1. bookVolumen 59 (2020): Heft 1 (January 2020)
Zeitschriftendaten
License
Format
Zeitschrift
eISSN
2545-3149
Erstveröffentlichung
01 Mar 1961
Erscheinungsweise
4 Hefte pro Jahr
Sprachen
Englisch, Polieren
Uneingeschränkter Zugang

Saccharomyces Cerevisiae Var. Boulardii In Irritable Bowel Syndrome

Online veröffentlicht: 23 Mar 2020
Volumen & Heft: Volumen 59 (2020) - Heft 1 (January 2020)
Seitenbereich: 39 - 47
Eingereicht: 01 Aug 2019
Akzeptiert: 01 Feb 2020
Zeitschriftendaten
License
Format
Zeitschrift
eISSN
2545-3149
Erstveröffentlichung
01 Mar 1961
Erscheinungsweise
4 Hefte pro Jahr
Sprachen
Englisch, Polieren
Wprowadzenie

Zespół jelita drażliwego jest przewlekłą chorobą układu pokarmowego, objawiającą się zmianą rytmu wypróżnień oraz bólami brzucha. Szacuje się, że występuje ona u około 10% populacji. Obecnie, zgodnie z aktualnym stanem wiedzy medycznej nie istnieje terapia przynosząca całkowite wyleczenie z choroby. Stosuje się jedynie środki poprawiające jakość życia i redukujące ból. Możemy do nich zaliczyć odpowiednią dietę czy stosowanie preparatów zawierających probiotyki. Wśród organizmów tych wyróżnić należy drożdże Saccharomyces cerevisiaevar.boulardii (S. boulardii) posiadające udowodnioną na podstawie wielu badań wysoką skuteczność w terapii IBS (irritable bowel syndrome). Ich działanie można podzielić na trzy rodzaje, do których zalicza się: działanie troficzne, działanie w świetle jelita (przeciwko drobnoustrojom) oraz działanie przeciwzapalne.

Zespół jelita drażliwego

Zespół jelita drażliwego (IBS) to przewlekła choroba układu pokarmowego, należąca do funkcjonalnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych (functional gastrointestinal disorder – FGID) [65] i dotycząca 11,2% populacji [59] lub według innych źródeł 5–10% [28]. Objawia się ona bólami brzucha, wzdęciami, uczuciem dyskomfortu oraz zmianą konsystencji oddawanego stolca. W chorobie tej występują także objawy psychiatryczne, jak np. objawy depresyjne czy lękowe. Wyróżnia się trzy typy choroby: IBS-D, czyli postać z przewlekła biegunką, IBS-C – postać z występowaniem zaparć oraz IBS-M – tzw. postać mieszana [29].

Patofizjologia choroby nie została jeszcze poznana [59]. Jedną z hipotez są zmiany w obrębie neuroendokrynnych peptydów, znajdujących się w żołądku oraz jelitach [28]. Te z kolei wpływają na nadwrażliwość przewodu pokarmowego oraz na zaburzenia procesów trawienia. Zgodnie z kolejną hipotezą wpływ na rozwój choroby mają: nieprawidłowa motoryka jelit, zaburzenia w funkcjonowaniu autonomicznego układu nerwowego oraz wrażliwość przewodu pokarmowego [39]. Inne dane, dostępne w piśmiennictwie mówią, że rolę w powstawianiu zespołu jelita drażliwego odgrywają interakcje w obrębie układów: hormonalnego, nerwowego oraz odpornościowego. Ci sami autorzy podkreślają, iż stres stanowi jedną z najważniejszych przyczyn pojawienia się choroby, powodując wzrost stężenia kortyzolu czy wpływając na mikrobiom organizmu [59]. Do innych czynników zaliczają oni także infekcje pokarmowe, zapalenia, urazy, alergie pokarmowe, a także czynniki genetyczne.

Carter i wsp. dokonali analizy 440 822 osób w wieku 18–39 lat, w której oszacowano częstość występowania zespołu jelita drażliwego na 221:100 000 osobolat [13]. Inne badanie kohortowe, opublikowane w 2017 roku dotyczyło 5 986 osób w wieku 18–50 lat i wskazywało na częstość zachorowań na poziomie 15,4% [43]. Canavan i wsp. natomiast twierdzą, iż zespół jelita drażliwego dotyczy 11% światowej populacji, a zachorowania częściej odnotowuje się u kobiet (około 1,5–3 razy częściej), jednak zachorowania te nie mają związku z wiekiem, a jedynie około 30% osób, u których występują objawy zgłasza się po pomoc do lekarza [12, 25]. Badacze ci wskazują Europę, Amerykę Północną oraz Azję Południowo-Wschodnią jako główne obszary zachorowań.

Kryteria rozpoznania zespołu jelita drażliwego określają kryteria rzymskie IV, wprowadzone w maju 2016 roku, stanowiące aktualizację kryteriów rzymskich III z 2006 roku [24, 65]. Zgodnie z nowymi wytycznymi IBS diagnozuje się, gdy ból występuje co najmniej jeden dzień w tygodniu, trwa od co najmniej trzech miesięcy i spełnia dwa lub trzy warunki: towarzyszy mu zmiana konsystencji oddawanego stolca, zmiana rytmu defekacji lub jest on związany z wypróżnianiem [52].

W diagnostyce zespołu jelita drażliwego funkcjonują także kryteria Manninga z 1978 roku oraz Kruis system z 1984 roku. Pierwszy z nich opierał się na 6 cechach choroby, wybranych na podstawie analiz spośród 15 początkowych. Drugi natomiast polegał na połączeniu objawów alarmowych z charakterystyką choroby, dających wynik punktowy. Jeśli wynosił on powyżej 44 punkty, rozpoznawano wówczas IBS [23, 44, 47].

Inną z metod diagnostycznych zespołu jelita drażliwego jest ustalenie poziomu chromograniny A [28]. Białko to występuje w komórkach neuroendokrynnych. Marker charakteryzuje się wysoką swoistością i czułością. Związek jest również wykorzystywany w diagnostyce rakowiaków przewodu pokarmowego [53], raków prostaty, trzustki, okrężnicy, jajnika lub piersi [75]. Podwyższony poziom chromograniny jest również obserwowany w guzie chromochłonnym [17].

Historia

Gatunek Saccharomyces boulardii został odkryty przez francuskiego mikrobiologa Henri Boularda w 1920 roku, gdy ten poszukiwał nowych odmian drożdży, które mogłyby być użyte w procesie fermentacji. W czasie swoich podróży do Indochin, zaobserwował, że tubylcy pijący specjalną odmianę herbaty ze skórek liczi i mangostanu nie ulegali panującej wówczas epidemii cholery. Boulardowi udało się wyizolować gatunek drożdży, które nazwał Saccharomyces boulardii. Patent na drożdże został wykupiony w roku 1947 przez Laboratories Biocodex, które rozpoczęło badania naukowe oraz produkcję. Od tego czasu zainteresowanie drożdżakiem znacznie wzrosło [9, 48, 49, 61].

Morfologia

Szczep S. boulardii jest drożdżakiem, należącym do eukariontów. Jego ściana jest zbudowana z chityny, mannozy i glukanu, a jej grubość wynosi średnio 4,18 μm dla komórek haploidalnych lub 5,3 μm dla komórek diploidalnych. W stanie stacjonarnym drożdże mają tendencję do flokulacji (kłaczkowania), w przebiegu której białka lektyno-podobne (tzw. flokuliny) wystają ze ściany komórkowej grzyba i wybiórczo łączą się z resztami mannozy obecnymi w ścianie komórkowej innych komórek drożdża. Dodatek wolnej mannozy do medium może więc wpływać na zdolności S. boulardii do adhezji. Optymalne do jego rozwoju pH wynosi 4,5–6,5, natomiast temperatura około 37°C, zarówno w warunkach in vivo, jak i in vitro. Jest niezdolny do transmisji materiału genetycznego oraz oporny na antybiotyki i proteolizę [8, 18, 26, 27, 41, 51, 72]. Jako drożdżak wchodzi w interakcje z innymi mikroorganizmami: symbiozę, mutualizm, parazytyzm i konkurencję. Rozmnaża się zarówno bezpłciowo, jak i płciowo [61].

