<abstract xmlns="http://www.w3.org/1999/xhtml">

<p>Histiocytoza z komórek Langerhansa (LCH) jest rzadką chorobą, u podłoża której może leżeć występowanie zaburzeń w szlaku kinaz aktywowanych mitogenami (MAPK). Obecnie wiadomo, że występowanie powyższych nieprawidłowości łączy się zazwyczaj z bardziej agresywną formą choroby, częstszą opornością na konwencjonalną chemioterapię, a także z większym prawdopodobieństwem wznowy oraz progresji. Od niedawna istnieje możliwość zastosowania w leczeniu pacjentów z LCH inhibitorów BRAF, jednak nie ma obecnie jasnych wytycznych co do kryteriów włączenia powyższej terapii. Niewiele jest też danych literaturowych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego typu preparatów u małoletnich pacjentów. W pracy prezentujemy dziewczynkę z ciężką postacią histiocytozy z komórek Langerhansa niereagującą na leczenie konwencjonalne, u której ustąpienie objawów choroby uzyskano dopiero po włączeniu wemurafenibu. Przypadek ten pokazuje konieczność poszerzania diagnostyki również o badania molekularne oraz możliwość zastosowania leczenia celowanego w tej grupie pacjentów.</p></abstract>

Histiocytoza z komórek Langerhansa (LCH) jest rzadką chorobą, u podłoża której może leżeć występowanie zaburzeń w szlaku kinaz aktywowanych mitogenami (MAPK). Obecnie wiadomo, że występowanie powyższych nieprawidłowości łączy się zazwyczaj z bardziej agresywną formą choroby, częstszą opornością na konwencjonalną chemioterapię, a także z większym prawdopodobieństwem wznowy oraz progresji. Od niedawna istnieje możliwość zastosowania w leczeniu pacjentów z LCH inhibitorów BRAF, jednak nie ma obecnie jasnych wytycznych co do kryteriów włączenia powyższej terapii. Niewiele jest też danych literaturowych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego typu preparatów u małoletnich pacjentów. W pracy prezentujemy dziewczynkę z ciężką postacią histiocytozy z komórek Langerhansa niereagującą na leczenie konwencjonalne, u której ustąpienie objawów choroby uzyskano dopiero po włączeniu wemurafenibu. Przypadek ten pokazuje konieczność poszerzania diagnostyki również o badania molekularne oraz możliwość zastosowania leczenia celowanego w tej grupie pacjentów.

