Postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa typu 3 (ang.
Patogeneza choroby wiąże się z obecnością patogennych wariantów molekularnych genu
Obecność patogennych wariantów molekularnych w co najmniej jednym allelu genu
przejściowa cholestaza niemowlęca,
idiopatyczna przewlekła (≥6 miesięcy) cholestaza u starszych dzieci i dorosłych,
kamica żółciowa związana z niskim stężeniem fosfolipidów w żółci (ang.
kryptogenna marskość żółciowa wątroby,
wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych (ang.
cholestaza polekowa (indukowana np. stosowaniem środków antykoncepcyjnych) [4, 7, 9,10,11,12].
Wszystkie powyższe zaburzenia stanowią ekspresję kliniczną postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej typu 3.
Szacuje się, że zaledwie 1/3 wszystkich przypadków PFIC-3 ma swój początek w okresie niemowlęcym (bardzo rzadko w okresie noworodkowym). Zwykle pierwsze objawy choroby pojawiają się w późnym dzieciństwie, a także mogą zostać zaobserwowane dopiero u dorosłych.
W zależności od wieku wystąpienia pierwszych objawów, obraz kliniczny PFIC-3 jest różny. U najmłodszych dzieci choroba przebiega zwykle w postaci cholestazy z towarzyszącym świądem skóry (czasami świąd skóry jest jedynym objawem); w badaniu przedmiotowym z odchyleń można stwierdzić hepatomegalię, rzadziej splenomegalię, natomiast w wynikach badań laboratoryjnych podwyższoną aktywność aminotransferaz i gamma-glutamylotranspeptydazy oraz podwyższone stężenie kwasów żółciowych w surowicy.
W naturalnym przebiegu PFIC-3 dochodzi do rozwoju nadciśnienia wrotnego, stąd objawy kliniczne u starszych dzieci czy dorosłych mogą wynikać z powikłań nadciśnienia wrotnego, np. krwawienia z żylaków przełyku. W badaniu przedmiotowym typowo stwierdza się wówczas splenomegalię, a w wynikach badań laboratoryjnych cechy hipersplenizmu [1, 4, 8-9].
Pacjenci z PFIC-3 mają zwiększone ryzyko rozwoju kamicy pęcherzyka żółciowego czy wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (stąd wielokrotnie mylnie objawy łączone są ze stwierdzaną kamicą), zwiększone ryzyko rozwoju
Danych literaturowych dotyczących obrazu klinicznego PFIC-3 w populacji pediatrycznej jest stosunkowo niewiele. Do tej pory ukazały się opisy pojedynczych przypadków lub serie kilku przypadków. Jedną z pierwszych publikacji był opis 2 przypadków autorstwa de Vree i wsp. z 1998 roku. Pierwszy opis dotyczył 3-miesięcznego chłopca z nawracającymi epizodami żółtaczki cholestatycznej i świądu skóry, który trafił do ośrodka referencyjnego w wieku 3 lat. Biopsja wątroby wykonana w tym wieku wykazała obecność dokonanej marskości narządu. Z uwagi na brak odpowiedzi na leczenie UDCA, kilka miesięcy po rozpoznaniu choroby wykonano zabieg przeszczepienia wątroby. Drugi opis dotyczył 8-miesięcznego chłopca, u którego jedynym objawem choroby był świąd skóry. W wieku 3 lat wykonano biopsję wątroby, która wykazała znaczne włóknienie narządu, bez dokonanej marskości narządu. W leczeniu stosowano UDCA, jednakże z uwagi na częściową odpowiedź i progresję choroby, w wieku 9 lat wykonano zabieg przeszczepienia wątroby.