Gatunek S. boulardii jest jedynym probiotykiem drożdżowym, który znalazł zastosowanie podczas przeprowadzonych badań. Wykazuje on stosunkową oporność na kwaśne środowisko i żółć, ginie w temperaturze wynoszącej około 55–60°C oraz toleruje 20% stężenie alkoholu [18, 26, 41, 51].

Drożdżak S. boulardii dociera do organu docelowego, jakim jest jelito. Mimo że większość mikroorganizmów zostaje zniszczona (szacuje się, że ilość ta jest 100–1000x mniejsza od dawki doustnej), przetrwałe drożdżaki są zdolne do wywołania odpowiedzi organizmu. Osiąga odpowiednie stężenie w ciągu 3 dni od zastosowania, a efekt zanika po 3–5 dniach od przerwania kuracji. Czas półtrwania S. boulardii szacuje się na 6 godzin. Niektóre formy błonnika (m.in. ziarna i łupiny babki jajowatej) mogą zwiększać ilość S. boulardii w jelicie [41, 48].

Mechanizm działania

W jelicie zajętym przez bakterie dochodzi do produkcji toksyn, które zwiększają sekrecję wody do jego światła. Bakterie zajmują śluzówkę jelita, niszcząc połączenia szczelinowe, podczas gdy wirusy doprowadzają do martwicy dojrzałych enterocytów. W kosmkach jelita dochodzi do rozkładu disacharydaz, co w konsekwencji powoduje biegunkę osmotyczną, jednoczasowo rozwija się proces zapalny oraz spada produkcja IgA. Co więcej, mikrobiota ulega wyniszczeniu przy stosowaniu antybiotykoterapii [49].

Probiotyk jest dostarczany do narządu docelowego w niezmienionej formie, dzięki odporności na ekstremalne warunki, takie jak niskie pH, enzymy żołądkowe czy sole żółciowe. Części drożdżaków udaje się przetrwać, a po dostaniu się do jelita wykazują trzy główne mechanizmy działania: działanie w świetle jelita, działanie troficzne oraz działanie przeciwzapalne na błonę śluzową [3, 49] (Tabela I).

Mechanizmy działania Saccharomycces cerevisiae var. boulardii

Działanie S. boulardii
w świetle jelitatroficzneprzeciwzapalne na błonę śluzową
– działanie przeciw toksynom drobno-ustrojów– wpływ na aktywność enzymatyczną (poliaminy)– działanie na sygnały komórkowe i zmniejszenie syntezy cytokin prozapalnych
– działanie bezpośrednio przeciw drobnoustrojom– regulacja ekspresji receptorów seroto-ninowych
– wpływ na florę jelitową– wzmaganie odpowiedzi immunologicznej poprzez zwiększanie stężenia IgA
– aktywność metaboliczna (zwiększenie ilości krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych)
Działanie w świetle jelita

W świetle jelita S. boulardii wykazuje aktywność przeciwko drobnoustrojom poprzez inhibicję wzrostu bakterii i pasożytów, redukcję translokacji tych patogenów, neutralizację czynników zjadliwości bakterii oraz uniemożliwianie przylegania do komórek gospodarza. S. boulardii przyłącza się do szczepów bakterii Gram-ujemnych, takich jak Escherichia coli, Salmonella enterica subsp. enterica ser. Typhimurium i S. enterica subsp. enterica ser. Typhi, nie pozwalając im na adhezję do ściany jelita i inwazję tkanek gospodarza. Jak się okazuje, te enteropatogenne drobnoustroje same wykazują podatność wobec S. boulardii: szczep enteropatogenny E. coli (EPEC) wiąże się bezpośrednio do powierzchni drożdżaka zamiast do enterocytów, podobnie jak S. enterica subsp. enterica ser. Typhimurium wykazująca chemotaksję wobec S. boulardii. Ponadto, S. boulardii wywiera wpływ hamujący na wzrost niektórych gatunków, takich jak gatunki Aeromonas produkujące hemolizynę (np. Aeromonas hydrophila), S. enterica subsp. enterica ser. Typhimurium, Yersinia enterocolitica czy Candida albicans. Dodatkowo, drożdżak wspomaga zachowanie fizjologii enterocytów, między innymi poprzez zachowywanie międzykomórkowych połączeń szczelinowych, uniemożliwiających wniknięcie patogenów do wnętrza komórek oraz wytwarzanie gęstej warstwy wydzieliny ochronnej [2, 5, 8, 37, 41, 48, 49, 51, 58, 69, 71, 72]. Międzykomórkowe połączenia szczelinowe mogą być utrzymane dzięki ciągłej ekspresji E-kadheryny na powierzchni komórek. Wchłonięta w procesie endocytozy E-kadheryna jest skutecznie ponownie przekazywana na powierzchnię enterocytów, co odnawia połączenia szczelinowe i wzmacnia barierę jelitową [70]. Gęsty śluz natomiast umożliwia S. boulardii wzrost i budowanie ochronnych, przeplatanych warstw, utrudniających patogenom dotarcie do warstwy śluzowej jelita [51].

Oprócz bezpośredniego działania bójczego S. boulardii skutecznie zwalcza toksyny bezpośrednio je proteolizując, stymulując produkcję przeciwciał przeciwko nim oraz blokując miejsca receptorowe dla toksyn. Przykładami są inaktywacja toksyny cholery, defosforylacja LPS E. coli. oraz wydzielanie proteaz działających antagonistycznie wobec toksyn A i B C. difficile [49, 51, 58]. Co więcej, S. boulardii neutralizuje toksynę A dzięki inaktywacji szlaków ERK1/2 i JNK/SAPK oraz intensyfikację produkcji specyficznej wobec tej toksyny IgA [56]. W infekcjach związanych z Shigella flexneri drożdżak ten uszczelnia barierę jelitową, zapobiega procesom zapalnym poprzez zmniejszanie stężenia ERK, IL-8 oraz zapobieganie aktywacji NF-κB i migracji leukocytów. Jednocześnie nie zmniejsza populacji Shigella [58]. Udowodniono też, że S. boulardii zwiększa ilość krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych w jelicie, których liczba podczas procesu zapalnego jest ograniczona. W efekcie dochodzi do zmiany składu kału oraz przyspieszenia odbudowy naturalnej mikrobioty jelita [41, 48, 49, 51].

Działanie troficzne

W przebiegu doustnego przyjmowania S. boulardii nie dochodzi do morfologicznej przebudowy jelita; brak jest różnic w wysokości kosmków, głębokości krypt jelitowych, czy infiltracji komórkowej błony właściwej [10]. Dochodzi natomiast do wydzielania sperminy i spermidyny, czyli poliamin, które wspomagają proces proliferacji, różnicowania oraz dojrzewania enterocytów. To one prowadzą do wzrostu wydzielania enzymów mikrokosmków jelitowych, takich jak sacharaza, aminopeptydaza i trehalaza oraz wzmożonej sekrecji IgA w jelicie czczym i krętym, zwiększonej produkcji receptorów dla polimerycznych immunoglobulin na komórkach krypt jelitowych i znaczącego wzrostu stężenia kotransportera glukozy zależnego od sodu (SGLT-1) (stymulowane zwiększonym wchłanianiem D-glukozy przez pęcherzyki rąbka szczoteczkowego) [911, 19, 41, 49, 51]. Oprócz egzogennego działania, poliaminy te biorą też udział w regulacji czynników transkrypcyjnych i ekspresji genów. Spermina i spermidyna dzięki swoim ładunkom polikationowym łączą się bezpośrednio z jonami DNA o ujemnym ładunku (PO4) i umożliwiają formację potrójnej struktury DNA i regulację czynników transkrypcyjnych dla czynników wzrostu [10].

