Clinically Used And Potential Antimycotics In The Context Of Therapy Of Dermatomycoses

Dermatofity to w ogromnej większości grzyby chorobotwórcze o wysokim powinowactwie do silnie skeratynizowanych struktur, takich jak paznokcie, skóra (naskórek) i włosy, które powodują zakażenia powierzchowne znane jako dermatomykozy lub grzybice powierzchowne [33]. W języku angielskim jednostki chorobowe powodowane przez dermatofity określane są terminami dermatomycoses lub superficial mycoses [21]. Rosnąca częstość występowania zakażeń grzybiczych u ludzi, zwłaszcza u pacjentów z obniżoną odpornością, powoduje, że choroby te, a zwłaszcza inwazyjne infekcje grzybicze stają się ogólnoświatowym problemem zdrowia publicznego [32]. Rokowania w przebiegu dermatomykoz mogą być różne, a obraz kliniczny choroby w dużym stopniu zależny jest od statusu immunologicznego gospodarza i może przyjmować postać od ograniczonych zmian skórnych do głębszych infekcji podskórnych, jak w przypadku kerion Celsi, które przy braku lub niewłaściwym leczeniu mogą pozostawić trwałe zmiany [68]. Chociaż dermatofity są częstymi czynnikami etiologicznymi grzybiczych infekcji powierzchownych, należy również nadmienić, że grzyby z rodzaju Candida i Malassezia znacznie częściej odpowiadają za tego typu infekcje [32, 33, 36].

W pierwszych dziesięcioleciach XX wieku pojawiły się pierwsze obawy związane z narastającą prewalencją infekcji grzybiczych u ludzi, której powodów upatrywano w różnych czynnikach środowiskowych i antropopresji. W konsekwencji zostały podjęte pierwsze próby terapeutyczne ukierunkowane na leczenie tych infekcji [90]. Stosowane wówczas leki przeciwgrzybicze ograniczone były do środków nieswoistych, takich jak jodek, rtęć, kwasy benzoesowe i salicylowe, pochodne fenolu, kwas undecylenowy, fiolet metylowy, pochodne sulfonamidów i inne czynniki, w większości szkodliwe dla ludzi, m. in. oparte na preparatach bromu, nadmanganianu potasu i oleju terpentynowego w mieszaninie z oliwą z oliwek [37, 51].

Od tamtego czasu zainteresowanie kliniczną terapią przeciwgrzybiczą stopniowo wzrasta, aczkolwiek tempo opracowywania leków przeciwgrzybiczych wciąż jest bardzo wolne. Problemy związane z poszukiwaniem nowych skutecznych leków przeciwgrzybiczych wynikają przede wszystkim z wielkiego podobieństwa komórek grzybów do komórek zwierzęcych, a więc również prezentujących eukariotyczny model budowy [72]. Można to zobrazować chociażby przykładem echinokandyn, które chociaż odkryte na początku lat 70. XX wieku, znacznie później zostały wprowadzone do praktyki klinicznej, a ich opis uwzględniono w dodatku do farmakopei przeciwgrzybiczej, dopiero na początku XXI wieku [81]. Ponadto, od ponad 20 lat do praktyki klinicznej w terapii kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, jednej z najważniejszych przyczyn zgonów związanych z chorobami zakaźnymi u pacjentów z AIDS, nie wprowadzono żadnych nowych leków [49]. W rzeczywistości obecna terapia tzw. „złotym standardem” opiera się na stosowaniu kombinacji dwóch leków, tj. amfoterycyny B i 5-flucytozyny, które w użyciu klinicznym są już od 50 lat [49]. W zasadzie niewielka liczba leków i wolne tempo rozwoju nowych farmaceutyków przeciwgrzybiczych nie byłyby problemem, gdyby obecnie stosowane terapie były wysoce skuteczne. Niestety, wskaźniki dotyczące występowania działań niepożądanych i oporności w leczeniu infekcji grzybiczych wahają się od 20% do 100%, w zależności od organizmu i stanu odporności gospodarza [10]. Oczywistym jest, że tempo rozwoju nowych leków i strategii przeciwgrzybiczych musi wzrosnąć, aby zaspokoić obecne i przyszłe potrzeby.

