Po 80. latach stosowania antybiotyków, antybiotykooporność stała się jednym z największych zagrożeń dla zdrowia publicznego i przybrała charakter pandemii, dynamicznie rozwijającej się w cieniu pandemii COVID-19. Dane KORLD (Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów) wskazują na 20% wzrost udziału w zakażeniach pałeczek
Antagonistyczne działania pomiędzy pleśniami i bakteriami zaobserwował w końcu XIX wieku francuski uczony Ernest Duchene, jednak odkrycie to przeszło bez większego echa. Aleksander Fleming potwierdził tę obserwację w r. 1928, pokazując przeciwgronkowcową aktywność substancji wydzielanej przez
Kolejnym wyzwaniem dla nauki na drodze do zastosowania penicyliny jako leku, było uzyskanie jej na skalę przemysłową. Amerykańskie, a następnie brytyjskie firmy farmaceutyczne wdrożyły produkcję penicyliny na skalę przemysłową, dzięki czemu stała się ona dostępna podczas II wojny światowej, ratując życie tysiącom ludzi dotkniętych zakażeniami, najczęściej gronkowcowymi i paciorkowcowym. Sukces penicyliny w leczeniu zakażeń był tak wielki, że dano jej przydomek „leku cudownego” (ang. miracle drug). Później ten przydomek stosowano do wszystkich antybiotyków.
Odkrycie penicyliny jako produktu metabolizmu pleśni zapoczątkowało intensywne poszukiwania związ-ków naturalnych o działaniu przeciwbakteryjnym i prze-ciwgrzybiczym. Na uwagę zasługuje wykrycie przez Selmana Waksmana streptomycyny, pierwszego anty-biotyku do leczenia gruźlicy, wytwarzanego przez
Poszukiwania dalszych naturalnych produktów drob-noustrojów zaowocowało wykryciem i wprowadzeniem do terapii wielu antybiotyków zarówno o szerokim spektrum działania, jak tetracykliny, chloramfenikol i o wąskim spektrum, jak makrolidy. Na uwagę zasługuje wyizolowanie przez włoskiego uczonego Giuseppe Brozu na Sardynii pierwszej cefalosporyny z
Ten „złoty okres” antybiotykoterapii odnotowywał spektakularne sukcesy. Znacząco zmniejszyła się śmiertelność z powodu zakażeń. Wg danych statystycznych USA śmiertelność z powodu najczęstszych zakażeń bakteryjnych wyniosła w 1930 r. 293 693, a w 1952 r. 93 014. Przed wprowadzeniem penicyliny odsetek śmiertelności z powodu zakażeń gronkowcowych był bardzo wysoki i wynosił 80%, z czego 70% z nich stanowiły zakażenia krwiopochodne. Rozpoczęcie stosowania penicyliny znacząco obniżyło śmiertelność z powodu zakażeń gronkowcowych.
Dzięki wprowadzeniu antybiotyków nastąpił rozwój wielu nowych specjalności medycznych, takich jak neonatologia, transplantologia, hematologia. Antybiotyki znalazły zastosowanie nie tylko w leczeniu, ale także w profilaktyce zakażeń. Ponadto, szybki rozwój chemii umożliwił modyfikowanie naturalnych produktów drobnoustrojów, co umożliwiło uzyskanie antybiotyków półsyntetycznych o poszerzonym spektrum działania, wyższej aktywności i niższej toksyczności. Powstało także wiele związków syntetycznych (np. chinolony, linkozamidy), które dla uproszczenia także nazywamy antybiotykami.
Niżej opisano dwa arbitralnie wybrane przykłady antybiotykoodporności drobnoustrojów odpowiedzialnych za najczęstsze zakażenia u ludzi.
W świetle sukcesu antybiotykoterapii nie zwracano wystarczającej uwagi na zjawisko, które odnotowywano od samego początku, tj. pojawianie się szczepów opornych na antybiotyki. W swoim wykładzie noblowskim Fleming postulował, że niewłaściwe, nadmierne stosowanie antybiotyków zaowocuje wzrostem liczby szczepów opornych, co w przypadku oporności
Antybiotyki zaczęto masowo stosować nie tylko w medycynie, ale także w weterynarii, hodowli zwierzęcej i roślinnej.