Probiotyk S. boulardii wpływa także na ekspresję receptorów serotoninowych (SERT) na nabłonku komórek jelitowych. SERT, czyli transbłonowe białka transportowe, przenoszą do wnętrza komórki nadmiar 5-hydroksytryptaminy (serotoniny, 5-HT), która odpowiedzialna jest za regulację motoryki jelit. Drożdżak, poprzez swój wpływ na SERT, zmniejsza perystaltykę jelit i ilość wypróżnień [31].

Działanie troficzne polega także na zmniejszeniu stanu zapalnego błony śluzowej jelita, przywróceniu równowagi osmotycznej (poprzez zmniejszoną aktywację cyklazy adenylanowej, zmniejszenie produkcji cAMP i następowy spadek sekrecji jonów chlorkowych) oraz stymulacji produkcji białka i energii [5, 19, 41, 49, 51]. Szczep S. boulardii zmniejsza ilość zainfekowanych komórek, zapobiega apoptozie i syntezie TNF-α, a stymuluje wydzielanie czynników mitogennych, które umożliwią odnowienie warstwy komórek jelita. Dodatkowo, dochodzi do zwiększenia wydzielania enzymów i glikoprotein warstwy szczoteczkowej, a także powstrzymania hiperplazji krypt [41].

Działanie przeciwzapalne na błonę śluzową

Gatunek S. boulardii reguluje procesy immunologiczne, zarówno w świetle jelita, jak i w całym organizmie, działając jako inhibitor procesów prozapalnych oraz stymulator odpowiedzi immunologicznej (aktywacja dopełniacza oraz migracja monocytów i granulocytów) [8, 49, 68]. Komórki drożdżowe są źródłem β(1,3)D-glukanu, które mają zdolność do pobudzania układu immunologicznego – glukany przyłączają się do specyficznego receptora na komórkach dendrytycznych (dektyna-1), a także do receptorów na komórkach wrodzonego układu immunologicznego (receptory Toll podobne, receptor 3 dopełniacza) [51]. W badaniach na myszach, S. boulardii zwiększa liczbę komórek Kupffera (makrofagi wątrobowe) oraz stężenie immunoglobuliny M (IgM) w surowicy, co podnosi efektywność fagocytozy bakterii. Może podwyższać stężenie wydzielniczej immunoglobuliny A (IgA), a także G (IgG) przeciwko toksynom A i B C. difficile. Co więcej, zmniejsza stan zapalny poprzez uwięzienie limfocytów T pomocniczych produkujących interferon γ w węzłach chłonnych krezkowych. Dzięki temu ogranicza limfocytarny naciek zapalny i produkcję cytokin prozapalnych w jelitach [21, 49, 64, 68, 71]. Dochodzi też do stymulacji regulatorowych limfocytów T (ekspresja transformującego czynnika wzrostu beta TGF-β, który redukuje proces zapalny) i modyfikacji adherencji limfocytów do komórek endotelialnych, czyli usprawnienia toczenia się komórek i adhezji [41, 66]. Drożdżak S. boulardii jest odpowiedzialny za wysokie stężenia kostymulujących cząsteczek CD80 i CD86, które są charakterystyczne dla dojrzałych komórek dendrytycznych (DC). DC są natomiast odpowiedzialne za produkcję cytokin, takich jak IL-12, IL-6, TNF-α czy IL-10 [68].

Chen i wsp. w 2006 roku opublikowali pracę, która dowodzi, że S. boulardii wzmaga produkcję drobnocząsteczkowych rozpuszczalnych czynników, które blokują aktywację NF-κB i kinaz ERK1/2 oraz MAP odpowiedzialnych za ekspresję genów IL-8 w komórkach nabłonkowych jelita i monocytach. Spadek tej prozapalnej interleukiny (IL-8) umożliwia kontrolę procesu zapalnego. Abbas i wsp. w 2014 roku przeprowadzili badanie mające na celu zbadanie ilości interleukin prozapalnych w jelicie i krwi pacjentów po leczeniu IBS za pomocą S. boulardii. U chorych tych po 6-tygodniowym leczeniu znacznie spadło stężenie cytokin prozapalnych IL-8 i TNF-α zarówno we krwi jak i nabłonku jelita, a także wzrosło stężenie przeciwzapalnych IL-10 [1, 8, 14, 49]. Dodatkowo można zaobserwować spadek stężenia tlenku azotu (NO) i inhibicję produkcji indukowalnych syntaz NO (NOS) (NO, odpowiedzialne za większą przepuszczalność naczyń i uszkodzenia tkanek, jest podwyższone w stanach zapalnych jelit) [41, 50, 67].

Najnowsze techniki, szacujące ilość szczepów bakteryjnych w jelicie człowieka na 40 000, wykazują, że po antybiotykoterapii mikrobiota odnawia się w przeciągu 6–8 tygodni. Gatunek S. boulardii przyspiesza to odnawianie, a u zdrowego człowieka nie wykazano jego interakcji z innymi, naturalnie występującymi szczepami bakterii. Dodatkowo wywiera pozytywny wpływ na odnowę naturalnego mikrobiomu, gdyż tworzy on odpowiednie warunki do jej rozwoju, między innymi poprzez działanie ochronne na warstwę śluzową jelita [49, 51]. Może też wykazywać właściwości antykancerogenne [56]. Sugeruje się jednak, aby nie używać probiotyków zawierających S. boulardii u chorych z ciężką immunosupresją bądź neutropenią [46].

Taksonomia

Wśród organizmów probiotycznych wyróżniamy bakterie oraz drożdże. Mikroorganizmy bakteryjne charakteryzują się budową prokariotyczną w przeciwieństwie do drożdży, które przynależą do jądrowców inaczej nazywanych eukariotami. Drożdże to organizmy należące do królestwa grzybów (Fungi), w systematyce klasyfikowane jako typ – workowce (Ascomycota), klasa – drożdżaki (Saccharomycetes), rząd – drożdżakowce (Saccharomycetales), rodzina – drożdżakowate (Saccharomycetaceae) [18, 35, 49].

Probiotyki drożdżowe ze względu na swoją przynależność do eukariotów różnią się od, należących do prokariotów, probiotyków bakteryjnych pod względem struktury fizjologicznej (np. rodzaj materiału genetycznego, obecność organelli komórkowych takich jak m.in. aparat Golgiego czy mitochondria) oraz większym rozmiarem komórki. Ponadto, antybiotyki nie wywierają na nie wpływu, a drożdże nie nabywają genów oporności na antybiotyki [18, 49].

Z biegiem czasu przynależność taksonomiczna S. boulardii była poddawana dyskusjom czy ze względu na swoje podobieństwo gatunek ten nie powinien zostać uznanym za odmianę S. cerevisiae. Pierwsze badania, które zostały przeprowadzone przy pomocy PCR wykazały brak możliwości odróżnienia S. boulardii od innych szczepów S. cerevisiae, jednakże dzięki zastosowaniu nowocześniejszych metod (np. analizy polimorfizmu mikrosatelit) w kolejnych próbach dowiedziono, że S. boulardii wyróżnia się pod względem fizjologicznym, metabolicznym (wyższa optymalna temperatura wzrostu, a także większa odporność na kwasowy zakres pH w porównaniu do S. cerevisiae), a także poprzez swoje działanie antypatogenowe [49]. Obecnie według Międzynarodowego Kodeksu Nomenklatury Botanicznej S. boulardii powinno się nazywać S. cerevisiae var. boulardii, chociaż zaznacza się, że mała możliwość krzyżowania się z innymi odmianami najprawdopodobniej w toku ewolucji doprowadzi do powstania odrębnego gatunku [36].