Inny problem wynikający z powszechnego stosowania leków przeciwgrzybiczych związany jest z nakładającymi się mechanizmami ich działania i tożsamymi celami komórkowymi, co może przyczyniać się do powstawania fenotypów oporności wielolekowej (MDR, Multi-Drug Resistance) obserwowanych wśród coraz większej liczby patogennych grzybów [62]. Zarówno oporność kliniczna, jak również mikrobiologiczna może skutkować niepowodzeniem terapii. Z definicji, oporność kliniczna jest niepowodzeniem w eradykacji infekcji nawet przy podawaniu leków wykazujących aktywność in vitro, podczas gdy oporność mikrobiologiczna oparta jest na różnych mechanizmach molekularnych indukowanych w komórkach grzybów w celu przezwyciężenia inhibicyjnego działania leków przeciwgrzybiczych [42]. W komórce grzyba może dojść do aktywacji kilku takich mechanizmów, które mogą funkcjonować niezależnie od siebie lub jako wypadkowa dwóch lub większej ilości takich mechanizmów [18, 63, 77]. Z drugiej strony, pacjenci często zaniedbują i rezygnują z leczenia ze względu na konieczność długotrwałego stosowania leków i występowanie związanego z tym działania niepożądanego [63]. Wszystko to skłania mikrobiologów do poszukiwania nowych preparatów przeciwgrzybiczych o wysokiej skuteczności i łatwej dostępności.

Celem niniejszej pracy jest dokonanie przeglądu piśmiennictwa traktującego o różnych nowatorskich metodach leczenia grzybic powierzchniowych opartych o chemioterapeutyki, antybiotyki przeciwgrzybicze i substancje pochodzenia naturalnego. Ponadto, w niniejszej pracy opisane są zalety i ograniczenia oraz mechanizmy działania tych antymykotyków.

Termin dermatofity, chociaż wprowadzony głównie ze względów praktycznych i nie mający wartości taksonomicznej, skupia gatunki należące do rzędu Onygenales. Ogromna większość z nich stanowi patogeny ludzi oraz zwierząt i posiada zdolność rozkładu keratyny w celu pozyskania składników odżywczych [32]. Sekrecja szerokiego spektrum enzymów litycznych, takich jak lipazy, proteazy i keratynazy, przez strzępki tych grzybów, stanowi najlepiej przebadany czynnik wirulencji, umożliwiający pierwotną kolonizację i utrzymanie się tych patogenów w tkankach gospodarza [28, 59]. Doniesienia ostatnich lat wskazują, że enzymy te posiadają wysoką specyficzność substratową, która zarazem definiuje spektrum gospodarzy preferowanych przez poszczególne gatunki dermatofitów [28, 29]. Jednocześnie uwolnione enzymy pełnią rolę antygenów indukujących i modelujących stan zapalny towarzyszący przede wszystkim infekcjom powodowanym przez gatunki zoofilne [59].

Duże różnice między gatunkami dermatofitów można wskazać w odniesieniu do ich naturalnego środowiska występowania. Dotychczas, trzy szerokie grupy ekologiczne dermatofitów zostały opisane: antropofilne, zoofilne i geofilne [33]. Gatunki antropofilne naturalnie kolonizują wytwory naskórka człowieka, przenosząc się między gospodarzami i powodując przewlekłe, ale łagodnie przebiegające infekcje, często osiągające rozmiary epidemii [22, 33]. Transmisja zakażenia na zwierzęta tymi gatunkami była notowana, ale sporadycznie i jest uznawana za wyjątkową [33]. Gatunki zoofilne bytują na zwierzętach, ich przenoszenie na ludzi jest możliwe i częste, a odbywa się zwykle poprzez rezerwuary, którymi mogą być same zwierzęta, ich sierść lub przedmioty, z którymi miały styczność [27, 30, 31, 58]. Dermatofity zoofilne diagnozowane u zwierząt, odpowiedzialne są za infekcje objawowe, ale niejednokrotnie bytują również bezobjawowo, czyniąc zwierzę nosicielem i w tym przypadku mogą stać się źródłem epidemii [59]. Naturalnym miejscem bytowania dermatofitów geofilnych jest gleba, często wokół nor i jam określonych ssaków lądowych [32]. Ta grupa grzybów może być przenoszona przez zwierzęta mechanicznie na powłokach zewnętrznych [32, 59], imitując bezobjawowe nosicielstwo, stąd różnica między dermatofitami geofilnymi i zoofilnymi nie zawsze jest ostra [33].

