Cortisol deficiency as a rare cause of neonatal cholestasis

Zgodnie z najnowszymi (2017 rok) rekomendacjami Europejskiego i Północnoamerykańskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci (ESPGHAN i NASPGHAN), cholestazę rozpoznaje się, gdy stężenie bilirubiny bezpośredniej w surowicy przekracza wartość 1 mg/dl, niezależnie od stężenia bilirubiny całkowitej [1]. Jednakże, u dzieci mogą występować przypadki cholestazy przebiegającej bez podwyższenia stężenia bilirubiny bezpośredniej (postać bezżółtaczkowa). Istotne znaczenie dla rozpoznania cholestazy ma wówczas stwierdzenie podwyższonego stężenia kwasów żółciowych w surowicy i/lub aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (γ-GT).

Diagnostyka różnicowa cholestazy jest trudna, z uwagi na mnogość przyczyn. Rokowanie uzależnione jest od postawionego rozpoznania i dotyczy nie tylko postępu uszkodzenia wątroby, ale również objęcia procesem chorobowym innych narządów i układów, w tym ośrodkowego układu nerwowego. Prawidłowo postawione rozpoznanie pozwala na szybkie wdrożenie właściwego leczenia.

Pierwszy opis przypadku cholestazy związanej z deficytem kortyzolu pojawił się już w 1956 roku i dotyczył niemowlęcia z wrodzoną wielohormonalną niedoczynnością przysadki (WNP). Dotychczas, w literaturze opisano ok. kilkadziesiąt przypadków niemowląt z cholestazą i WNP [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9].

Patomechanizm cholestazy w przebiegu WNP jest złożony, jednak najprawdopodobniej główną rolę odgrywa deficyt kortyzolu na skutek niedostatecznego wydzielania przysadkowej adrenokortykotropiny (ACTH), czyli wtórna niedoczynność kory nadnerczy [9].

Kortyzol jest hormonem biorącym udział w regulacji syntezy i transportu kwasów żółciowych, m.in. poprzez udział w regulacji transkrypcji genów kodujących białka BSEP, MDR3 oraz MRP2, pełniących funkcje transporterów kwasów żółciowych (ryc. 1) [10]. Grammatikopoulos i wsp. potwierdzili powyższe tezy, badając bioptaty uzyskane podczas biopsji wątroby u pacjentów z cholestazą w przebiegu niedoczynności przysadki, uzyskując zmniejszoną ekspresję białek BSEP, MDR3 oraz MRP2 [11]. Co więcej, w badaniach na szczurach, wykazano że adrenalektomia (i w jej efekcie deficyt kortyzolu) prowadzą do zmniejszenia przepływu żółci; z kolei suplementacja glikokortykosteroidów przywraca prawidłowy przepływ żółci [12, 13].

Kortyzol oddziałując na niedojrzałe hepatocyty stymuluje ich różnicowanie w komórki wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Ponadto, pobudzając kanały HCO3^-/Cl^- za pośrednictwem receptora glikokortykoidowego, wywiera dodatkowy efekt żółciopędny [2].

Ryc. 1

W patogenezie cholestazy w przebiegu WNP bierze się również pod uwagę znaczenie niedoboru hormonu wzrostu (GH) oraz hormonu tyreotropowego (TSH) [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]. Zarówno GH, jak i TSH również uczestniczą w regulacji transkrypcji genów syntetyzujących biał-ko MRP2 [14]. Istnieją doniesienia o potwierdzonym w badaniu histologicznym ustąpieniu cech uszkodzenia hepatocytów i wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych po wprowadzeniu terapii substytucyjnej hormonem wzrostu i preparatem L-tyroksyny [2]. Jednakże, jak dotąd nie opisano w literaturze przypadku niemowlęcia z cholestazą w przebiegu izolowanej somatotropinowej niedoczynności przysadki. Z kolei, przedłużająca się żółtaczka po urodzeniu, może być jednym z objawów sugerujących niedoczynność tarczycy, jednakże hiperbilirubinemia w tym przypadku przebiega z przewagą bilirubiny pośredniej [15].