Probiotyki

Słowo „probiotyk” wywodzi się z języka greckiego i oznacza „dla życia”, a więc zgodnie z tym założeniem preparaty probiotyczne powinny korzystnie wpływać na zdrowie gospodarza. Ponad 100 lat temu uważał tak laureat nagrody Nobla – Ilja Miecznikow, który twierdził, że suplementacja pałeczkami kwasu mlekowego może wydłużyć czas życia człowieka [38, 60, 62]. Pierwszy raz termin „probiotyk” został użyty w 1953 roku przez Kollath’a w opisie suplementów pochodzenia zarówno organicznego jak i nieorganicznego, które uważano, że poprawiają stan zdrowia pacjentów w stanie niedożywienia. Na przestrzeni lat definicja probiotyków ulegała systematycznym zmianom. Obecnie stosowana definicja probiotyków została zaproponowana przez Roya Fuller’a, który opisuje je jako „żywe mikroorganizmy wpływające korzystnie na organizm gospodarza poprzez poprawę równowagi w obrębie mikrobioty jelitowej [30].

Mikroorganizmy wchodzące w skład mikrobioty, mimo faktu, że nie posiadają pewnych cech, warunkujących inwazyjność, charakterystycznych dla drobnoustrojów chorobotwórczych zachowują w pewnym stopniu zdolność do przenikania przez barierę tworzoną przez nabłonek jelit i tym samym wykazują zdolność do wywoływania odpowiedzi immunologicznej w obrębie błony śluzowej przewodu pokarmowego. W zdecydowanej większości przypadków dochodzi do wytworzenia tolerancji immunologicznej i w konsekwencji braku odpowiedzi odpornościowej przeciwko antygenowi ze strony organizmu gospodarza. W niektórych przypadkach np. u osób chorujących na nieswoiste zapalenia jelit dochodzi do zachwiania równowagi między mikrobiomem gospodarza, a jego układem odpornościowym, co skutkuje stymulacją odpowiedzi immunologicznej przez mikroorganizmy obecne w przewodzie pokarmowym, co w konsekwencji prowadzi do powstania stanu zapalnego i rozwinięcia się choroby. Do zmian w zakresie składu mikrośrodowiska jelitowego dochodzi często w okresach chorobowych, działania silnego stresu czy leczenia antybiotykiem. W efekcie dochodzi do zaburzenia stanu równowagi i przesunięcia jej na korzyść drobnoustrojów chorobotwórczych co może objawiać się np. utratą apetytu czy biegunką. Celem działania probiotyków jest zmniejszenie lub eliminacja procesu zapalnego w wyniku wprowadzenia do środowiska jelitowego mikroorganizmów, które mają za zadanie przywrócenie stanu równowagi [7, 32].

Stosowanie probiotyków staje się coraz bardziej popularne, zarówno w Europie, jak i Stanach Zjednoczonych. Najczęściej stosowanymi probiotykami są Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. oraz niechorobotwórcze drożdże takie jak Saccharomyces boulardii. Ich stosowanie jest zalecane przede wszystkim w celu wzmocnienia odporności oraz jako forma leczenia wspomagającego m.in. w chorobach jelit o podłożu zapalnym oraz IBS (wywierają wpływ na funkcjonowanie jelit poprzez zmianę składu mikrobioty jelitowej) [45, 49, 60, 63, 74].

Wśród mechanizmów poprzez które probiotyki wywierają swoje korzystne działanie na organizm gospodarza wymienia się: wytwarzanie ochronnej bariery mechanicznej, poprawa procesów trawienia i wchłaniania pewnych substancji odżywczych (np. poprzez uwalnianie enzymów działających korzystnie na przebieg trawienia), wchodzenie w interakcje metaboliczne (np. synteza witamin, obniżanie stężenia cholesterolu np. poprzez rozprzęganie kwasów żółciowych do produkcji których cholesterol stanowi materiał prekursorowy), konkurencja o składniki odżywcze z organizmami patogennymi, wzmacnianie bariery ślzowej jelit (np. poprzez działanie na receptory TLR (ang. toll-like receptor), znajdujące się na komórkach nabłonkowych, co indukuje wytwarzanie cytokin o działaniu ochronnym (np. IL-6, KC-1) pośredniczących w regeneracji komórek nabłonkowych), regulacja odpowiedzi zapalnej w jelitach (m.in. poprzez wpływ na sekrecję cytokin prozapalnych (np. działanie hamujące wobec TNF) i regulatorowych (np. indukcja produkcji IL-10 i TGF-B), wpływ na komórki limfoidalne (probiotyki prawdopodobnie działają stymulująco na limfocyty T regulatorowe, które wywierają hamujący wpływ na komórki efektorowe odpowiedzialne za powstawanie stanu zapalnego), produkcja bakteriocyny (cząsteczka chemiczna odpowiadająca za bezpośrednie działanie hamujące wobec konkurencyjnych drobnoustrojów), zmniejszenie przepuszczalności jelit czy działanie przeciwdrobnoustrojowe poprzez obniżanie pH w świetle jelita bądź hamowanie adhezji komórek bakteryjnych do nabłonka jelitowego [7, 20, 32, 33, 54, 60, 74].

Warunkiem skuteczności działania probiotyku jest spełnienie 5 kryteriów: musi mieć udowodniony korzystny wpływ na organizm gospodarza, nie może wywierać działania patogennego, zawarte w nim mikroorganizmy muszą być zdolne do przeżycia (np. odporność na kwas żołądkowy), reprodukcji i wykazywania aktywności metabolicznej wewnątrz jelit, powinien zawierać odpowiednio wysoką ilość mikroorganizmów w jednostce objętości, a także zachowywać swoje działanie podczas przechowywania i stosowania [16, 20, 45, 57, 63].

Przy wyborze odpowiedniego leczenia probiotycznego należy mieć na uwadze specyfikę danej choroby, efektywność probiotyku w danym zaburzeniu oraz skład preparatu. Właściwości probiotyków zależą zarówno od rodzaju, gatunku, jak i szczepu danego drobnoustroju. Skuteczność różnych szczepów mikroorganizmów i ich właściwości probiotyczne mogą się znacząco różnić pomimo przynależności do tego samego rodzaju i gatunku, zatem wybór odpowiedniego drobnoustroju w danej jednostce chorobowej ma istotne znaczenie dla skuteczności wprowadzonego leczenia [20, 38, 49].

Preparaty probiotyczne dostępne są w różnej postaci: kapsułek zawierających kolonie mikroorganizmów, w supernatantach, a także wchodzą w skład wielu powszechnie dostępnych białkowych produktów spożywczych takich jak m.in. jogurty, sery, kefiry czy lody. Uważa się, że produkty nabiałowe stanowią idealny nośnik do wprowadzenia mikroorganizmów probiotycznych do mikrobioty jelita. Ze względu na pewne ograniczenia produktów nabiałowych (np. konieczność utrzymywania niskiej temperatury oraz obecność alergenów) wykorzystuje się również nośniki nienabiałowe takie jak warzywa czy owoce, za wykorzystaniem których przemawia obecność witamin, minerałów i błonnika. Probiotyki dostępne na rynku mogą zawierać wyłącznie jeden wybrany szczep, ale mogą stanowić również mieszankę kilku różnych szczepów. Ze względu na wysoki profil bezpieczeństwa i stosunkowo niski koszt stosowania, probiotyki stanowią wartą rozważenia opcję terapeutyczną w chorobach takich jak np. zespół jelita drażliwego [6, 16, 34, 49, 57, 73].

W 2011 roku Choi, C.H. i wsp. opublikowali wyniki analizy, która dotyczyła efektów stosowania S. boulardii w zespole jelita drażliwego z dominującą biegunką (IBS-D) oraz w typie mieszanym zespołu jelita drażliwego (IBS-M). Badaniem objęto 67 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup. Pierwszej grupie przez okres 4 tygodni podawano S. boulardii, natomiast druga grupa otrzymywała placebo. Wyniki analizy wykazały, że w przypadku pacjentów otrzymujących S. boulardii ogólna poprawa jakości życia była większa niż w przypadku placebo, ale nie doszło do istotnej poprawy pod względem częstości wypróżnień czy konsystencji stolca [15].

