik, który w stężeniach powyżej 10% działa złuszczająco, a w stężeniach 30-50% − keratolitycznie, może wywierać działania niepożądane. U dzieci poniżej 6. rż. lepiej tolerowane są preparaty z gliceryną niż mocznikiem [14].

Ze względu na silne działanie nawilżające kwasu hialuronowego jego stosowanie wpływa na poprawę uwodnienia stratum corneum z jednoczesnym zmniejszeniem TEWL, dzięki czemu zmniejsza się suchość i świąd skóry. Utworzenie ochronnego filmu na powierzchni skórnych zmian atopowych i korzystny wpływ w postaci przyspieszenia gojenia zadrapań i zmian wypryskowych oraz regeneracji uszkodzonej skóry, wpływają na odtworzenie prawidłowej bariery naskórkowej [15]. Podkreśla się rolę kwasu hialuronowego, podobnie jak innych preparatów emoliencyjnych, w leczeniu i proftlaktyce zarówno AZS, jak i innych chorób przebiegających z nadmierną suchością (xerosis), złuszczaniem, świądem, uszkodzeniem i (lub) podrażnieniem skóry.

Aminokwasy, kwas mlekowy i mleczan sodu są składnikami NMF i zapewniają skuteczne nawilżenie warstwy rogowej naskórka. Pantenol silnie nawilża i zmiękcza skórę, wpływa także aktywizująco na podziały komórkowe, pobudzając wzrost oraz odnowę komórek naskórka i skóry właściwej. Działa regenerująco, łagodzi podrażnienia (w tym powstałe w wyniku oparzeń słonecznych) i przyspiesza gojenie uszkodzeń skóry [16]. Podobne działanie ma alantoina, która ponadto wykazuje właściwości zmiękczania tkanki łącznej.

Atopowe zapalenie skóry jest chorobą o złożonej etiopatogenezie, charakteryzującą się nieprawidłową budową i działaniem warstwy rogowej naskórka. Jest najczęściej występującą zapalną chorobą skóry u dzieci. Jej pierwsze objawy w około 60% przypadków manifestują się w okresie niemowlęcym, a w około 90% przypadków − przed ukończeniem piątego roku życia [4]. Zachorowalność na AZS stale się zwiększa. W 2000 r. szacowano, że w krajach wysoko rozwiniętych obejmuje ona 15-20% populacji dzieci [17], natomiast van Zuuren i wsp. (2017) podają, że wynosi ona do 30% u dzieci i 2-10% u dorosłych [4]. Suchość skóry i charakterystyczne dla AZS zmiany skórne, a przede wszystkim uporczywy świąd powodujący zaburzenia snu i – zwłaszcza u dzieci − drapanie się, prowadzące do bakteryjnych nadkażeń skóry, powodują znaczące pogorszenie jakości życia chorych na AZS [1].

Głównym czynnikiem wywołującym AZS są mutacje w genie kodującym filagrynę, która jest białkiem odpowiadającym za prawidłową funkcję bariery naskórkowej [18]. Mutacje te powodują zaburzenia procesu dojrzewania keratynocytów, a w ich następstwie uszkodzenie bariery naskórkowej. Jego efektem jest upośledzenie nawilżenia skóry wskutek nadmiernej przeznaskórkowej utraty wody (TEWL) i zmniejszenia zawartości naturalnego czynnika nawilżającego (NMF) w stratum corneum [19, 20], a także większa podatność na działanie czynników drażniących i nasilone ryzyko przenikania ksenobiotyków przez uszkodzony naskórek, w tym alergenów, drobnoustrojów i toksyn [4]. Wśród czynników wywołujących AZS wymienia się też rozregulowanie układu immunologicznego, zmiany w obrębie mikrobiomu skóry, zaburzenia składu lipidów w stratum corneum, niedobór peptydów antymikrobiologicznych (AMPs) [21].