Ekologiczny podział dermatofitów jest ważny, ponieważ występowanie zróżnicowanych objawów klinicznych związane jest z odpowiedzią immunologiczną gospodarza na infekcję różnymi gatunkami grzybów. Gatunki antropofilne są związane z przewlekłymi zakażeniami i z niższym naciekiem komórkowym w skórze niż w przypadku gatunków zoofilnych [40]. W pierwszych stadiach zakażenia dermatofity kolonizują skórę i stymulują keratynocyty do wytwarzania cytokin, które pośredniczą w odpowiedzi zapalnej i akumulacji leukocytów, głównie neutrofili, w zakażonej tkance [32, 40, 61]. Dermatofity są początkowo rozpoznawane przez receptory wrodzonych komórek odpornościowych gospodarza, takich jak makrofagi, neutrofile i komórki dendrytyczne, które indukują aktywację odpowiedzi adaptacyjnej w celu zwalczania zakażenia. Modele infekcji in vitro i in vivo wykazały, że gatunki antropofilne (przede wszystkim Trichophyton tonsurans) indukują keratynocyty do wydzielania ograniczonego spektrum cytokin, głównie IL-8, IL-6 i IL-1β. Z kolei, zoofilny gatunek Arthroderma benhamiae indukuje szersze spektrum cytokin, takich jak IL-8, IL-6, IL-1β, IL-10, IL-2, IL-15, TGF-β, przyczyniając się do zwiększenia liczby komórek zapalnych w miejscu zakażenia, które są odpowiedzialne za eliminowanie komórek grzybów, regenerację i przebudowę tkanek [32, 35].

Pomimo dostępności przynajmniej kilku klas leków przeciwgrzybiczych przeznaczonych do użytku klinicznego, stanowią one ograniczone spektrum w kontekście dostępnych dla nich celów komórkowych (Ryc. 1). Należy jednak zaznaczyć, że aż cztery z ośmiu klas obecnie dostępnych leków przeciwgrzybiczych tj. polieny, azole, alliloaminy i pochodne morfoliny działają na poziomie błony komórkowej [26, 60, 72]. Dodatkowo, pierwsze z wymienionych, chociaż jako leki grzybobójcze cechujące się nieporównywalnie wyższą aktywnością przeciwgrzybiczą w porównaniu z pozostałymi, nie znalazły do tej pory zastosowania w terapii dermatomykoz [26, 54, 60, 72]. Z kolei pochodne azolowe, w tym imidazole i triazole pomimo najszerszego spektrum działania jako leki o właściwościach grzybostatycznych są obarczone zjawiskiem często narastającej na nie tzw. oporności nabytej, niejednokrotnie opisywanej w literaturze [12, 88]. Ponadto, leki azolowe wchodzą w interakcje z innymi lekami, co stwarza niejednokrotnie duże problemy w odniesieniu do pewnych grup pacjentów [60]. W kontekście penetracji zainfekowanych, silnie skeratynizowanych tkanek leki azolowe nie są równocenne. W praktyce klinicznej przejawia się to znacznie częstszym stosowaniem preparatów zawierających itrakonazol niż tych posiadających w składzie flukonazol, z uwagi na lepsze właściwości lipofilne pierwszego z wymienionych [4, 60]. W odróżnieniu od leków azolowych, alliloaminy i pochodne morfoliny wykazują wobec komórek grzybów, w tym dermatofitów, wysoką aktywność grzybobójczą [60, 82] i nie towarzyszy im powszechne dla azoli zjawisko narastania oporności [12, 88]. Uważa się, że jest to wynikiem blokowania przez te leki szlaku biosyntezy ergosterolu na wcześniejszych etapach w przeciwieństwie do leków azolowych [1, 60, 72], jak również brakiem zaangażowania białek błonowych z rodziny ABC transporterów w proces detoksyfikacji komórki grzyba z tych toksycznych związków [12, 88]. Należy też zaznaczyć, że pochodne morfoliny, z których największym zastosowaniem cieszy się amorolfina, mają jak do tej pory zastosowanie jedynie miejscowe, co ogranicza ich możliwości terapeutyczne [43]. Z pozostałych dostępnych obecnie leków przeciwgrzybiczych na uwagę zasługuje jeszcze gryzeofulwina, jako jeden z najstarszych leków przeciwgrzybiczych przejawiających wysoką skuteczność w terapii dermatomykoz [34]. Należy jednak zauważyć, że lek ten w wielu krajach został już wycofany z użycia [26]. Podobnie jak amorolfina wysoką skutecznością i zastosowaniem jedynie miejscowym charakteryzuje się cyklopiroks [60], którego mechanizm działania jest złożony i jak do tej pory opisany w znikomym stopniu [53, 60]. Pozostałe ze znajdujących się w klinicznym użyciu leków tj. echinokandyny [20] i pochodne fluoropirymidyny [89] nie znalazły jak do tej pory zastosowania w terapii zakażeń powodowanych przez dermatofity [20]. W kontekście powyższych rozważań popartych literaturą nie trudno zauważyć, że możliwości terapii infekcji powodowanych przez dermatofity są bardzo ograniczone i wskazują na naglącą potrzebę poszukiwania nowych skutecznych i bezpiecznych w użyciu antymykotyków.