W roku 2013 M. Bafutto i wsp. opublikowali pracę, której celem było porównanie wpływu monoterapii mesalazyną, mesalazyny w skojarzeniu z S. boulardii oraz monoterapii S. boulardii na objawy występujące w przypadku zespołu jelita drażliwego z dominującą biegunką (IBS-D). 53 pacjentów zostało przydzielonych do 3 różnych grup. W pierwszej grupie znalazło się 20 pacjentów, którym podawano mesalazynę w dawce 800 mg przez okres 30 dni, druga grupa objęła 21 osób, które otrzymywały mesalazynę w dawce 800 mg i S. boulardii w dawce 200 mg, a w trzeciej grupie znalazło się 12 pacjentów, którym podawano jedynie S. boulardii w dawce 200 mg. Wyniki badania wykazały, że w obrębie wszystkich grup po 30 dniach stosowanego leczenia doszło do istotnej poprawy pod względem występujących objawów. Ponadto rezultaty badania pokazały, że stosowanie mesalazyny w monoterapii lub w skojarzeniu z S. boulardii daje lepsze wyniki niż w przypadku monoterapii S. boulardii [5].

Z. Abbas i wsp. w 2014 roku opublikowali wyniki badania, którego głównym tematem była ocena skuteczności probiotyku S. boulardii u pacjentów cierpiących z powodu zespołu jelita drażliwego z dominującą biegunką (IBS-D). Badanie zostało przeprowadzone metodą randomizowaną z podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo. Analizą objęto 72 pacjentów przydzielonych do 2 grup. Pierwsza grupa obejmowała 37 pacjentów, którzy otrzymywali S. boulardii w dawce 750 mg/dziennie razem z nasionami babki płesznik przez okres 6 tygodni. W drugiej grupie znalazło się 35 pacjentów, którzy przez 6 tygodni otrzymywali placebo i nasiona babki płesznik. Wyniki przeprowadzonej analizy wykazały, że w przypadku grupy pacjentów przyjmującej S. boulardii w krwi i w tkankach doszło do zauważalnego obniżenia poziomu cytokin prozapalnych (IL-8 oraz TNF-α) oraz podwyższenia poziomu działającej przeciwzapalnie IL-10. W grupie pacjentów otrzymującej placebo nie zauważono pod tym względem istotnych zmian. W przypadku obu grup pacjentów doszło do złagodzenia objawów jelitowych, jednakże poprawa jakości życia była bardziej znacząca w przypadku grupy otrzymującej S. boulardii [1].

W roku 2015 de Chambrun, G.P. i wsp. opublikowali wyniki analizy, której głównym celem była ocena wpływu S. cerevisiae na objawy występujące w zespole jelita drażliwego. 179 pacjentów zostało losowo przydzielonych do 2 grup. Pierwsza grupa otrzymywała S. cerevisiae w dawce 500 mg dziennie przez okres 3 tygodni, a druga grupa otrzymywała w tym czasie placebo. Wyniki badania wykazały, że w przypadku grupy pacjentów otrzymującej S. cerevisiae doszło do bardziej istotnej poprawy pod względem złagodzenia objawów takich jak uczucie dyskomfortu lub bólu brzucha w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W przypadku innych objawów nie doszlo do zauważalnej poprawy [22].

W 2018 roku Kerry i wsp. opublikowali pracę, w której wśród wniosków podkreślili istotną rolę probiotyków w praktyce klinicznej ze względu na pozytywne wyniki ich stosowania w wielu chorobach i zaburzeniach, wśród których wymieniono m.in. IBS, alergie pokarmowe oraz biegunkę wywołaną przez rotawirusy. Co więcej w świecie naukowym zauważono w ostatnich latach duży postęp i zainteresowanie w temacie wpływu substancji probiotycznych na zapobieganie oraz leczenie otyłości, cukrzycy i chorób nowotworowych [42].

W roku 2019 Oak i wsp. opublikowali pracę przeglądową, której tematem były efekty stosowania probiotyków u osób z nietolerancją laktozy. W publikacji uwzględniono 15 badań randomizowanych przeprowadzonych z podwójnie ślepą próbą. Ocenie podlegało 8 wyselekcjonowanych organizmów probiotycznych o udowodnionym najkorzystniejszym działaniu na organizm człowieka – m.in. Bifidobacterium longum, Bifidobacterium animalis, S. boulardii. Wyniki badania wykazały ogólny pozytywny wpływ stosowania probiotyków w nietolerancji laktozy, niemniej jednak wyniki różniły się w zależności od zastosowanego szczepu. Spośród ocenianych mikroorganizmów B. animalis należał do wykazujących najwyższą skuteczność działania [55].

Również w 2019 roku Astó i wsp. opublikowali meta analizę, której celem była m.in. ocena skuteczności probiotyków we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. Analizą 1491 pacjentów pochodzących z 18 badań kontrolowanych placebo lub aktywnym leczeniem. Metaanaliza wykazała, że stosowanie probiotyków we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego ma działanie korzystne w indukowaniu remisji, niemniej jednak wyniki pozostają w zależności od zastosowanej do oceny skali – najkorzystniejsze wyniki zaobserwowano w przypadku skal UCDAI (ang. Ulcerative Colitis Disease Activity Index) oraz DAI (ang. Disease Activity Index). Co więcej, skład zastosowanych probiotyków odgrywał zauważalną rolę w procesie terapeutycznym – produkty zawierające Bifidobacterium wykazywały najkorzystniejsze dla pacjenta działanie [4].

Na przestrzeni lat kolejne badania zdają się potwierdzać korzystny wpływ wynikający ze stosowania probiotyków. Wśród potencjalnych korzyści najczęściej wymienia się: poprawa w zakresie stanu zdrowia przewodu pokarmowego, zmniejszenie prawdopodobieństwa rozwoju choroby nowotworowej czy obniżenie stężenia cholesterolu (m.in. Lactobacillus, Bifidobacterium). Różnokierunkowość działania probiotyków zależy od ich składu i zawartości różnych szczepów działających poprzez różnorakie mechanizmy. Skuteczność probiotyków w zakresie działania przeciwbiegunkowego, w zapobieganiu biegunki poantybiotykowej oraz poprawy trawienia pokarmów bogatych w laktozę u osób z nietolerancją laktozy udokumentowana jest wieloma badaniami co być może stanowi jeden z ważnych powodów wysokiej popularności probiotyków. Mimo to wciąż wiele z opisywanych potencjalnych korzystnych efektów stosowania probiotyków wymaga dodatkowych badań mogących potwierdzić lub wykluczyć ich pozytywny wpływ na funkcjonowanie organizmu człowieka [32, 33, 40].

Podsumowanie

Zespół jelita drażliwego z racji częstego występowania określanego na około 10% populacji oraz braku ustalonego schematu leczenia, gwarantującego powrót chorego do zdrowia stanowi istotny problem dla lekarzy. Dodatkową trudnością są występujące często objawy psychiatryczne u chorych na IBS. Podawanie probiotyków, mimo iż nie powoduje całkowitego wyleczenia, łagodzi objawy oraz poprawia komfort życia. Wysoką skutecznością charakteryzują się preparaty Sacharomyces boulardii, co potwierdza wiele badań oraz meta analiz. Terapia tym drożdżakiem, po dokładnym poznaniu jego działania molekularnego oraz immunologicznego na zmienione chorobowo jelita może w przyszłości okazać się bardzo skutecznym sposobem leczenia zespołu jelita drażliwego, przynosząc jeszcze lepsze rezultaty.