<div xmlns="http://www.w3.org/1999/xhtml">

<sec id="j_devperiodmed-20182204-376378_s_001"><div>Wstęp</div>
<p>Histiocytoza z komórek Langerhansa (LCH) jest rzadką chorobą, która może występować w postaci jednej zmiany lub obejmować swoim zasięgiem jednocześnie wiele regionów ciała. Stwierdza się ją z częstością od 0,1 do 1 nowych zachorowań na 100 000 dzieci na rok. Najczęściej rozpoznawana jest u pacjentów do 6 r.ż. Przyczyna choroby nie jest do końca poznana. U jej podłoża leży klonalna proliferacja histiocytów (tzw. komórek Langerhansa; LC) immunohistochemicznie oraz morfologicznie przypominających komórki dendrytyczne. Spektrum objawów klinicznych jest szerokie, od stwierdzanych pojedynczych ognisk do objawów z wielu narządów czy układów mogących zagrażać życiu. Obserwowane symptomy choroby są wynikiem zarówno akumulacji nieprawidłowych komórek w tkankach i narządach, jak i toczącego się procesu zapalnego [<a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_001">1</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_002">2</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_003">3</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_004">4</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_005">5</a>]. W 2010 r. Badalian-Very opublikował pracę, w której opisał obecność mutacji w obrębie genu BRAF <sup>V600E</sup> w histiocytach u pacjentów z objawami LCH [<a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_006">6</a>]. Obecnie wiadomo, że u wielu chorych można wykryć mutacje w szlaku kinaz MAP w komórkach dendrytycznych. Szczególnie często, bo ok. 60 % dotyczy to mutacji w obrębie genu BRAF [<a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_007">7</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_008">8</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_009">9</a>]. Rokowanie u pacjentów, u których wykrywa się powyższe mutacje jest gorsze, nierzadko stwierdza się u nich zajęcie tzw. narządów ryzyka (układ krwiotwórczy, wątroba, śledziona). Również nawroty i reaktywacje choroby są zdecydowanie częstsze w tej grupie chorych [<a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_002">2</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_003">3</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_004">4</a>]. Chociaż terapia konwencjonalna jest podstawą leczenia LCH, to obecnie coraz częściej wykorzystuje się w nim również inhibitory BRAF m.in wemurafenib – drobnocząsteczkowy, celowany lek przeciwnowotworowy, którego mechanizm działania polega na hamowaniu kinazy seroninowo-treoninowej BRAF [<a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_010">10</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_011">11</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_012">12</a>]. Jednak u dzieci z LCH nie jest określony ani czas trwania, ani intensywność leczenia. Niesprecyzowane są również kryteria wymagane do włączenia takiej terapii.</p>
</sec>
<sec id="j_devperiodmed-20182204-376378_s_002"><div>Cel pracy</div>
<p>Celem niniejszego opracowania jest pokazanie możliwości zastosowania wemurafenibu w opornej na leczenie histiocytozie z komórek Langerhansa w oparciu o badanie molekularne. Wg naszej wiedzy jest to pierwszy przypadek wykorzystania tego typu terapii u małoletniego pacjenta z LCH w Polsce i jeden z nielicznych na świecie.</p>
</sec>
<sec id="j_devperiodmed-20182204-376378_s_003"><div>Opis przypadku</div>
<p>8-miesięczną dziewczynkę przyjęto do szpitala z powodu swędzących, uogólnionych zmian skórnych, o niejasnej etiologii, niepoddających się leczeniu objawowemu (leki przeciwalergiczne, maści sterydowe/cholesterolowe, dieta eliminacyjna) stwierdzanych od 3 miesiąca życia dziecka. Wywiad rodzinny w kierunku chorób nowotworowych był nieistotny. Na podstawie przeprowadzonych badań (analiza krwi, biopsja skóry oraz badania obrazowe) rozpoznano wieloukładową postać LCH bez zajęcia organów ryzyka (zajęcie skóry, pojedyncze ognisko w kości piszczelowej). Włączono leczenie zgodnie z protokołem LCH III (prednizon oraz winblastyna). Mimo stosowanego leczenia stan dziecka się nie poprawiał. Kolejne badania wykazały narastanie zmian w układzie kostnym. Utrzymywały się uogólnione zmiany skórne. W ramach poszerzania diagnostyki wykonano badanie PET-CT oraz MR całego ciała, które wykazały liczne zmiany w układzie kostnym. Dodatkowo przeprowadzono badanie molekularne. Stwierdzono obecność mutacji w kodonie 600 genu BRAF zarówno w zmienionej chorobowo tkance (bloczek parafinowy), jak i we krwi obwodowej, w której oceniano status genu BRAF na podstawie analizy molekularnej wolnokrążącego DNA uwalnianego z komórek zmienionych chorobowo (ctDNA/cfDNA – ang. circulating tumor DNA / cell free DNA). Zmodyfikowano terapię, włączono do leczenia arabinozyd cytozyny oraz winkrystynę, ale nie uzyskano poprawy. Kolejnym zastosowanym lekiem była kladrybina. W badaniu PET-CT po 2. cyklu leczenia stwierdzono progresję metaboliczną zmian w kościach. Ponadto, w badaniu klinicznym oraz badaniach laboratoryjnych, pojawiły się objawy zajęcia tzw. narządów ryzyka (wątroba, śledziona, układ krwiotwórczy). Wobec braku reakcji na dotychczasowe leczenie, po uzyskaniu zgody Komisji Bioetycznej, dziewczynce włączono wemurafenib w dawce 10 mg/kg 2 razy na dobę uzyskując w szybkim czasie ustąpienie objawów choroby. Leczenie prowadzono monitorując status genu BRAF na podstawie molekularnej analizy cfDNA. W ciągu całego okresu nie obserwowano toksyczności zastosowanego leczenia. Dziewczynka pozostaje w całkowitej remisji choroby zasadniczej.</p>
</sec>
<sec id="j_devperiodmed-20182204-376378_s_004"><div>Dyskusja</div>