Ryc. 1.

Rosnąca liczba szczepów grzybów lekoopornych, w tym wielolekoopornych stanowi poważne zagrożenie dla obecnych i przyszłych terapii przeciwgrzybiczych, niejednokrotnie ratujących życie. Pomimo postępów w zakresie profilaktyki, diagnostyki i terapii, inwazyjne infekcje grzybicze powodowane przez szczepy oporne nadal powodują znaczną śmiertelność u pacjentów z upośledzoną odpornością, co podkreśla pilną potrzebę opracowania nowych leków przeciwgrzybiczych [41, 83]. Odkrywanie nowych leków do wykorzystania w terapii przeciwgrzybiczej jest skomplikowane przynajmniej z dwóch powodów. Po pierwsze, większość infekcji grzybiczych dotyka ludzi z upośledzoną funkcją immunologiczną, a zatem ci pacjenci są bardziej uzależnieni od skuteczności leku przeciwgrzybiczego niż pacjenci z prawidłową odpornością. Po drugie, opracowanie skutecznych i zarazem cechujących się wysokim profilem bezpieczeństwa leków przeciwgrzybiczych jest wyzwaniem, ponieważ wiele podstawowych procesów biologicznych jest wysoce konserwatywnych między grzybami i ludźmi [81]. W konsekwencji identyfikacja związków chemicznych zabijających patogen i jednocześnie oszczędzających gospodarza jest bardzo trudna. Pomimo wielu przeszkód, istnieją jednak możliwości rozwoju nowatorskich terapii. Ostatnie postępy w zrozumieniu cyklu życiowego grzybów, genomiki funkcjonalnej, proteomiki i mapowania genów otwierają możliwości w identyfikacji nowych celów komórkowych dla potencjalnych leków przeciwgrzybiczych, które mogłyby wzmocnić arsenał dostępnych środków przeciwgrzybiczych (Tabela I).

Obecnie leki syntetyczne o działaniu przeciwgrzybiczym są w trakcie badań naukowych lub w badaniach przedklinicznych i/lub klinicznych. Leki te wykazują działanie wobec nowych celów komórkowych, będąc inhibitorami odmiennych niż dotychczas opisywane szlaków metabolicznych, m.in. cyklu glioksylanowego, biosyntezy pirymidyn i hemu, szlaku cytochromu P450, metabolizmu żelaza, wraz ze szlakami przekazywania sygnału, takimi jak kinaza aktywowana mitogenem (MAP) i szlaku kalcyneuryny [62]. Niektóre z nich są aktywne wobec czynników transkrypcyjnych bądź stanowią inhibitory blokujące syntezę DNA poprzez inhibicję deacetylazy histonowej, przy czym te ostatnie z wymienionych wpisują się już w terapię epigenetyczną [64].