Większą kohortę pacjentów z PFIC-3 przedstawili Jacquemin i wsp. w 2001 roku na łamach
Z kolei, Colombo i wsp. w 2011 roku na łamach
Podobny odsetek pacjentów z PFIC-3 w grupie pacjentów z cholestatyczną chorobą wątroby o nieustalonej etiologii, przedstawili Gordo-Gilart i wsp. w 2016 roku. W grupie 48 dzieci z przewlekłą cholestatyczną chorobą wątroby o nieznanej przyczynie, u 9 pacjentów zidentyfikowano patogenne mutacje w 1 allelu genu
Warto podkreślić, że o diagnostyce w kierunku PFIC-3 należy także pamiętać u starszych dzieci oraz wśród dorosłych. Vitale i wsp. w 2017 roku opublikowali wyniki badania, do którego włączono 48 pacjentów, w wieku powyżej 6 lat z kryptogenną cholestazą (definiowaną jaką wzrost aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy lub obecność świądu skóry z towarzyszącym wzrostem stężenia kwasów żółciowych w surowicy utrzymujące się co najmniej 6 miesięcy), u których przeprowadzono badania molekularne metodą NGS (sekwencjonowanie nowej generacji) w oparciu o panel 4 genów:
W 2017 roku na łamach
Rozpoznanie PFIC-3 jest ustalane na podstawie:
wywiadów – rodzinne występowanie choroby, ale także poszczególnych fenotypów: cholestazy, w tym cholestazy ciężarnych czy polekowej, kamicy pęcherzyka żółciowego czy wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych,
obrazu klinicznego – żółtaczka (możliwe postaci bezżółtaczkowe), hepatomegalia, rzadziej hepatosplenomegalia, świąd skóry – czasami świąd skóry jest jedynym objawem klinicznym,
wyników badań dodatkowych:
badań laboratoryjnych – hiperbilirubinemia z przewagą stężenia bilirubiny bezpośredniej (cholestaza), podwyższona aktywność gamma-glutamylotranspeptydazy (co odróżnia PFIC-3 od PFIC-1 czy PFIC-2), podwyższone stężenie kwasów żółciowych, podwyższona aktywność aminotransferaz, badań obrazowych – ultrasonografia jamy brzusznej może wykazać powiększenie wątroby czy śledziony, a także obecność złogów w pęcherzyku żółciowym czy drogach żółciowych, badań histopatologicznych i immunohistochemicznych – cholestazy/zastój żółci, proliferacja przewodzików żółciowych, tworzenie rozetek hepatocytów, cechy zapalenia i/lub włóknienia, badanie immunohistochemiczne z przeciwciałami p/MDR3 – wynik negatywny [1, 4, 8-9, 18].
Cechą charakterystyczną cholestazy w przebiegu PFIC-3 jest podwyższona aktywność GGTP, która wymaga różnicowania z innymi przyczynami cholestazy zewnątrzwątrobowej – atrezja dróg żółciowych, torbiele i inne wady dróg żółciowych, kamica pęcherzyka i dróg żółciowych, czy wewnątrzwątrobowej – niedobór alfa- 1-antyproteazy, zespół Alagille’a, mukowiscydoza, toksyczne i polekowe uszkodzenie wątroby. Dla cholestazy zewnątrzwątrobowej typowe jest stwierdzenie odbarwionych stolców (także możliwe w niedoborze alfa-1-antyproteazy, zespole Alagille’a, mukowiscydozie czy innych typach PFIC), brak lub mały pęcherzyk żółciowy w badaniu USG jamy brzusznej. Cholangiografia metodą rezonansu magnetycznego pozwala wykluczyć stwardniające zapalenie dróg żółciowych lub inne patologie dróg żółciowych. Prawidłowe stężenie alfa-1-antyproteazy w surowicy oraz fenotyp alfa-1-antyproteazy pozwalają wykluczyć jej deficyt. Prawidłowy wynik badania przesiewowego noworodków w kierunku mukowiscydozy (dostępny we wszystkich województwach w Polsce od czerwca 2009 roku) oraz prawidłowe stężenie chlorków w pocie (w sytuacji braku wyniku badania przesiewowego lub w sytuacjach wątpliwych) pozwalają wykluczyć mukowiscydozę. Nieobecność wady serca, kręgów motylich, prawidłowy wynik badania oftalmologicznego w lampie szczelinowej oraz nieobecność cech dysmorfii twarzy pozwalają oddalić podejrzenie od zespołu Alagille’a [19,20,21].
Boga i wsp. przedstawili opis przypadku 15-letniego chłopca ze splenomegalią, u którego w toku diagnostyki wykonano biopsję wątroby, która wykazała obecność stłuszczenia drobnokropelkowego oraz zwiększoną zawartość miedzi (>250 μg/g suchej tkanki) w bioptacie wątroby sugerując podejrzenie choroby Wilsona. Analiza molekularna nie wykazała obecności patogennych wariantów molekularnych w genie
Ostateczne potwierdzenie rozpoznania PFIC-3 stanowi zwykle wynik badania molekularnego. Sekwencjonowanie nowej generacji (ang. n
Lekiem pierwszego rzutu jest kwas ursodeoksycholowy (UDCA) stosowany zwykle w dawce 10-20 mg/kg m.c./dobę, jednakże w ok. połowie przypadków PFIC-3 terapia UDCA jest nieskuteczna. W przypadkach z cholestazą wskazana jest suplementacja witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E, K). Z kolei, w przypadku rozwoju nadciśnienia wrotnego i związanych z nim powikłań stosowane jest leczenie endoskopowe (opaskowanie żylaków przełyku), a w przypadku rozwoju niewydolności wątroby pacjenci wymagają przeszczepienia narządu [1, 4, 8-9]. Co więcej, pacjenci, u których widoczna jest poprawa kliniczna w trakcie leczenia UDCA, wymagają systematycznego monitorowania z powodu zwiększonego ryzyka rozwoju kamicy żółciowej,
Istnieją także pojedyncze doniesienia na temat prób zastosowania zabiegu częściowego zewnętrznego odprowadzenia żółci (ang.
Wykazano, że obecność mutacji w obu allelach genu