Antibiotic Resistance – Where are We Going?

Po 80. latach stosowania antybiotyków, antybiotykooporność stała się jednym z największych zagrożeń dla zdrowia publicznego i przybrała charakter pandemii, dynamicznie rozwijającej się w cieniu pandemii COVID-19. Dane KORLD (Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów) wskazują na 20% wzrost udziału w zakażeniach pałeczek Enterobacterales wytwarzających karbapenemazy [17]. Znaczący wzrost w zakażeniach wieloopornych patogenów w trakcie pandemii COVID-19 zarejestrowała także amerykańska agencja CDC (ang. Centers for Diseases Control and Prevention). Wykazano 15% wzrost śmiertelności z powodu zakażeń bakteriami wieloopornymi. Nadużywanie antybiotyków odnotowano już w pierwszym roku pandemii, w którym ponad 80% pacjentów z COVID-19 je otrzymało, zaś wskazania dotyczyły mniej niż 15%. Odnotowano wzrost o 78% zakażeń powodowanych przez Acinetobacter baumanii z opornością na karbapenemy, o 35% przez Enterobacterales z opornością na karbapenemy i o 32% z ESBLs (ang. extended-spectrum β-lactamases), także wzrost o 32% zakażeń powodowanych przez Pseudomonas aeruginosa z wieloopornością, o 14% powodowanych przez enterokoki z opornością na wankomycynę i o 13% przez MRSA (ang. Methicillin Resistant Staphylococcus aureus) [8].

Antagonistyczne działania pomiędzy pleśniami i bakteriami zaobserwował w końcu XIX wieku francuski uczony Ernest Duchene, jednak odkrycie to przeszło bez większego echa. Aleksander Fleming potwierdził tę obserwację w r. 1928, pokazując przeciwgronkowcową aktywność substancji wydzielanej przez Penicillium notatum (obecnie Penicillium chrysogenum) nazwanej penicyliną. Ten fakt najczęściej uznaje się za początek ery anty-biotykowej. Jednak penicylina, którą ten gatunek, a także wiele innych pleśni wytwarza, stał się lekiem wiele lat później. W 1938 r. dzięki wspólnym pracom Fleminga i dwóch wybitnych uczonych, farmakologa Howarda Waltera Florey’a i biochemika Ernesta Borisa Chaina, udało się wyizolować penicylinę – związek odpowie-dzialny za aktywność przeciwbakteryjną wytwarzany przez P. notatum. Za to wspaniałe osiągnięcie Fleming, Chain i Florey otrzymali w roku 1945 nagrodę Nobla.

Kolejnym wyzwaniem dla nauki na drodze do zastosowania penicyliny jako leku, było uzyskanie jej na skalę przemysłową. Amerykańskie, a następnie brytyjskie firmy farmaceutyczne wdrożyły produkcję penicyliny na skalę przemysłową, dzięki czemu stała się ona dostępna podczas II wojny światowej, ratując życie tysiącom ludzi dotkniętych zakażeniami, najczęściej gronkowcowymi i paciorkowcowym. Sukces penicyliny w leczeniu zakażeń był tak wielki, że dano jej przydomek „leku cudownego” (ang. miracle drug). Później ten przydomek stosowano do wszystkich antybiotyków.

Odkrycie penicyliny jako produktu metabolizmu pleśni zapoczątkowało intensywne poszukiwania związ-ków naturalnych o działaniu przeciwbakteryjnym i prze-ciwgrzybiczym. Na uwagę zasługuje wykrycie przez Selmana Waksmana streptomycyny, pierwszego anty-biotyku do leczenia gruźlicy, wytwarzanego przez Streptomyces griseus. Otrzymał on za to odkrycie nagrodę Nobla w 1952 r. Waksman wprowadził także nazwę antybiotyk, oznaczającą anti (przeciwko) bios (życie).

Poszukiwania dalszych naturalnych produktów drob-noustrojów zaowocowało wykryciem i wprowadzeniem do terapii wielu antybiotyków zarówno o szerokim spektrum działania, jak tetracykliny, chloramfenikol i o wąskim spektrum, jak makrolidy. Na uwagę zasługuje wyizolowanie przez włoskiego uczonego Giuseppe Brozu na Sardynii pierwszej cefalosporyny z Cephalosporium acremonium (obecnie Acremonium), która zapoczątkowała niezwykły rozwój tej grupy antybiotyków.