<p>Choroby z kręgu histiocytoz to rzadkie schorzenia o różnorodnym obrazie i przebiegu klinicznym, których patogeneza związana jest z zaburzeniem proliferacji i różnicowania komórek układu fagocytarnego. Ze względu na klonalny charakter rozrostów zaliczane są do chorób nowotworowych, mimo że czasami przebieg kliniczny sugeruje inny mechanizm patogenetyczny. Obecna klasyfikacja dzieli zaburzenia z kręgu histiocytoz na 5 grup. Histiocytoza z komórek Langerhansa należy do grupy L razem z chorobą Erdheima-Chestera (ECD), indeterminate cell histiocytosis (ICH), pozaskórną młodzieńczą postacią ksantogranuloma (extra-cutaneus JXG), jak i mieszanymi postaciami LCH i ECD [<a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_001">1</a>]. U dzieci i młodzieży najczęściej występuje histiocytoza z komórek Langerhansa. Patogeneza LCH nie jest do końca poznana. Możliwość wystąpienia samoistnych remisji oraz łagodny niekiedy przebieg kliniczny może sugerować klonalny rozrost reaktywny, a nie nowotworowy. Istnieją teorie, według których zasadniczą rolę w powstaniu choroby odgrywa wcześniejsza dysregulacja układu immunologicznego i reakcja zapalna, a także proliferacja wtórnych komórek LC po ekspozycji na nieokreślony do końca bodziec. W ostatnich latach odkryto, że u wielu pacjentów nadmierna „reakcja zapalna” wynika z występowania mutacji w szlaku kinaz MAP w komórkach dendrytycznych [<a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_006">6</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_007">7</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_008">8</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_009">9</a>].</p>
<p>Przebieg LCH może być różnorodny, czasami bywa nieprzewidywalny. Waha się od spontanicznej regresji, poprzez wieloletni okres zaostrzeń choroby, do agresywnej postaci w szybkim tempie prowadzącej do śmierci. Obecnie wiadomo, że występowanie mutacji w genie BRAF łączy się zazwyczaj z bardziej agresywną formą choroby, częstszą opornością na konwencjonalną chemioterapię, a także z większym prawdopodobieństwem wznowy oraz progresji [<a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_002">2</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_003">3</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_004">4</a>].</p>
<p>Określenie konkretnych zmian w materiale genetycznym będących przyczyną powstających zaburzeń stało się podstawą do poszukiwania możliwości leczenia celowanego. Wykorzystując wyniki leczenia innego nowotworu, gdzie stwierdzono podobne zaburzenia (czerniak), podjęto próbę zastosowania inhibitorów BRAF również u pacjentów z LCH uzyskując ustąpienie oznak choroby w przeciągu kilku tygodni [<a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_005">5</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_010">10</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_011">11</a>, <a ref-type="bibr" href="#j_devperiodmed-20182204-376378_ref_012">12</a>]. Pierwszym zastosowanym preparatem był wemurafenib, selektywny inhibitor kinazy seroninowo-treoninowej BRAF (blokuje on kinazę BRAF<sup>V600E</sup>, co w rezultacie prowadzi do zahamowania cyklu komórkowego). U naszej pacjentki wykryto charakterystyczną mutację i na tej podstawie, w oparciu o niekorzystny przebieg kliniczny oraz nieliczne dane literaturowe, podjęto decyzję o wdrożeniu leczenia wemurafenibem. Po kilku tygodniach uzyskano ustąpienie objawów choroby bez ujemnych wczesnych skutków zastosowanego leczenia.</p>
<p>Obecnie nie jest dokładnie określony ani okres trwania leczenia, ani odległe skutki terapii. Podejmowane są próby zarówno zwiększenia czasu leczenia preparatem, jak i ponownego włączania konwencjonalnej chemioterapii, jako leczenia podtrzymującego remisję. Niestety u części pacjentów nie stwierdza się reakcji na zastosowane leczenie lub obserwuje się nawrót choroby. Jedną z przyczyn może być rozwijanie się oporności na lek lub pierwotna oporność, która występuje u niewielkiego odsetka chorych.</p>
<p>Otwarte pozostaje również pytanie czy pacjentów, u których nie stwierdza się klinicznych oznak choroby, można uznać za wyleczonych i czy przypadkiem leczenie nie powinno być stosowane do czasu uzyskania ujemnych wyników stwierdzanych mutacji w szlaku kinaz MAP we krwi chorego, na podstawie monitorowania molekularnego statusu mutacji genu BRAF w wolnokrążącym DNA.</p>
<p>Oczywiście powyższe opracowanie nie wyczerpuje podjętego tematu, mamy jednak nadzieję, iż praca uzasadnia konieczność analizy molekularnej, u każdego pacjenta z LCH, a także pomoże podjąć decyzję dotyczącą zastosowania wemurafenibu u dzieci z oporną na leczenie LCH, u których wykryto mutację w genie BRAF. W chwili obecnej, w Klinice Onkologii i Chirurgii Onkologicznej Dzieci i Młodzieży IMID u wszystkich pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem LCH, wykonywane jest badanie molekularne z oznaczeniem mutacji w genie BRAF, aby w razie zaistnienia takiej konieczności, zapewnić możliwość leczenia celowanego.</p>
</sec>
</div>

Vemurafenib in refractory langerhans histiocytosis

Journal of Mother and Child

This work is licensed under the Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Zastosowanie wemurafenibu w opornej na leczenie histiocytozie z komórek langerhansa

Histiocytoza z komórek Langerhansa (LCH) jest rzadką chorobą, u podłoża której może leżeć występowanie zaburzeń w szlaku kinaz aktywowanych mitogenami (MAPK)....

Vemurafenib in refractory langerhans histiocytosis

Article Category: Praca Oryginalna/Original Article

Publié en ligne: 14 janv. 2019

Pages: 376 - 378

Reçu: 06 nov. 2018

Accepté: 20 nov. 2018

DOI: https://doi.org/10.34763/devperiodmed.20182204.376378

© 2018 Anna Raciborska, Zofia Małas, Andrzej Tysarowski, published by Sciendo

This work is licensed under the Creative Commons Attribution 4.0 International License.