Niedobór kortyzolu w okresie niemowlęcym zdarza się rzadko, a przyczyny deficytu kortyzolu mogą być wrodzone lub nabyte i mogą prowadzić do uszkodzenia nadnerczy – pierwotna niedoczynność nadnerczy, lub dotyczyć przysadki i podwzgórza – wtórna i trzeciorzę-dowa niedoczynność nadnerczy.

Niedobór kortyzolu stwierdzamy między innymi we wrodzonej wielohormonalnej niedoczynności przysadki, izolowanym niedoborze ACTH, urazie przysadki, po glikokortykoterapii, we wrodzonym przeroście kory nadnerczy, wrodzonej hipoplazji nadnerczy (zespół DAX-1), adrenoleukodystrofii (X-ALD), wylewach do nadnerczy, kiedy zniszczeniu ulega ponad 90% miąższu nadnerczy oraz w rodzinnym niedoborze glikokortykoidów spowodowanym niewrażliwością nadnerczy na ACTH.

W etiologii wielohormonalnej niedoczynności przysadki rozpatruje się wpływ czynników środowiskowych i genetycznych. W przypadku wrodzonego charakteru schorzenia, ujawnienie objawów choroby może nastąpić w okresie niemowlęcym, a nawet wczesnodziecięcym. Częstość występowania ocenia się na około 1 na 50 000 urodzeń, z czego w 10 do 35% obserwuje się współwystępowanie cholestazy [2]. Wrodzona niedoczynność przysadki dotyczy najczęściej kilku osi hormonalnych, jednakże możliwe są sporadyczne przypadki izolowanej niedoczynności przysadki w zakresie np. wydzielania ACTH, mówimy wtedy o izolowanym niedoborze ACTH [3].

Poza cholestazą, objawami które mogą nasuwać podejrzenie WNP, są epizody nawracającej hipoglikemii. W zależności od stopnia niedoboru hormonów przysadkowych (GH, TSH) oraz kortyzolu, hipoglikemia może manifestować się niepokojem, zaburzeniami oddychania czy drgawkami już w 1. dobie życia dziecka [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9].

O wielohormonalnej nieodczynności przysadki warto także pomyśleć w przypadku obecności zaburzeń rozwojowych oczu i linii pośrodkowej ciała (małoocze/bezocze, rozszczep wargi i/lub podniebienia, hipoplazja nerwów wzrokowych, hipoplazaja/agenezja ciała modzelowatego) oraz nieprawidłowości dotyczących rozwoju narządów płciowych (u chłopców mikropenis czy wnętrostwo) [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 16].

Podstawę rozpoznania WNP stanowią badania hormonalne. Obecność wady strukturalnej w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej zwiększa prawdopodobień-stwo wystąpienia WNP [6]. Na uwagę zasługuje zespół przerwanej ciągłości szypuły przysadki (ang. pituitary stalk interruption syndrome, PSIS), w którym obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego pozwala uwidocznić przerwaną ciągłość szypuły przysadki, której zwykle to-warzyszy brak lub ektopia tylnego płata przysadki oraz hipoplazja przedniego płata przysadki. W pracy Mauvaix i wsp., opublikowanej w 2016 roku, będącej retrospektywną analizą pacjentów z PSIS rozpoznanym przed ukończeniem 1. roku życia, żółtaczka cholestatyczna była obecna u 31% pacjentów, i obok epizodów hipoglikemii stanowiła jeden z najwcześniejszych objawów klinicznych sugerujących niedoczynność przysadki. Co więcej, stężenie kortyzolu w surowicy w grupie pacjentów z cholestazą było znacznie bardziej obniżone niż w grupie bez cholestazy [16].