Zmiany w mikrobiomie, czyli zaburzenia równowagi mikroflory bakteryjnej zasiedlającej skórę, odgrywają znaczącą rolę w etiopatogenezie AZS. Na skórze pacjentów z ciężkim AZS dominuje S. aureus, bakteria kolonizująca od 60 do 100% pacjentów [4] z tą chorobą, podczas gdy w lżejszych postaciach choroby występuje przewaga S. epidermidis [21]. W mikrobiomie skóry niemowląt w wieku 12 mies.ż. ze zdiagnozowanym AZS także zdecydowanie przeważają bakterie S. aureus nad gronkowcami komensalnymi, co sugeruje, że bakterie komensalne mogą chronić przed rozwojem AZS [22]. Bakterie komensalne indukują AMPs, hamując rozwój patogenów, natomiast w przypadku dominacji tych ostatnich dochodzi do zaburzeń odpowiedzi immunologicznej w skórze, rozwoju stanu zapalnego i defektu bariery naskórkowej [21]. Istotną rolę w jej uszkodzeniu odgrywają proteazy uwalniane przez S. aureus [19, 23]. Wytwarzane przez nie toksyny zaostrzają stan zapalny i pogarszają przebieg choroby [23]. W okresie poprzedzającym zaostrzenie stanu zapalnego występuje wyraźna dominacja S. aureus nad innymi szczepami, co zaburza prawidłowe funkcjonowanie bariery skórnej. Ostatnio wykazano, że u niemowląt kolonizacja skóry przez S. aureus koreluje dodatnio z wystąpieniem AZS w późniejszym okresie niemowlęcym oraz że nasilenie kolonizacji poprzedza o 2 miesiące wystąpienie pierwszych objawów AZS [24].

Przed 2000 r. przeprowadzono pięć [17], a po tym czasie co najmniej 20 badań, których celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania preparatów emoliencyjnych u dorosłych i dzieci, w tym także u noworodków i niemowląt. Nie wszystkie badania przeprowadzono z randomizacją. Większość z nich obejmowała pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym AZS, u których preparaty te stosowano 2-3 razy dziennie, porównując ich skuteczność z placebo, innym preparatem zawierającym emolienty lub miejscowo stosowanym glikokortykosteroidem. Średni czas stosowania preparatu emoliencyjnego wynosił 6,7 tygodnia [4]. W niektórych badaniach dopuszczano stosowanie steroidów zarówno w grupie badanej, jak i kontrolnej, dzięki czemu możliwe było ustalenie czy preparaty emoliencyjne mają wpływ na zmniejszenie stosowania steroidów.

Wyniki większości badań wykazały, że stosowanie u dorosłych pacjentów z AZS preparatów emoliencyjnych wzmacnia barierę naskórkową i znacznie poprawia stan skóry, wpływając na zmniejszenie suchości, szorstkości i złuszczania skóry oraz odczucia świądu, a nawet prowadzi do istotnego wydłużenia fazy regresji objawów [25,26,27,28,29,30,31,32]. Zmniejsza także potrzebę miejscowego stosowania glikokortykosteroidów u tych pacjentów, u których ich skuteczność była taka sama jak preparatów emoliencyjnych, pozwalając tym samym na uniknięcie działań niepożądanych wywołanych przez preparaty steroidowe [32, 33, 34, 35, 36, 37]. Niektóre badania wykazały, że jednoczesne stosowanie preparatów emoliencyjnych wpływa na zwiększenie skuteczności kortykosteroidów [25, 38].