Większość cząsteczek chemicznych rozważanych w kontekście potencjalnych leków przeciwgrzybiczych została oceniona pod kątem skuteczności przeciwko grzybom odpowiedzialnym za infekcje ogólnoustrojowe i zagrażające życiu. Wśród czynników etiologicznych powodujących zagrażające życiu infekcje badania biologicznej aktywności większości nowych związków przeprowadzono na szczepach grzybów z gatunków Candida spp., Cryptococcus spp. i Aspergillus fumigatus [64, 77]. W nielicznych tylko badaniach in vitro oceniano wpływ tych leków na dermatofity. Jednym z takich przykładów może być preparat oznaczony symbolem VT-1161, który obecnie znajduje się w fazie badań klinicznych jako potencjalne alternatywne rozwiązanie w terapii grzybicy paznokci [25, 84]. Lek ten podobnie jak pochodne azolowe hamuje obecną w komórkach grzybów 14-α-demetylazę lanosterolu (CYP51). Wykazano jego wysoką skuteczność in vitro wobec komórek takich gatunków dermatofitów jak Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes i Epidermophyton floccosum [25]. VT-1161 został zaprojektowany w ten sposób, aby zapewnić selektywną inhibicję wspomnianego enzymu obecnego w komórkach grzybów, przy jednoczesnym braku powinowactwa do homologów tego białka występujących w komórkach ludzkich. Ponadto, w trakcie badań przedklinicznych wykazano, że pojedyncze dawki doustne preparatu podawane in vivo śwince morskiej prowadziły do utrzymywania się w osoczu, przez co najmniej 48 h, stężeń aktywnego związku wyższych od tych oznaczonych jako wartości MIC (minimal inhibitory concentration) skuteczne in vitro. W oparciu o te rezultaty Garvey i wsp. [25] postawili hipotezę, że VT-1161 wykazuje znaczącą skuteczność zarówno in vivo, jak również in vitro w terapii zakażeń powodowanych przez T. mentagrophytes. Zostało to wykazane na eksperymentalnym modelu świnki morskiej zakażonej tym właśnie szczepem grzyba, która raz dziennie miała aplikowany doustnie preparat VT-1161. W późniejszych badaniach klinicznych mających na celu opracowanie schematów dawkowania doustnego, VT-1161 rzeczywiście wykazywał bardzo wysoką skuteczność, co przejawiało się szybkim ustępowaniem objawów chorobowych u zakażonej świnki morskiej. Co więcej, VT-1161 miał wysokie i długotrwale utrzymujące się stężenie nie tylko w osoczu, ale także w skórze i włosach, a więc tkankach sprzyjających rozwojowi dermatofitu. Biorąc powyższe pod uwagę, przewiduje się, że związek VT-1161 wykaże również znaczącą skuteczność w leczeniu innych zakażeń dermatofitowych u ludzi, takich jak grzybica stóp i paznokci [25].