W diagnostyce wykorzystuje się również badania molekularne. Genezy wad strukturalnych OUN z to-warzyszącym zespołem PSIS upatruje się mutacjach genów: TGIF, SHH, CDON, GPR161, PROKR2, HESX1, OTX2, LHX3/LHX4, SIX6, PTX2; w izolowanym niedoborze ACTH – TBX19. Powiększenie przysadki może występować u pacjentów z mutacją w genie PROP1 [16, 17, 18]. Badanie histologiczne bioptatu wątroby nie jest patognomoniczne [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]. Wczesne rozpoznanie i wdrożenie leczenia substytucyjnego powoduje całkowite wyleczenie, w tym ustąpienie cholestazy.

W diagnostyce różnicowej cholestazy niemowlęcej przebiegającej z deficytem kortyzolu i prawidłowym/pod-wyższonym stężeniem ACTH (pierwotna niedoczynność kory nadnerczy) oprócz zaburzeń peroksysomalnych, lizosomalnych i mitochondrialnych należy brać pod uwagę rodzinny niedobór glikokortykosteroidów (ang. familial glucocorticoid deficiency, FGD) [4, 7, 19, 20, 21, 22, 23, 24].

Rodzinny niedobór GKS jest heterogenną, bardzo rzadką chorobą związaną z deficytem glikokortyko-steroidów (zwłaszcza kortyzolu) oraz opornością kory nadnerczy na ACTH. Dziedziczy się autosomalnie rece-sywnie i w większości przypadków związany jest z mutacją genu kodującego receptor ACTH, u pozostałych mutacje mogą dotyczyć rejonu regulatorowego genu kodującego receptor ACTH lub innych czynników odpowiedzialnych za różnicowanie kory nadnerczy (geny MC2R, MRAP, MCM4, NNT, AAAS [19, 20, 21, 22, 23, 24].

Objawy choroby ujawniają się zwykle w okresie noworodkowym lub niemowlęcym pod postacią epizodów hipoglikemii, cholestazy i małego przyrostu masy ciała [4, 7, 19, 20, 21, 23, 24]. W badaniu przedmiotowym zwraca uwagę hiperpigmentacja skóry i błon śluzowych, bę-dąca efektem nadmiernego wydzielania ACTH, która może się ujawnić w toku dalszej diagnostyki. Leczenie substytucyjne powoduje ustąpienie objawów, w tym cholestazy.

Warto podkreślić różnice w stężeniach hormonów (kortyzolu, a szczególnie ACTH) w opisywanych wyżej patologiach. W WNP mamy do czynienia z wtórną niedoczynnością kory nadnerczy, a więc niskiemu stężeniu kortyzolu w surowicy towarzyszy niskie stężenie ACTH w osoczu. Z kolei, w FGD mamy do czynienia z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy, a więc niskiemu stężeniu kortyzolu w surowicy towarzyszy prawidłowe stężenie ACTH w osoczu.

Normy stężeń kortyzolu w surowicy w godzinach porannych wynoszą ok. 5-25 μg/dl. W zaburzeniach endokrynologicznych przebiegających z faktycznym defi-cytem kortyzolu zwykle obecne są objawy kliniczne hipokortyzolemii, w tym m.in. epizody hipoglikemii. Należy pamiętać, że u niemowląt dolna granica normy stężenia kortyzolu w surowicy, jest niższa [26, 27]. Największą wartość diagnostyczną u niemowlęcia z podejrzeniem endokrynopatii ma oznaczanie stężenia kortyzolu właśnie w trakcie hipoglikemii. Ze względu na niewykształcony jeszcze rytm dobowy wydzielania kortyzolu u niemowląt, oznaczanie stężenia kortyzolu i ACTH nie musi ograniczać się do godzin porannych.

U niemowląt z cholestazą o nieustalonej etiologii należy wziąć pod uwagę deficyt kortyzolu i w związku z tym uwzględnić badanie stężenia kortyzolu (badanie powinno się wykonywać rano, na czczo) w panelu wykonywanych badań. Co więcej, takie postępowanie jest zalecane w najnowszych rekomendacjach Europejskiego i Północnoamerykańskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci (ESPGHAN i NASPGHAN) dotyczących cholestazy niemowlęcej.