Ten „złoty okres” antybiotykoterapii odnotowywał spektakularne sukcesy. Znacząco zmniejszyła się śmiertelność z powodu zakażeń. Wg danych statystycznych USA śmiertelność z powodu najczęstszych zakażeń bakteryjnych wyniosła w 1930 r. 293 693, a w 1952 r. 93 014. Przed wprowadzeniem penicyliny odsetek śmiertelności z powodu zakażeń gronkowcowych był bardzo wysoki i wynosił 80%, z czego 70% z nich stanowiły zakażenia krwiopochodne. Rozpoczęcie stosowania penicyliny znacząco obniżyło śmiertelność z powodu zakażeń gronkowcowych.

Dzięki wprowadzeniu antybiotyków nastąpił rozwój wielu nowych specjalności medycznych, takich jak neonatologia, transplantologia, hematologia. Antybiotyki znalazły zastosowanie nie tylko w leczeniu, ale także w profilaktyce zakażeń. Ponadto, szybki rozwój chemii umożliwił modyfikowanie naturalnych produktów drobnoustrojów, co umożliwiło uzyskanie antybiotyków półsyntetycznych o poszerzonym spektrum działania, wyższej aktywności i niższej toksyczności. Powstało także wiele związków syntetycznych (np. chinolony, linkozamidy), które dla uproszczenia także nazywamy antybiotykami.

Niżej opisano dwa arbitralnie wybrane przykłady antybiotykoodporności drobnoustrojów odpowiedzialnych za najczęstsze zakażenia u ludzi.

W świetle sukcesu antybiotykoterapii nie zwracano wystarczającej uwagi na zjawisko, które odnotowywano od samego początku, tj. pojawianie się szczepów opornych na antybiotyki. W swoim wykładzie noblowskim Fleming postulował, że niewłaściwe, nadmierne stosowanie antybiotyków zaowocuje wzrostem liczby szczepów opornych, co w przypadku oporności S. aureus na penicylinę nastąpiło już na początku lat 40. [5].

Antybiotyki zaczęto masowo stosować nie tylko w medycynie, ale także w weterynarii, hodowli zwierzęcej i roślinnej.

Oporność na antybiotyki może powstawać w wyniku mutacji w genach chromosomalnych, lub zlokalizowanych na elementach ruchomych, bądź poprzez horyzontalny transfer determinant oporności drogą koniugacji, transformacji, czy transdukcji. Proces ten ulega znacznemu przyspieszeniu w obecności antybiotyków. Dlatego nadużywanie i niewłaściwe stosowanie tej grupy leków odgrywa kluczową rolę w powstawaniu i szerzeniu się opornych szczepów bakteryjnych. Stąd niezwykle ważne jest monitorowanie zużycia antybiotyków zarówno w medycynie, jak i w weterynarii i hodowli zwierzęcej. W UE zadanie to jest realizowane przez dwie agencje: ECDC (ang. European Centre for Diseases Conrol) i EFSA (ang. European Food Safety Agency). Najbardziej efektywny jest horyzontalny przekaz genów oporności poprzez różnego rodzaju ruchome elementy genetyczne jak plazmidy, transpozony. Tak szerzą się, np. ESBLs i karbapenemazy. Natomiast pneumokoki nabyły geny oporności na β-laktamy drogą transformacji genetycznej, pozyskując je od paciorkowców z grupy viridans (Streptococcus oralis) i wbudowując je w geny kodujące różne białka PBPs, co daje obraz „genów mozaikowych”. Natomiast wysoki poziom oporności MRSA na wankomycynę przekazany został drogą transdukcji od Enterococcus faecalis [2]. Szczególnie niebezpieczna jest oporność wśród gatunków bakterii wywołujących najczęstsze zakażenia, takie jak wspomniane wyżej wywołane przez S. aureus i pałeczki Enterobacterales. Ważną rolę w szerzeniu się oporności odgrywa epidemiologia zakażeń. Jeśli spojrzymy na chorobotwórczość Neisseria gonorrheae i wzrost izolacji szczepów o charakterze XDR a nawet PDR (patrz niżej), to wydaje się trudne do uwierzenia, że będzie trzeba rzeżączkę leczyć w szpitalu i coraz częściej nie móc jej wyleczyć [27].