Innym preparatem o szerokim spektrum działania jest związek oznaczony jako AR-12, będący pochodną celekoksybu stanowiącego skuteczny inhibitor cyklooksygenazy 2 (Cox2). Kushawa i wsp. [50] wykazali również jego wysoką skuteczność wobec T. rubrum, jednego z najczęściej izolowanych dermatofitów z przypadków dermatomykoz u ludzi. Wspomniani badacze stwierdzili, że związek ten jako lek przeciwnowotworowy pierwszego zastosowania blokujący syntetazę acetylokoenzymu A (acetylo-CoA) i znajdujący się obecnie w trakcie badań klinicznych w terapii chłoniaków i guzów litych, mógłby znaleźć zastosowanie w zwalczaniu infekcji dermatofitowych jako lek drugiego wyboru. Dalsze analizy wykazały, że związek AR-12 wykazuje działanie przeciwgrzybicze obejmujące szerokie spektrum gatunków, w tym oprócz dermatofitów takie gatunki drożdżaków jak: Candida albicans, non-albicans Candida sp., Cryptococcus neoformans, pleśnie, np. Fusarium spp., Mucor spp. i grzyby dimorficzne (Blastomyces spp., Histoplasma spp. i Coccidioides spp.) [48, 50]. Ponadto, w kontekście możliwej w przyszłości terapii związek AR-12 wykazuje dobrą penetrację w ludzkiej płytce paznokciowej, przez co jest uznawany za obiecujący w terapii tej jednostki chorobowej [50]. Dodatkowo, dekspantenol i PEG 400 (politlenek etylenu) okazały się środkami zwiększającymi zdolność penetracji związku AR-12 [50]. Wysoce prawdopodobne jest, że obydwa wspomniane związki poprawiają penetrację AR-12 poprzez zwiększanie rozpuszczalności leku w filamentach keratyny, które ulegają wydajniejszej hydratacji, gdy wspomniane związki są obecne w płytce paznokciowej [50].

Różnorodność gatunkowa królestwa roślin jest nie do końca oszacowana, a spośród znanych gatunków roślin przez ludzi wykorzystywanych jest mniej niż 10% [9]. Niepodważalny jest jednak pogląd, że rośliny mogą służyć jako źródło związków leczniczych, także o właściwościach przeciwgrzybiczych. Ponadto, te naturalne związki pochodzenia roślinnego stanowią źródło danych o aktywnych przeciwdrobnoustrojowych molekułach, które mogą być wykorzystywane bezpośrednio lub funkcjonować jako prekursory do rozwoju nowych, skuteczniejszych cząsteczek [2, 19, 70]. W literaturze naukowej przedstawiane są liczne doniesienia dotyczące roślin leczniczych i związków chemicznych z nich pozyskiwanych, takich jak metabolity wtórne, związki fenolowe, olejki eteryczne i ekstrakty, w aspekcie ich trwałości, przyswajalności i aktywności przeciwdrobnoustrojowej.

Przy ustalaniu, czy produkt naturalny jest użytecznym leczniczo środkiem przeciwgrzybiczym, brane są pod uwagę następujące parametry: (1) możliwość zastosowania rozpuszczalnika pozbawionego aktywności przeciwgrzybiczej, szczególnie dla związków o słabej rozpuszczalności; (2) możliwość wyznaczania wartości stężeń hamujących wzrost i proliferację grzybów (MIC) za pomocą metod referencyjnych (protokoły: M27-A3, M38-A i M2-A8) opracowanych przez CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute); (3) możliwość standaryzacji inokulum zgodnie z protokołami opracowanymi przez CLSI; (4) możliwość stosowania szczepów referencyjnych rekomendowanych w protokołach CLSI; (5) możliwość stosowania syntetycznego leku jako kontroli; oraz (6) możliwie krótki czas inkubacji gwarantujący szybkie uzyskanie wyników [70]. Obecnie stosowana strategia badania roślinnych związków o właściwościach przeciwgrzybiczych zakłada dwa etapy: pierwszy z nich stanowi badanie przesiewowe surowego ekstraktu roślinnego, a następnie wykonuje się testy ukierunkowane na identyfikację cząsteczek odpowiedzialnych za aktywność przeciwgrzybiczą [57, 65, 70].