Podobne wyniki uzyskano w badaniach przeprowadzonych u niemowląt i dzieci [35, 36, 37, 38]. W dwóch badaniach z udziałem łącznie 166 dzieci w wieku od 5. mies. życia do 5. r.ż., w których porównywano przez 3 tygodnie skuteczność preparatu emoliencyjnego (pochodna olejowa otrzymana ze słonecznika) oraz kremów zawierających kortykosteroidy (0,1% maślanopropionian hydrokortyzonu lub 0,05% dezonid), skuteczność preparatu emoliencyjnego była podobna do skuteczności każdego z kremów steroidowych, co pozwoliło na zmniejszenie stosowania tych ostatnich [36, 37]. W randomizowanym badaniu [35], przeprowadzonym z udziałem 173 niemowląt z umiarkowanym lub ciężkim AZS, stosowanie 2 razy dziennie preparatu emoliencyjnego w postaci mleczka znacząco zmniejszyło w ciągu 6 tygodni zużycie kremu steroidowego (0,1% dezonid) w porównaniu z grupą kontrolną, w której nie stosowano preparatu emoliencyjnego (42% vs 7,5%; p>0,05). Simpson i wsp. (2011) w badaniu z udziałem 127 pacjentów w wieku ≥ 3 lat odnotowali szybsze ustępowanie objawów chorobowych w 7., 14. i 21. dniu stosowania 2 razy dziennie preparatu emoliencyjnego (zawierającego ceramidy, emolienty, humektanty) jednocześnie z preparatem steroidowym, niż po stosowaniu samego steroidu (p<0,005) [38].

Stosowanie preparatów emoliencyjnych u niemowląt i osób dorosłych z AZS zmniejsza o 50-78% kolonizację S. aureus, z jednoczesnym obniżeniem pH skóry i zwiększeniem liczby szczepów Streptococcus salivarius, bakterii wykazujących właściwości immunomodulacyjne [39]. Najnowsze badania wykazały, że profilaktyczne stosowanie preparatów emoliencyjnych u noworodków obciążonych ryzykiem wystąpienia AZS zmniejsza to ryzyko nawet o 50%, nie tylko wskutek regeneracji bariery naskórkowej i zmniejszenia TEWL, ale przede wszystkim w wyniku zmian w mikrobiomie skóry i statystycznie istotnego obniżenia jej pH [39, 40]. Niektórzy autorzy sugerują, że wczesne wykrycie u noworodka zaburzeń mikroflory bakteryjnej skóry z jednoczesnym zwiększeniem TEWL może zapobiec rozwojowi AZS, pod warunkiem korekty dysbiozy i szybkiego rozpoczęcia stosowania preparatów emoliencyjnych [21]. Wykazano także, że u noworodków przedwcześnie urodzonych stosowanie preparatów emoliencyjnych zmniejsza ryzyko wystąpienia zakażeń skóry [42].

Na uwagę zasługują wyniki randomizowanych badań skuteczności emoliencyjnego wyrobu medycznego z aptecznej grupy tzw. PEDs (prescription emollient devices), jakim jest Atopiclar (MAS063DP), przeprowadzone zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Preparaty te oprócz składników hydrofilowych i lipofilowych zawierają także związki działające przeciwzapalnie. Atopiclar jest hydrolipidowym kremem emoliencyjnym, który oprócz substancji nawilżających i odbudowujących barierę naskórkową (masło shea, kwas hialuronowy, estry kwasów tłuszczowych) zawiera związki o działaniu przeciwzapalnym i przeciwświądowym (kwas gliceretynowy z korzenia lukrecji, ekstrakt z pestek winogron Vitis vinifera, telmesteina). Wyniki 4 wieloośrodkowych badań randomizowanych [43, 44, 45, 46] z udziałem 450 pacjentów z AZS (w tym 202 niemowląt i dzieci) wykazały znaczące zmniejszenie świądu i zmian wypryskowych u pacjentów stosujących Atopiclar 3 razy dziennie przez 21-50 dni, w porównaniu z grupą kontrolną, u której stosowano podłoże kremu. W przeprowadzonym przez Millera i wsp. w 2011 r. [47] nierandomizowanym badaniu z udziałem 39 dzieci w wieku 3.-17. r.ż. nie wykazano przewagi preparatu Atopiclar nad kremem barierowym zawierającym ceramidy, kwasy tłuszczowe i cholesterol, ani nad preparatem emoliencyjnym na bazie wazeliny. Autorzy podkreślają natomiast, że koszt preparatu emoliencyjnego z wazeliną był 47 razy mniejszy niż pozostałych schematów leczenia.