Na świecie opisano rezerwuary opornych bakterii, w tym opornych na antybiotyki ostatniej szansy, takie jak karbapenemy czy kolistyna. Najlepszym przykładem rozległego geograficznie rezerwuaru pałeczek Enterobacterales wytwarzających karbapenemazę klasy B, zwaną NDM (New Delhi metalo-β-lactamase), są Indie, kraje Subkontynentu Indyjskiego, kraje Bliskiego Wschodu, Afryki oraz Bałkanów [20]. Nazwa tego niebezpiecznego także pod względem epidemiologicznym mechanizmu oporności związana jest z wykryciem go w 2008 r. po raz pierwszy u Klebsiella pneumoniae i Escherichia coli izolowanych od obywatela szwedzkiego, który powrócił do Sztokholmu po hospitalizacji w New Delhi [18]. Gen bla_NDM kodujący NDM zlokalizowany na plazmidzie, został znaleziony wśród różnych gatunków Enterobacterales [34]. W Polsce, wg danych KORLD, NDM stanowi najczęściej identyfikowaną karbapenemazę u pałeczek Enterobacterales. W roku 2021 potwierdzono 3036 zakażeń wywołanych przez pałeczki Enterobacterales, głównie Klebsiella pneumoniae, wytwarzających karbapenemazę typu NDM, co oznacza ponad dwukrotny wzrost w porównaniu z rokiem 2019 [17].

Źródłem opornych na kolistynę pałeczek Gram-ujemnych stały się E. coli wyizolowane od drobiu w Chinach niosące gen mcr-1 na plazmidzie, które zys-kały zasięg międzynarodowy [21], a gen szybko ewoluuje. Obecnie znanych jest już 8 wariantów tego genu [21]. E. coli z mcr-1 izolowano także w Polsce [15] od pacjentki z zakażeniem dróg moczowych, która nie miała kontaktu z zakładem opieki zdrowotnej, ani nie wyjeżdżała za granicę [13].

Szerzeniu oporności sprzyja także niewystarczające wykorzystanie diagnostyki mikrobiologicznej w medycynie, pozwalającej na podejmowanie celowanej terapii i interwencji w sytuacji pojawienia się wieloopornych bakterii. Brak restrykcyjnych programów kontroli zakażeń i polityki antybiotykowej stanowi istotny problem w ograniczaniu antybiotykooporności. Szerzeniu się opornych szczepów sprzyja niski poziom higieny produkcji zwierzęcej [38].

Konsekwencje narastającej oporności są bardzo szerokie. Szczególnie niepokojący jest wzrost śmiertelności powodowany przez wielooporne patogeny bakteryjne ze względu na coraz bardziej ograniczający się wybór skutecznych opcji terapeutycznych. Międzynarodowe badanie przeprowadzone w 2019 pokazało, że z powodu zakażeń wywołanych przez wielooporne bakterie zmarło na świecie 4 950 000 (95% UI 3·62–6·57), w tym 1 270 000 (95% UI 0·911·1·71) zgonów było spowodowanych przez patogeny bakteryjne oporne na wszystkie dostępne antybiotyki [1] MRSA był odpowiedzialny za ponad 100 000 z nich a pozostałe patogeny, tj. E. coli, K. pneumoniae, S. pneumoniae, A. baumannii i P aeruginosa od 50 000–100 000 każdy (929 000 (660 000–1 270 000). Raport przygotowany pod kierownictwem wybitnego brytyjskiego ekonomisty O’Neila przewiduje, że w przypadku braku podjęcia wszechstronnych, restrykcyjnych działań ograniczających powstawanie i szerzenie się opornych bakterii, w roku 2050 zginie z powodu zakażeń przez nie wywołanych nawet 10 mln osób rocznie, co będzie stanowiło wyższą śmiertelność niż z powodu nowotworów. Konsekwencje ekonomiczne tego zjawiska będą bardzo poważne wraz ze wzrostem obszaru biedy, szczególnie w krajach rozwijających się [25].

Ze względu na coraz powszechniejsze izolowanie na całym świecie szczepów opornych, międzynarodowy zespół specjalistów opracował definicje epidemiologiczne nabytej oporności celem porównywania danych uzyskiwanych z różnych krajów [22].