Pierwszą ważną informacją wskazującą na szybkie pojawienie się oporności drobnoustrojów na antybiotyk dostarczyły gronkowce złociste [3]. W wyniku wytwarzania penicylinaz, β-laktamaz o wąskim spektrum działania w końcu lat 60. 80% szczepów tego gatunku było opornych na penicylinę [5]. Sytuacja była bardzo poważna, bowiem gronkowce złociste odpowiadają za szereg zakażeń o ciężkim przebiegu, m.in.: skóry i tkanki podskórnej, krwi, czy płuc. Po zakażeniu może dochodzić do rozsiewu bakterii drogą krwi, prowa-dząc do uogólnienia zakażenia, zakażeń układowych lub tworzenia ropni wewnątrznarządowych. W 1958 r. w laboratoriach firmy Beecham, jako odpowiedź na coraz mniejszą skuteczność penicyliny w leczeniu zakażeń gronkowcowych, związaną z powszechnym wytwarzaniem przez gronkowce penicylinaz, opracowano metycylinę, nową półsyntetyczną penicylinę przeciwgronkowcową, która wykazywała aktywność wobec szczepów wytwarzających te enzymy. Zapoczątkowała ona wprowadzenie kolejnych półsyntetycznych penicylin przeciwgronkowcowych, takich jak penicyliny izoksazolilowe (np. kloksacylina) i nafcylina.
Jednak już w 1961 r. wyizolowano w Anglii pierwszy szczep
Pojawienie się szczepów MRSA znacząco ograniczyło możliwości skutecznej terapii zakażeń gronkow-cowych. Przez wiele lat w leczeniu pozostawała jedynie wankomycyna i teikoplanina, których zużycie znacząco wzrosło. Doprowadziło to do pojawienia się szczepów o zmniejszonej wrażliwości na te leki. Okazało się, że jest ono wynikiem kolejnych mutacji prowadzących do zmian w peptydoglikanie i pogrubienia ściany komórkowej (wzmożona produkcja PBP2 i PBP2’), co skutkuje podwyższonymi wartościami MIC. Opisano dwa fenotypy warunkujące średnią wrażliwość na glikop-peptydy: hVISA i VISA. Są one trudne do wykrywania w rutynowej diagnostyce mikrobiologicznej i często prowadzą do braku identyfikacji tej oporności [13, 14, 32]. Opisano także przeniesienie na plazmidzie koniugacyjnym genu
Początkowo uważano, że szczepy MRSA wywołują jedynie zakażenia szpitalne HA-MRSA (ang. Hospital-Associated MRSA), ale w 1990 roku opisano serię przypadków zakażeń skóry i tkanki podskórnej nabytych poza szpitalem, które nie poddawały się standardowemu leczeniu cefalosporynami I generacji. Okazało się, że zakażenia te zostały wywołane przez niespokrewnione MRSA, najczęściej z heterogennym typem ekspresji oporności na metycylinę, tzw. CA-MRSA (ang. Community-Associated MRSA). Wprawdzie CA-MRSA często wykazują wrażliwość na antybiotyki, na które HA-MRSA są oporne, ale szereg z nich wytwarza leukocydynę PVL (ang. Panton-Valentine Leucocidin), która może przyczyniać się do ciężkiego przebiegu zakażenia [32, 33].
Obecnie te dwie populacje mieszają się wymieniając geny oporności i obserwujemy ich szybkie rozprzestrzenianie, nie tylko w obrębie jednego szpitala czy kraju, ale także na skalę międzynarodową [32, 33]. Okazało się, że problem MRSA nie tylko dotyczy zakażeń u człowieka. W 2005 r. opisano MRSA, wyizolowane od świń, a następnie innych zwierząt hodowlanych (krowy, konie, drób), należące do kompleksu klonalnego CC398 [34]. Mamy więc do czynienia z nowym źródłem wieloopornych szczepów o poważnym znaczeniu ekonomicznym, wpływającym negatywnie na dobrostan zwierząt, a także stanowiących rezerwuar zoonotycznych zakażeń człowieka. Opublikowana ostatnio metaanaliza i przegląd systematyczny wykazał dalsze szerzenie się tej nowej populacji odzwierzęcych metycylinoopornych szczepów MRSA, LA-MRSA (ang.