Mechanizmy działania Saccharomycces cerevisiae var. boulardii

Działanie S. boulardii
w świetle jelitatroficzneprzeciwzapalne na błonę śluzową
– działanie przeciw toksynom drobno-ustrojów– wpływ na aktywność enzymatyczną (poliaminy)– działanie na sygnały komórkowe i zmniejszenie syntezy cytokin prozapalnych
– działanie bezpośrednio przeciw drobnoustrojom– regulacja ekspresji receptorów seroto-ninowych
– wpływ na florę jelitową– wzmaganie odpowiedzi immunologicznej poprzez zwiększanie stężenia IgA
– aktywność metaboliczna (zwiększenie ilości krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych)

Abbas Z., Yakoob J., Jafri W., Ahmad Z., Azam Z., Usman M.W., Shamim S., Islam M.: Cytokine and clinical response to Saccharomyces boulardii therapy in diarrhea-dominant irritable bowel syndrome: a randomized trial. J. Gastroenterol. Hepatol. 26, 630–639 (2014)AbbasZ.YakoobJ.JafriW.AhmadZ.AzamZ.UsmanM.W.ShamimS.IslamM.Cytokine and clinical response to Saccharomyces boulardii therapy in diarrhea-dominant irritable bowel syndrome: a randomized trialJ. Gastroenterol. Hepatol.26630639201410.1097/MEG.000000000000009424722560Search in Google Scholar

Agbaje M., Begum R.H., Oyekunle M.A., Ojo O.E., Adenubi O.T.: Evolution of Salmonella nomenclature: a critical note. F. Microbiol. 56, 497–503 (2011)AgbajeM.BegumR.H.OyekunleM.A.OjoO.E.AdenubiO.T.Evolution of Salmonella nomenclature: a critical noteF. Microbiol.56497503201110.1007/s12223-011-0075-422052214Search in Google Scholar

Arslan S., Erbas M., Tontul I., Topuz A.: Microencapsulation of probiotic Saccharomyces cerevisiae var. boulardii with different wall materials by spray drying. LWT-Food Sci Technol. 63, 685–690 (2015)ArslanS.ErbasM.TontulI.TopuzA.Microencapsulation of probiotic Saccharomyces cerevisiae var. boulardii with different wall materials by spray dryingLWT-Food Sci Technol.63685690201510.1016/j.lwt.2015.03.034Search in Google Scholar

Astó E., Méndez I., Audivert S., Farran-Codina A., Espadaler J.: The Efficacy of probiotics, prebiotic inulin-type fructans, and synbiotics in human ulcerative colitis: a systematic review and meta-analysis. Nutrients, 11, 293 (2019)AstóE.MéndezI.AudivertS.Farran-CodinaA.EspadalerJ.The Efficacy of probiotics, prebiotic inulin-type fructans, and synbiotics in human ulcerative colitis: a systematic review and meta-analysisNutrients11293201910.3390/nu11020293641253930704039Search in Google Scholar

Bafutto M., Almeida J.R.D., Leite N.V., Costa M.B.G., Oliveira E.C.D., Resende-Filho J.: Treatment of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome with mesalazine and/or Saccharomyces boulardii. Arq Gastroenterol, 50, 304–309 (2013)BafuttoM.AlmeidaJ.R.D.LeiteN.V.CostaM.B.G.OliveiraE.C.D.Resende-FilhoJ.Treatment of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome with mesalazine and/or Saccharomyces boulardiiArq Gastroenterol50304309201310.1590/S0004-2803201300040001224474234Search in Google Scholar

Barbara G., Cremon C., Azpiroz F.: Probiotics in irritable bowel syndrome: Where are we? Neurogastroenterol. 30, e13513 (2018)BarbaraG.CremonC.AzpirozF.Probiotics in irritable bowel syndrome: Where are we?Neurogastroenterol.30e13513201810.1111/nmo.1351330460770Search in Google Scholar

Boirivant M., Strober W.: The mechanism of action of probiotics. Curr Opin Gastroenterol. 23, 679–692 (2007)BoirivantM.StroberW.The mechanism of action of probioticsCurr Opin Gastroenterol.23679692200710.1097/MOG.0b013e3282f0cffc17906447Search in Google Scholar

Brun P., Scarpa M., Marchiori C., Sarasin G., Caputi V., Porzionato A., Giron M.C., Palù G., Castagliuolo I.: Saccharomyces boulardii CNCM I-745 supplementation reduces gastrointestinal dysfunction in an animal model of IBS. PloS One, 12, e0181863 (2017)BrunP.ScarpaM.MarchioriC.SarasinG.CaputiV.PorzionatoA.GironM.C.PalùG.CastagliuoloI.Saccharomyces boulardii CNCM I-745 supplementation reduces gastrointestinal dysfunction in an animal model of IBSPloS One12e0181863201710.1371/journal.pone.0181863552184228732069Search in Google Scholar

Buts J.P.: Twenty-five years of research on Saccharomyces boulardii trophic effects: updates and perspectives. Dig. Dis. Sci. 54, 15–18 (2009)ButsJ.P.Twenty-five years of research on Saccharomyces boulardii trophic effects: updates and perspectivesDig. Dis. Sci.541518200910.1007/s10620-008-0322-y18528758Search in Google Scholar

Buts J.P., De Keyser N.: Effects of Saccharomyces boulardii on intestinal mucosa. Dig. Dis. Sci. 51, 1485–1492 (2006)ButsJ.P.De KeyserN.Effects of Saccharomyces boulardii on intestinal mucosaDig. Dis. Sci.5114851492200610.1007/s10620-005-9016-x16838119Search in Google Scholar

Buts J.P., De Keyser N.: Transduction pathways regulating the trophic effects of Saccharomyces boulardii in rat intestinal mucosa. Scand. J. Gastroenterol. 45, 175–185 (2010)ButsJ.P.De KeyserN.Transduction pathways regulating the trophic effects of Saccharomyces boulardii in rat intestinal mucosaScand. J. Gastroenterol.45175185201010.1038/npre.2009.3061.1Search in Google Scholar

Canavan C., West J., Card T.: The epidemiology of irritable bowel syndrome. Clin. Epidemiol. 6, 71 (2014)CanavanC.WestJ.CardT.The epidemiology of irritable bowel syndromeClin. Epidemiol.671201410.2147/CLEP.S40245392108324523597Search in Google Scholar

Carter D., Beer-Gabel M., Tzur D., Levy G., Derazne E., Novis B., Afek A.: Predictive factors for the diagnosis of irritable bowel syndrome in a large cohort of 440,822 young adults. J. Clin. Gastroenterol. 49, 300–305 (2015)CarterD.Beer-GabelM.TzurD.LevyG.DerazneE.NovisB.AfekA.Predictive factors for the diagnosis of irritable bowel syndrome in a large cohort of 440,822 young adultsJ. Clin. Gastroenterol.49300305201510.1097/MCG.000000000000011424637731Search in Google Scholar

Chen X., Kokkotou E.G., Mustafa N., Bhaskar K.R., Sougioultzis S., O’Brien M., Pothoulakis C., Kelly C.P.: Saccharomyces boulardii inhibits ERK1/2 mitogen-activated protein kinase activation both in vitro and in vivo and protects against Clostridium difficile toxin A-induced enteritis. J. Biol. Chem. 281, 24449–24454 (2006)ChenX.KokkotouE.G.MustafaN.BhaskarK.R.SougioultzisS.O’BrienM.PothoulakisC.KellyC.P.Saccharomyces boulardii inhibits ERK1/2 mitogen-activated protein kinase activation both in vitro and in vivo and protects against Clostridium difficile toxin A-induced enteritisJ. Biol. Chem.2812444924454200610.1074/jbc.M60520020016816386Search in Google Scholar

Choi C.H., Jo S.Y., Park H.J., Chang S.K., Byeon J.S., Myung S.J.: A randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial of Saccharomyces boulardii in irritable bowel syndrome: effect on quality of life. J. Clin. Gastroenterol. 45, 679–683 (2011)ChoiC.H.JoS.Y.ParkH.J.ChangS.K.ByeonJ.S.MyungS.J.A randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial of Saccharomyces boulardii in irritable bowel syndrome: effect on quality of lifeJ. Clin. Gastroenterol.45679683201110.1097/MCG.0b013e318204593e21301358Search in Google Scholar