MDR (ang. multidrug resistance) oporność na co najmniej jeden antybiotyk z trzech lub więcej grup terapeutycznych.

XDR (ang. extensive resistance) oporność na co najmniej jeden antybiotyk ze wszystkich grup terapeutycznych z wyjątkiem dwóch lub mniej (tj. izolat bakteryjny pozostaje wrażliwy na jedną lub dwie grupy terapeutyczne).

PDR (ang. pandrug resistance) oporność na wszystkie dostępne antybiotyki.

Wszystkie powyższe typy oporności są obecne wśród patogenów bakteryjnych izolowanych z zakażeń w Polsce.

Problem antybiotykooporności dotyczy wszystkich patogenów i wszystkich krajów świata, aczkolwiek istnieją między nimi ogromne różnice. Tam gdzie zrozumiano, że poziom antybiotykooporności jest ściśle powiązany z poziomem konsumpcji antybiotyków, a także kluczową rolę kontroli zakażeń w szpitalu i konieczność wysokiej higieny produkcji zwierzęcej i rolnej, sytuacja jest pod kontrolą. Pozytywnymi działaniami w tym obszarze mogą poszczycić się kraje skandynawskie i Holandia. Unia Europejska już w 2006 r. wprowadziła zakaz stosowania antybiotyków w tuczu zwierząt (promotory wzrostu) podczas gdy USA dopiero w 2017 r.

Wypracowano wiele strategii w walce z antybiotykoopornością w zależności od nasilenia tego zjawiska, możliwości finansowych danego kraju, istniejących struktur i świadomości zagrożeń jakie niesie narastająca oporność. Ważnym jej elementem jest monitorowanie oporności kluczowych czynników etiologicznych zakażeń u ludzi i u zwierząt hodowlanych. Musi ono być połączone z pozyskiwaniem danych o poziomie i strukturze konsumpcji antybiotyków. Monitorowanie stanowi niezbędne narzędzie bieżącej oceny szerzenia się oporności, ale także bardzo ważne jest przekazywanie aktualnych danych jednostkom odpowiedzialnym za politykę zdrowotną państwa, służbom sanitarnym i całemu społeczeństwu o poziomie zagrożeń. To one powinny wdrażać strategie ograniczenia antybiotyko-oporności. Najbardziej aktywne w walce z antybiotykoopornością są kraje UE, co znajduje odzwierciedlenie w wielu aktach prawnych i działaniach. Kraje członkowskie, zwłaszcza Skandynawia i Holandia bardzo wcześnie rozpoznały zagrożenia związane z nara-stającą opornością na antybiotyki, co spowodowało bardzo intensywne działania w tym obszarze Komisji Europejskiej. Holandia była inicjatorem dwóch waż-nych sieci monitorowania, tj. EARS-Net (Europejska Sieć Monitorowania Lekooporności Drobnoustrojów) oraz ESAC-Net (Europejska Sieć Konsumpcji Antybiotyków), które obecnie są koordynowane przez ECDC, a ze strony Polski są realizowane przez Zakład Epidemiologii i Mikrobiologii Klinicznej Narodowego Instytutu Leków, w tym KORLD. Na poziomie UE działania te są koordynowane przez ECDC, EMA (ang. European Medicines Agency) i EFSA. Ta ostatnia monitoruje oporność i zużycie antybiotyków w wete-rynarii i w hodowli zwierzęcej. Na uwagę zasługuje kolejna inicjatywa UE w walce z antybiotykopornością, a mianowicie wprowadzenie monitorowania opornych drobnoustrojów w ściekach, co pozwoli oceniać ryzyko dalszej transmisji [38]. Kraje UE uzgodniły wprowa-dzenie do 2017 r. krajowych strategii walki z antybio-tykoopornością. Niestety Polska do chwili obecnej nie opracowała takiej strategii, a należy do krajów UE o najwyższym poziomie antybiotykooporności i jest w czołówce państw europejskich o wysokim poziomie zużycia antybiotyków w POZ.

Na uwagę zasługują działania w walce z antybiotykoopornością Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Od końca ubiegłego wieku zaangażowała się ona w opracowywanie raportów na temat sytuacji antybiotykooporności wśród krajów członkowskich. A także uznała ten temat za priorytetowy w swoich działaniach. W 2014 ogłosiła, że wiek XXI może stać się erą postantybiotykową, w której nawet łagodne zakażenia mogą skutkować zgonem. Podkreślono, że nie jest to apokaliptyczny wytwór fantazji, ale realny obraz XXI w. [36].