Kolejnym przykładem sukcesu drobnoustrojów, tym razem pałeczek Gram-ujemnych, w walce o przeżycie jest wytwarzanie β-laktamaz o rozszerzonym spektrum substratowym, tzw. ESBLs. Ich występowanie i szerokie rozprzestrzenianie zbiega się z wprowadzeniem do terapii cefalosporyn III gen., tzw. oksyimino-cefalosporyn (cefotaksym i ceftazydym) i ich bardzo szerokiego stosowania. Enzymy te opisano w 1983 r. i od tego czasu obserwujemy ich szybką ewolucję i globalne rozprzestrzenianie [11]. Obecnie szczególnie ważną rolę odgrywają w szerzeniu się tej oporności pałeczki
Rozprzestrzenianie genów ESBLs jak i szczepów je niosących jest powszechne nie tylko wśród pałeczek
Wprawdzie wytwarzanie ESBLs stanowi ze względu na rozmiar i znacząco ograniczone możliwości skutecznej terapii najpoważniejszy obecnie problem spośród mechanizmów oporności pałeczek Gram-ujemnych, to pojawienie się w 1996 r.
Oporność na antybiotyki może powstawać w wyniku mutacji w genach chromosomalnych, lub zlokalizowanych na elementach ruchomych, bądź poprzez horyzontalny transfer determinant oporności drogą koniugacji, transformacji, czy transdukcji. Proces ten ulega znacznemu przyspieszeniu w obecności antybiotyków. Dlatego nadużywanie i niewłaściwe stosowanie tej grupy leków odgrywa kluczową rolę w powstawaniu i szerzeniu się opornych szczepów bakteryjnych. Stąd niezwykle ważne jest monitorowanie zużycia antybiotyków zarówno w medycynie, jak i w weterynarii i hodowli zwierzęcej. W UE zadanie to jest realizowane przez dwie agencje: ECDC (ang. European Centre for Diseases Conrol) i EFSA (ang. European Food Safety Agency). Najbardziej efektywny jest horyzontalny przekaz genów oporności poprzez różnego rodzaju ruchome elementy genetyczne jak plazmidy, transpozony. Tak szerzą się, np. ESBLs i karbapenemazy. Natomiast pneumokoki nabyły geny oporności na β-laktamy drogą transformacji genetycznej, pozyskując je od paciorkowców z grupy viridans
Na świecie opisano rezerwuary opornych bakterii, w tym opornych na antybiotyki ostatniej szansy, takie jak karbapenemy czy kolistyna. Najlepszym przykładem rozległego geograficznie rezerwuaru pałeczek
Źródłem opornych na kolistynę pałeczek Gram-ujemnych stały się
Szerzeniu oporności sprzyja także niewystarczające wykorzystanie diagnostyki mikrobiologicznej w medycynie, pozwalającej na podejmowanie celowanej terapii i interwencji w sytuacji pojawienia się wieloopornych bakterii. Brak restrykcyjnych programów kontroli zakażeń i polityki antybiotykowej stanowi istotny problem w ograniczaniu antybiotykooporności. Szerzeniu się opornych szczepów sprzyja niski poziom higieny produkcji zwierzęcej [38].
Konsekwencje narastającej oporności są bardzo szerokie. Szczególnie niepokojący jest wzrost śmiertelności powodowany przez wielooporne patogeny bakteryjne ze względu na coraz bardziej ograniczający się wybór skutecznych opcji terapeutycznych. Międzynarodowe badanie przeprowadzone w 2019 pokazało, że z powodu zakażeń wywołanych przez wielooporne bakterie zmarło na świecie 4 950 000 (95% UI 3·62–6·57), w tym 1 270 000 (95% UI 0·911·1·71) zgonów było spowodowanych przez patogeny bakteryjne oporne na wszystkie dostępne antybiotyki [1] MRSA był odpowiedzialny za ponad 100 000 z nich a pozostałe patogeny, tj.