We wszystkich opisanych badaniach zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, odnotowano jedynie nieliczne działania niepożądane, odnoszące się zazwyczaj do preparatów zawierających większe stężenia mocznika.

Przedstawione powyżej wyniki badań skuteczności i bezpieczeństwa stosowania preparatów emoliencyjnych stały się podstawą do włączenia tych preparatów do pierwszej linii postępowania u dzieci i pacjentów dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. W łagodnym AZS mogą być stosowane jako jedyne postępowanie, w okresach zaostrzeń – o ile zachodzi taka potrzeba - można je łączyć z kortykosteroidami lub inhibitorami kalcyneuryny. Rekomendacje te obowiązują w Stanach Zjednoczonych [48] i krajach europejskich [7, 12, 14, 49]. Zasady pielęgnacji zarówno w okresie remisji choroby, jak i jej zaostrzeń kładą nacisk na rolę systematycznego nawilżania i natłuszczania skóry za pomocą preparatów emoliencyjnych, stosowanych do mycia oraz aplikowanych kilkakrotnie w ciągu dnia (minimum 2 razy dziennie) na skórę całego ciała. Zaleca się stosować preparaty, które nie zawierają składników o działaniu alergizującym, a więc przede wszystkim kompozycji zapachowych i konserwantów. Ważny jest także indywidualny dobór preparatu emoliencyjnego, np. w przypadku znacznego nasilenia suchości skóry lepsza będzie bardziej tłusta emulsja typu W/O (woda/olej), a w stanach podostrych – O/W (olej/woda). Na skuteczność preparatu wpływa też stosowanie odpowiedniej jego ilości. Prawidłowe zużycie preparatu emoliencyjnego u dzieci powinno wynosić 150-200 g na tydzień, a u dorosłych – 500 g na tydzień [7].

Emolienty są składnikami preparatów emoliencyjnych − kosmetyków i wyrobów medycznych, wykazujących działanie nawilżające, natłuszczające i zmiękczające skórę. W preparatach tych emolienty są często stosowane w połączeniu z humektantami, dzięki czemu oba składniki nasilają swoje działanie nawilżające.

Ze względu na wywierane działanie nawilżające i zdolność odbudowy uszkodzonej bariery naskórkowej preparaty emoliencyjne były od lat stosowane tradycyjnie u pacjentów z suchością skóry.

Przeprowadzone w ostatniej dekadzie badania z udziałem dzieci i dorosłych pacjentów potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatów emoliencyjnych w atopowym zapaleniu skóry. Badania te wykazały także, że systematyczne stosowanie preparatów emoliencyjnych zmniejsza zapotrzebowanie na miejscowo stosowane glikokortykosteroidy, a tym samym przyczynia się do ograniczenia działań niepożądanych wywoływanych przez te leki.

Najnowsze badania wykazały, że profilaktyczne stosowanie preparatów emoliencyjnych u noworodków obciążonych ryzykiem wystąpienia AZS zmniejsza to ryzyko nawet o 50%, nie tylko wskutek regeneracji bariery naskórkowej i zmniejszenia TEWL, ale przede wszystkim w wyniku zmian w mikrobiomie skóry i obniżenia jej pH.

Na podstawie wyników badań opracowano w wielu krajach rekomendacje, zgodnie z którymi stosowanie preparatów emoliencyjnych zostało włączone do pierwszej linii postępowania w atopowym zapaleniu skóry u dzieci i dorosłych pacjentów. W zależności od przebiegu choroby mogą one być aplikowane w monoterapii lub w połączeniu z miejscowo stosowanymi glikokortykosteroidami (terapia przerywana) bądź inhibitorami kalcyneuryny (terapia proaktywna).