Ciorba M.A.: A gastroenterologist’s guide to probiotics. J. Gastroenterol. Hepatol. 10, 960–968 (2012)CiorbaM.A.A gastroenterologist’s guide to probioticsJ. Gastroenterol. Hepatol.10960968201210.1016/j.cgh.2012.03.024342431122504002Search in Google Scholar

Cotesta D., Caliumi C., Alò P., Petramala L., Reale M.G., Masciangelo R., Signore A., Cianci R., D’Erasmo E., Letizia C.: High plasma levels of human chromogranin A and adrenomedullin in patients with pheochromocytoma. Tumori, 91, 53–58 (2005)CotestaD.CaliumiC.AlòP.PetramalaL.RealeM.G.MasciangeloR.SignoreA.CianciR.D’ErasmoE.LetiziaC.High plasma levels of human chromogranin A and adrenomedullin in patients with pheochromocytomaTumori915358200510.1177/030089160509100110Search in Google Scholar

Czerucka D., Piche T., Rampal P.: Yeast as probiotics – Saccharomyces boulardii. Aliment. Pharmacol. Ther. 26, 767–778 (2007)CzeruckaD.PicheT.RampalP.Yeast as probiotics – Saccharomyces boulardiiAliment. Pharmacol. Ther.26767778200710.1111/j.1365-2036.2007.03442.x17767461Search in Google Scholar

Czerucka D., Rampal P.: Effect of Saccharomyces boulardii on cAMP-and Ca2+–dependent Cl-secretion in T84 cells. Dig. Dis. Sci. 44, 2359–2368 (1999)CzeruckaD.RampalP.Effect of Saccharomyces boulardii on cAMP-and Ca2+–dependent Cl-secretion in T84 cellsDig. Dis. Sci.4423592368199910.1023/A:1026689628136Search in Google Scholar

Dai C., Zheng C.Q., Jiang M., Ma X.Y., Jiang L.J.: Probiotics and irritable bowel syndrome. World J. Gastroenterol. 19, 5973 (2013)DaiC.ZhengC.Q.JiangM.MaX.Y.JiangL.J.Probiotics and irritable bowel syndromeWorld J. Gastroenterol.195973201310.3748/wjg.v19.i36.5973378561824106397Search in Google Scholar

Dalmasso G., Cottrez F., Imbert V., Lagadec P., Peyron J.F., Rampal P., Czerucka D., Groux H.: Saccharomyces boulardii inhibits inflammatory bowel disease by trapping T cells in mesenteric lymph nodes. Gastroenterology, 131, 1812–1825 (2006)DalmassoG.CottrezF.ImbertV.LagadecP.PeyronJ.F.RampalP.CzeruckaD.GrouxH.Saccharomyces boulardii inhibits inflammatory bowel disease by trapping T cells in mesenteric lymph nodesGastroenterology13118121825200610.1053/j.gastro.2006.10.001Search in Google Scholar

de Chambrun G.P., Neut C., Chau A., Cazaubiel M., Pelerin F., Justen P., Desreumaux P.: A randomized clinical trial of Saccharomyces cerevisiae versus placebo in the irritable bowel syndrome. Dig. Liver Dis. 47, 119–124 (2015)de ChambrunG.P.NeutC.ChauA.CazaubielM.PelerinF.JustenP.DesreumauxP.A randomized clinical trial of Saccharomyces cerevisiae versus placebo in the irritable bowel syndromeDig. Liver Dis.47119124201510.1016/j.dld.2014.11.007Search in Google Scholar

Dogan B., Una S.: Kruis scoring system and Manning’s criteria in diagnosis of irritable bowel syndrome: is it better to use combined? Acta Gastro-Emerologica Belgica, 59 (1996)DoganB.UnaS.Kruis scoring system and Manning’s criteria in diagnosis of irritable bowel syndrome: is it better to use combined?Acta Gastro-Emerologica Belgica591996Search in Google Scholar

Drossman D.A.: Functional gastrointestinal disorders: history, pathophysiology, clinical features, and Rome IV. Gastroenterology, 150, 1262–1279 (2016)DrossmanD.A.Functional gastrointestinal disorders: history, pathophysiology, clinical features, and Rome IVGastroenterology15012621279201610.1053/j.gastro.2016.02.032Search in Google Scholar

Drouault-Holowacz S., Bieuvelet S., Burckel A., Cazaubiel M., Dray X., Marteau P.: A double blind randomized controlled trial of a probiotic combination in 100 patients with irritable bowel syndrome. Gastroen. Clin. Biol. 32, 147–152 (2008)Drouault-HolowaczS.BieuveletS.BurckelA.CazaubielM.DrayX.MarteauP.A double blind randomized controlled trial of a probiotic combination in 100 patients with irritable bowel syndromeGastroen. Clin. Biol.32147152200810.1016/j.gcb.2007.06.001Search in Google Scholar

Du L.P., Hao R.X., Xiao D.G., Guo L.L., Gai W.D.: Research on the Characteristics and Culture Conditions of Saccharomyces boulardii. Adv. Mater. Res. 343, 594–598 (2012)DuL.P.HaoR.X.XiaoD.G.GuoL.L.GaiW.D.Research on the Characteristics and Culture Conditions of Saccharomyces boulardiiAdv. Mater. Res.3435945982012Search in Google Scholar

Elhasi T., Blomberg A.: Integrins in disguise-mechanosensors in Saccharomyces cerevisiae as functional integrin analogues. Microb. Cell, 6, 335 (2019)ElhasiT.BlombergA.Integrins in disguise-mechanosensors in Saccharomyces cerevisiae as functional integrin analoguesMicrob. Cell6335201910.15698/mic2019.08.686Search in Google Scholar

El-Salhy M., Seim I., Chopin L., Gundersen D., Hatlebakk J. G., Hausken T.: Irritable bowel syndrome: the role of gut neuroendocrine peptides. Front. Biosci. 4, 2783–2800 (2012)El-SalhyM.SeimI.ChopinL.GundersenD.HatlebakkJ. G.HauskenT.Irritable bowel syndrome: the role of gut neuroendocrine peptidesFront. Biosci.427832800201210.2741/e583Search in Google Scholar

Fond G., Loundou A., Hamdani N., Boukouaci W., Dargel A., Oliveira J., Roger M., Tamouza R., Leboyer M., Boyer L.: Anxiety and depression comorbidities in irritable bowel syndrome (IBS): a systematic review and meta-analysis. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 264, 651–660 (2014)FondG.LoundouA.HamdaniN.BoukouaciW.DargelA.OliveiraJ.RogerM.TamouzaR.LeboyerM.BoyerL.Anxiety and depression comorbidities in irritable bowel syndrome (IBS): a systematic review and meta-analysisEur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci.264651660201410.1007/s00406-014-0502-zSearch in Google Scholar

Gogineni V.K., Morrow L.E., Gregory P.J., Malesker M.A.: Probiotics: history and evolution. J. Anc. Dis. Prev. Rem. DOI: 10.4172/2329-8731.1000107 (2013)GogineniV.K.MorrowL.E.GregoryP.J.MaleskerM.A.Probiotics: history and evolutionJ. Anc. Dis. Prev. Rem.10.4172/2329-8731.10001072013DOI öffnenSearch in Google Scholar

Gu Y., Zhou G., Liu X., Wang B., Cao H.: 105–Saccharomyces Boulardii, a Yeast Probiotic, Regulates Serotonin Transporter in the Intestine. Gastroenterology, 156, 26 (2019)GuY.ZhouG.LiuX.WangB.CaoH.105–Saccharomyces Boulardii, a Yeast Probiotic, Regulates Serotonin Transporter in the IntestineGastroenterology15626201910.1016/S0016-5085(19)36839-8Search in Google Scholar

Hemaiswarya S., Raja R., Ravikumar R., Carvalho I.S.: Mechanism of action of probiotics. Braz. Arch. Biol. Technol. 56, 113–119 (2013)HemaiswaryaS.RajaR.RavikumarR.CarvalhoI.S.Mechanism of action of probioticsBraz. Arch. Biol. Technol.56113119201310.1590/S1516-89132013000100015Search in Google Scholar