Ze względu na coraz powszechniejsze izolowanie na całym świecie szczepów opornych, międzynarodowy zespół specjalistów opracował definicje epidemiologiczne nabytej oporności celem porównywania danych uzyskiwanych z różnych krajów [22].
MDR (ang. multidrug resistance) oporność na co najmniej jeden antybiotyk z trzech lub więcej grup terapeutycznych.
XDR (ang. extensive resistance) oporność na co najmniej jeden antybiotyk ze wszystkich grup terapeutycznych z wyjątkiem dwóch lub mniej (tj. izolat bakteryjny pozostaje wrażliwy na jedną lub dwie grupy terapeutyczne).
PDR (ang. pandrug resistance) oporność na wszystkie dostępne antybiotyki.
Wszystkie powyższe typy oporności są obecne wśród patogenów bakteryjnych izolowanych z zakażeń w Polsce.
Problem antybiotykooporności dotyczy wszystkich patogenów i wszystkich krajów świata, aczkolwiek istnieją między nimi ogromne różnice. Tam gdzie zrozumiano, że poziom antybiotykooporności jest ściśle powiązany z poziomem konsumpcji antybiotyków, a także kluczową rolę kontroli zakażeń w szpitalu i konieczność wysokiej higieny produkcji zwierzęcej i rolnej, sytuacja jest pod kontrolą. Pozytywnymi działaniami w tym obszarze mogą poszczycić się kraje skandynawskie i Holandia. Unia Europejska już w 2006 r. wprowadziła zakaz stosowania antybiotyków w tuczu zwierząt (promotory wzrostu) podczas gdy USA dopiero w 2017 r.
Wypracowano wiele strategii w walce z antybiotykoopornością w zależności od nasilenia tego zjawiska, możliwości finansowych danego kraju, istniejących struktur i świadomości zagrożeń jakie niesie narastająca oporność. Ważnym jej elementem jest monitorowanie oporności kluczowych czynników etiologicznych zakażeń u ludzi i u zwierząt hodowlanych. Musi ono być połączone z pozyskiwaniem danych o poziomie i strukturze konsumpcji antybiotyków. Monitorowanie stanowi niezbędne narzędzie bieżącej oceny szerzenia się oporności, ale także bardzo ważne jest przekazywanie aktualnych danych jednostkom odpowiedzialnym za politykę zdrowotną państwa, służbom sanitarnym i całemu społeczeństwu o poziomie zagrożeń. To one powinny wdrażać strategie ograniczenia antybiotyko-oporności. Najbardziej aktywne w walce z antybiotykoopornością są kraje UE, co znajduje odzwierciedlenie w wielu aktach prawnych i działaniach. Kraje członkowskie, zwłaszcza Skandynawia i Holandia bardzo wcześnie rozpoznały zagrożenia związane z nara-stającą opornością na antybiotyki, co spowodowało bardzo intensywne działania w tym obszarze Komisji Europejskiej. Holandia była inicjatorem dwóch waż-nych sieci monitorowania, tj. EARS-Net (Europejska Sieć Monitorowania Lekooporności Drobnoustrojów) oraz ESAC-Net (Europejska Sieć Konsumpcji Antybiotyków), które obecnie są koordynowane przez ECDC, a ze strony Polski są realizowane przez Zakład Epidemiologii i Mikrobiologii Klinicznej Narodowego Instytutu Leków, w tym KORLD. Na poziomie UE działania te są koordynowane przez ECDC, EMA (ang. European Medicines Agency) i EFSA. Ta ostatnia monitoruje oporność i zużycie antybiotyków w wete-rynarii i w hodowli zwierzęcej. Na uwagę zasługuje kolejna inicjatywa UE w walce z antybiotykopornością, a mianowicie wprowadzenie monitorowania opornych drobnoustrojów w ściekach, co pozwoli oceniać ryzyko dalszej transmisji [38]. Kraje UE uzgodniły wprowa-dzenie do 2017 r. krajowych strategii walki z antybio-tykoopornością. Niestety Polska do chwili obecnej nie opracowała takiej strategii, a należy do krajów UE o najwyższym poziomie antybiotykooporności i jest w czołówce państw europejskich o wysokim poziomie zużycia antybiotyków w POZ.