W kolejnym bardzo ważnym dokumencie opublikowanym w roku 2017 przedstawiła podział opornych patogenów bakteryjnych na kategorie pod względem pilności wprowadzenia nowych, skutecznych leków [37]. Ta kategoryzacja oparta została na przeprowadzonej analizie sytuacji epidemiologicznej w krajach członkowskich. Może różnić się między krajami, ale przedstawione są w niej wszystkie najważniejsze wielooporne patogeny bakteryjne odpowiedzialne za najczęstsze zakażenia u człowieka. Do pierwszej kategorii zaliczono pałeczki Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii oporne na karbapenemy (różne mechanizmy), pałeczki Enterobacterales oporne na cefalosporyny III gen. i karbapenemy. Ponadto, w grupie tej znalazło się Mycobacterium tuberculosis z opornością na rifampicynę.

W drugiej kategorii znalazły się S. aureus (metycylina i wankomycyna), E. faecium (wankomycyna), H. pylori (klarytromycyna), Campylobacter i Salmonella spp. (fluorochinolony), Neisseria gonnorrheae (cefalosporyny 3-gen. i fluorochinolony).

W trzeciej kategorii umieszczono wieloooporne S. pneumoniae (penicylina), H. influenzae (cefalosporyny III gen). i Shigella spp. (fluorochinolony). Należy podkreślić fakt, że w grupie drugiej i trzeciej znalazły się gatunki odpowiedzialne za zakażenia pozaszpitalne, a więc pilnie potrzebne są nowe antybiotyki do podawania doustnego.

WHO powołała 22 października 2015 r. sieć monitorowania GLASS (ang. Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System) obejmującą wszystkie kraje członkowskie i ściśle współpracującą z ECDC i sieciami monitorowania UE. W Polsce zaangażowany w tę inicjatywę jest Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów. Pierwsze dane potwierdzają, że oporność na antybiotyki dotyczy wszystkich krajów świata, a wiodącymi wieloopornymi patogenami są najczęstsze czynniki zakażeń człowieka i zwierząt. Szczególnie niebezpieczny obraz rysuje się w krajach rozwijających się, w których dostęp do nowoczesnej terapii i diagnostyki, a także czystej wody jest ciągle niewystarczający.

Bardzo ważnym obszarem działań w ochronie zdrowia jest podnoszenie świadomości, zarówno wśród profesjonalistów, jak i całym społeczeństwie, na temat zagrożeń jakie niesie narastająca oporność. Badania wiedzy w tym obszarze w Polsce pokazało konieczność rozszerzenia w trakcie studiów medycznych i weterynaryjnych tematyki dotyczącej antybiotyków ich racjonalnego stosowania i konsekwencji nadużywania tej grupy leków [29, 30, 31], a także szerszego wykorzystania nowoczesnych narzędzi diagnostyki mikrobiologicznej. Jednocześnie powinna być prowadzona szeroka i ciągła działalność edukacyjna całego społeczeństwa [23]. Podobne wnioski sformułowano w ramach Europejskiego badania Eurobarometr dotyczącego wiedzy i postaw obywateli UE wobec stosowania antybiotyków [10].

Oporność bakterii na antybiotyki ze względu na jej zakres stanowi jedno z największych wyzwań dla zdrowia publicznego na świecie. Brak natychmiastowego podjęcia wielosektorowych działań doprowadzi do dalszego rozprzestrzeniania problemu zwiększając śmiertelność i straty ekonomiczne. Niezbędne są wielosektorowe działania, obejmujące: monitorowanie oporności i zużycia antybiotyków, rozwijanie nowoczesnej diagnostyki mikrobiologicznej, szerokie badania naukowe nad nowymi lekami, szczepionkami i biologią drobnoustrojów, szeroką edukację społeczeństwa, profesjonalistów i decydentów w ochronie zdrowia. Ustanowienie w każdym kraju strategii Jedno Zdrowie obejmującej zdrowie człowieka, zwierząt i zdrowe środowisko jest odpowiedzią na pojawiające się poważne zagrożenie jakim jest antybiotykooporność.