Omawiane związki o potencjale leczniczym pełnią w roślinach różnorakie funkcje, m.in. zapachowe (terpenoidy), pigmentacyjne (chinony i taniny) oraz smakowe (terpenoidowa kapsaicyna z papryki chili) [2]. Jednocześnie, w wielu przypadkach substancje te służą jako środki obrony roślin przed fitopatogennymi mikroorganizmami, owadami i roślinożercami [9]. Związki te zostały zbadane również pod kątem mechanizmów działania komórkowego. Stwierdzono, że kumaryny wykazują działanie immunoregulacyjne wobec makrofagów, podczas gdy chinony wiążą się z adhezynami i polipeptydami ściany komórkowej, upośledzając ich funkcję [2, 61]. Z kolei saponiny działają poprzez rozrywanie błon komórkowych zawierających sterole, co prowadzi do utraty turgoru i w krótkim czasie do śmierci komórki [2, 44]. Podobnie jak w przypadku kumaryn działanie immunoregulacyjne wykazano też dla kwasu cynamonowego, który aktywuje przede wszystkim monocyty [17]. Z kolei rosnące zainteresowanie kurkuminą i izokwercytyną wynika z interesującego, aczkolwiek niespecyficznego mechanizmu działania przejawiającego się w uszkadzaniu błon komórkowych [52, 91]. O wiele ciekawszą opcję stanowi kwas kawowy ze względu na wyższą specyficzność i hamowanie jednego z kluczowych dla patogennych grzybów enzymu szlaku glioksylanowego, liazy izocytrynianowej [15]. Różnorakie działanie fitochemiczne określone in vitro skłoniło do zbadania potencjału przeciwgrzybiczego tych związków, także w stosunku do dermatofitów.

Praktycznie każdy z obecnie dostępnych leków przeciwgrzybiczych może być toksyczny, a wszystko zależy od wielkości dawki i czasu ekspozycji. Ta wciąż żywa w farmakologii i wielu dziedzinach ściśle związanych z medycyną teza, chociaż sformułowana przez Paracelsusa w XV wieku, nieustannie podlega bardziej lub mniej trafnym interpretacjom [14].

Warto podkreślić, że aż do połowy XX wieku w terapii grzybic stosowano szereg różnych substancji, zwykle nieaktywnych lub w znikomym stopniu wykazujących aktywność przeciwgrzybiczą. Do szczególnie często wówczas stosowanych należały: produkty destylacji ropy naftowej, jodek potasu, związki zawierające brom, nadmanganian potasu czy olej z terpentyną [1]. Dopiero odkrycie w 1955 roku amfoterycyny B przez Gold i wsp. [21] oraz jej dopuszczenie przez organizację FDA (Food and Drug Administration) do klinicznego stosowania wraz z wprowadzeniem na rynek gryzeofulwiny i klotrimazolu w 1958 roku rozpoczęło erę leków przeciwgrzybiczych [1]. Trwające od tamtej pory poszukiwania „świętego Graala” terapii przeciwgrzybiczej [14] jak dotychczas nie przyniosły zadowalających rezultatów. Obecnie w leczeniu infekcji grzybiczych dysponujemy zaledwie ośmioma klasami leków przeciwgrzybiczych, spośród których tylko cztery znalazły zastosowanie w terapii infekcji powodowanych przez dermatofity [60, 88]. Problem opracowania wzorcowego związku przeciwgrzybiczego, chociaż z pewnością można traktować jako wyidealizowany, pozostaje wciąż otwarty, a wśród najczęściej wymienianych w literaturze przedmiotu [14, 55] pożądanych cech takiej substancji znajdują się:

Na przełomie ostatnich trzech dekad gdy problem lekooporności grzybów patogennych nieustannie narasta koniecznością jest poszukiwanie nowych potencjalnych antymykotyków lub związków wykazujących synergistyczne działanie z obecnie znanymi i klinicznie stosowanymi lekami przeciwgrzybiczymi. Problem związany z poszukiwaniem nowych leków przeciwgrzybiczych wynika przede wszystkim z faktu, że komórka grzyba jako komórka eukariotyczna wykazuje stosunkowo duże podobieństwo do komórek ssaków [14, 55].

Identyfikacja związków chemicznych mogących stanowić prototypy do opracowania nowych leków przeciwgrzybiczych, szczególnie w aspekcie terapii dermatomykoz, stanowi obecne wyzwanie mikrobiologów. Szereg związków o działaniu przeciwgrzybiczym zaproponowanych do tej pory, zwłaszcza pochodzenia naturalnego, zostało przetestowanych pod kątem ich aktywności wyłącznie in vitro. Aktywność preparatu in vivo i in vitro może być jednak różna. Przyszłe badania powinny być skupione na próbie określenia możliwości aplikacyjnych danych substancji oraz ich zalet i wad w implementacji do rutynowego stosowania.