Na uwagę zasługują działania w walce z antybiotykoopornością Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Od końca ubiegłego wieku zaangażowała się ona w opracowywanie raportów na temat sytuacji antybiotykooporności wśród krajów członkowskich. A także uznała ten temat za priorytetowy w swoich działaniach. W 2014 ogłosiła, że wiek XXI może stać się erą postantybiotykową, w której nawet łagodne zakażenia mogą skutkować zgonem. Podkreślono, że nie jest to apokaliptyczny wytwór fantazji, ale realny obraz XXI w. [36].
W kolejnym bardzo ważnym dokumencie opublikowanym w roku 2017 przedstawiła podział opornych patogenów bakteryjnych na kategorie pod względem pilności wprowadzenia nowych, skutecznych leków [37]. Ta kategoryzacja oparta została na przeprowadzonej analizie sytuacji epidemiologicznej w krajach członkowskich. Może różnić się między krajami, ale przedstawione są w niej wszystkie najważniejsze wielooporne patogeny bakteryjne odpowiedzialne za najczęstsze zakażenia u człowieka. Do pierwszej kategorii zaliczono pałeczki
W drugiej kategorii znalazły się
W trzeciej kategorii umieszczono wieloooporne
WHO powołała 22 października 2015 r. sieć monitorowania GLASS (ang. Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System) obejmującą wszystkie kraje członkowskie i ściśle współpracującą z ECDC i sieciami monitorowania UE. W Polsce zaangażowany w tę inicjatywę jest Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów. Pierwsze dane potwierdzają, że oporność na antybiotyki dotyczy wszystkich krajów świata, a wiodącymi wieloopornymi patogenami są najczęstsze czynniki zakażeń człowieka i zwierząt. Szczególnie niebezpieczny obraz rysuje się w krajach rozwijających się, w których dostęp do nowoczesnej terapii i diagnostyki, a także czystej wody jest ciągle niewystarczający.
Bardzo ważnym obszarem działań w ochronie zdrowia jest podnoszenie świadomości, zarówno wśród profesjonalistów, jak i całym społeczeństwie, na temat zagrożeń jakie niesie narastająca oporność. Badania wiedzy w tym obszarze w Polsce pokazało konieczność rozszerzenia w trakcie studiów medycznych i weterynaryjnych tematyki dotyczącej antybiotyków ich racjonalnego stosowania i konsekwencji nadużywania tej grupy leków [29, 30, 31], a także szerszego wykorzystania nowoczesnych narzędzi diagnostyki mikrobiologicznej. Jednocześnie powinna być prowadzona szeroka i ciągła działalność edukacyjna całego społeczeństwa [23]. Podobne wnioski sformułowano w ramach Europejskiego badania Eurobarometr dotyczącego wiedzy i postaw obywateli UE wobec stosowania antybiotyków [10].
Oporność bakterii na antybiotyki ze względu na jej zakres stanowi jedno z największych wyzwań dla zdrowia publicznego na świecie. Brak natychmiastowego podjęcia wielosektorowych działań doprowadzi do dalszego rozprzestrzeniania problemu zwiększając śmiertelność i straty ekonomiczne. Niezbędne są wielosektorowe działania, obejmujące: monitorowanie oporności i zużycia antybiotyków, rozwijanie nowoczesnej diagnostyki mikrobiologicznej, szerokie badania naukowe nad nowymi lekami, szczepionkami i biologią drobnoustrojów, szeroką edukację społeczeństwa, profesjonalistów i decydentów w ochronie zdrowia. Ustanowienie w każdym kraju strategii Jedno Zdrowie obejmującej zdrowie człowieka, zwierząt i zdrowe środowisko jest odpowiedzią na pojawiające się poważne zagrożenie jakim jest antybiotykooporność.