Homayouni A., Payahoo L., Azizi A.: Effects of probiotics on lipid profile: A review. Am. J. Food Technol. 7, 251–265 (2012)HomayouniA.PayahooL.AziziA.Effects of probiotics on lipid profile: A reviewAm. J. Food Technol.7251265201210.3923/ajft.2012.251.265Search in Google Scholar

Hoveyda N., Heneghan C., Mahtani K.R., Perera R., Roberts N., Glaszio P.: A systematic review and meta-analysis: probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome. BMC Gastroenterol, 9, 15 (2009)HoveydaN.HeneghanC.MahtaniK.R.PereraR.RobertsN.GlaszioP.A systematic review and meta-analysis: probiotics in the treatment of irritable bowel syndromeBMC Gastroenterol915200910.1186/1471-230X-9-15Search in Google Scholar

Index Fungorum: Saccharomyces, http://www.indexfungorum.org/names/NamesRecord.asp?RecordID=4813 (05.02.2020)Index FungorumSaccharomyceshttp://www.indexfungorum.org/names/NamesRecord.asp?RecordID=4813 (05.02.2020)Search in Google Scholar

Intech Open: Probiotics, http://dx.doi.org/10.5772/3444 (05.02.2020)Intech OpenProbioticshttp://dx.doi.org/10.5772/3444 (05.02.2020)10.5772/3444Search in Google Scholar

Janda J.M., Abbott S. L.: The genus Aeromonas: taxonomy, pathogenicity, and infection. Clin. Microbiol. Rev. 23, 35–73 (2010)JandaJ.M.AbbottS. L.The genus Aeromonas: taxonomy, pathogenicity, and infectionClin. Microbiol. Rev.233573201010.1128/CMR.00039-09Search in Google Scholar

Jiménez M.B.: Treatment of irritable bowel syndrome with probiotics. An etiopathogenic approach at last. Rev. Esp. Enferm. Dig. 101, 553–564 (2009)JiménezM.B.Treatment of irritable bowel syndrome with probiotics. An etiopathogenic approach at lastRev. Esp. Enferm. Dig.1015535642009Search in Google Scholar

Karantanos T., Markoutsaki T., Gazouli M., Anagnou N.P., Karamanolis D.G.: Current insights in to the pathophysiology of Irritable Bowel Syndrome. Gut Pathog. 2, 3 (2010)KarantanosT.MarkoutsakiT.GazouliM.AnagnouN.P.KaramanolisD.G.Current insights in to the pathophysiology of Irritable Bowel SyndromeGut Pathog.23201010.1186/1757-4749-2-3Search in Google Scholar

Kechagia M., Basoulis D., Konstantopoulou S., Dimitriadi D., Gyftopoulou K., Skarmoutsou N., Fakiri E.M.: Health benefits of probiotics: a review. ISRN Nutr. 2013, DOI: 10.5402/2013/481651 (2013)KechagiaM.BasoulisD.KonstantopoulouS.DimitriadiD.GyftopoulouK.SkarmoutsouN.FakiriE.M.Health benefits of probiotics: a reviewISRN Nutr.201310.5402/2013/4816512013DOI öffnenSearch in Google Scholar

Kelesidis T., Pothoulakis C.: Efficacy and safety of the probiotic Saccharomyces boulardii for the prevention and therapy of gastrointestinal disorders. Therap. Adv. Gastroenterol. 5, 111–125 (2012)KelesidisT.PothoulakisC.Efficacy and safety of the probiotic Saccharomyces boulardii for the prevention and therapy of gastrointestinal disordersTherap. Adv. Gastroenterol.5111125201210.1177/1756283X11428502Search in Google Scholar

Kerry R.G., Patra J.K., Gouda S., Park Y., Shin H. S., Das G.: Benefaction of probiotics for human health: A review. J. Food Drug. Anal. 26, 927–939 (2018)KerryR.G.PatraJ.K.GoudaS.ParkY.ShinH. S.DasG.Benefaction of probiotics for human health: A reviewJ. Food Drug. Anal.26927939201810.1016/j.jfda.2018.01.002Search in Google Scholar

Krogsgaard L.R., Engsbro A.L., Jones M.P., Bytzer P.: The epidemiology of irritable bowel syndrome: Symptom development over a 3-year period in Denmark. A prospective, populationbased cohort study. Neurogastroenterol. Motil. 29, (2017)KrogsgaardL.R.EngsbroA.L.JonesM.P.BytzerP.The epidemiology of irritable bowel syndrome: Symptom development over a 3-year period in Denmark. A prospective, populationbased cohort studyNeurogastroenterol. Motil.29201710.1111/nmo.12986Search in Google Scholar

Kruis W., Thieme C.H., Weinzierl M., Schuessler P., Holl J., Paulus W.: A diagnostic score for the irritable bowel syndrome. Its value in the exlusion of organic disease. Gastroenterology, 87, 1–7 (1984)KruisW.ThiemeC.H.WeinzierlM.SchuesslerP.HollJ.PaulusW.A diagnostic score for the irritable bowel syndrome. Its value in the exlusion of organic diseaseGastroenterology8717198410.1016/0016-5085(84)90119-7Search in Google Scholar

Lee B.J., Bak Y.T.: Irritable bowel syndrome, gut microbiota and probiotics. J. Neurogastroenterol. Motil. 17, 252 (2011)LeeB.J.BakY.T.Irritable bowel syndrome, gut microbiota and probioticsJ. Neurogastroenterol. Motil.17252201110.5056/jnm.2011.17.3.252315506121860817Search in Google Scholar

Leventogiannis K., Gkolfakis P., Spithakis G., Tsatali A., Pistiki A., Sioulas A., Giamarellos-Bourboulis E.J., Triantafyllou K.: Effect of a preparation of four probiotics on symptoms of patients with irritable bowel syndrome: association with intestinal bacterial overgrowth. Probiotics Antimicrob. Proteins, 11, 627–634 (2019)LeventogiannisK.GkolfakisP.SpithakisG.TsataliA.PistikiA.SioulasA.Giamarellos-BourboulisE.J.TriantafyllouK.Effect of a preparation of four probiotics on symptoms of patients with irritable bowel syndrome: association with intestinal bacterial overgrowthProbiotics Antimicrob. Proteins11627634201910.1007/s12602-018-9401-3654157529508268Search in Google Scholar

Manning A.P., Thompson W.G., Heaton K.W., Morris A.F.: Towards positive diagnosis of the irritable bowel. Br. Med. J. 2, 653–654 (1978)ManningA.P.ThompsonW.G.HeatonK.W.MorrisA.F.Towards positive diagnosis of the irritable bowelBr. Med. J.2653654197810.1136/bmj.2.6138.6531607467698649Search in Google Scholar

McFarland L.V.: Common organisms and probiotics: Saccharomyces boulardii. The Microbiota in Gastrointestinal Pathophysiology, Academic Press, 145–164 (2017)McFarlandL.V.Common organisms and probiotics: Saccharomyces boulardiiThe Microbiota in Gastrointestinal PathophysiologyAcademic Press145164201710.1016/B978-0-12-804024-9.00018-5Search in Google Scholar

McFarland L.V.: Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J. Gastroenterol, 16, 2202 (2010)McFarlandL.V.Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patientsWorld J. Gastroenterol162202201010.3748/wjg.v16.i18.2202286821320458757Search in Google Scholar

Méabed E.M., Abdelhafez D.N., Abdelaliem Y.F.: Saccharomyces boulardii inhibits the expression of pro-inflammatory cytokines and inducible nitric oxide synthase genes in the colonic mucosa of rats experimentally-infected with Blastocystis subtype-3 cysts. Parasitology, DOI: 10.1017/S0031182019000696 (2019)MéabedE.M.AbdelhafezD.N.AbdelaliemY.F.Saccharomyces boulardii inhibits the expression of pro-inflammatory cytokines and inducible nitric oxide synthase genes in the colonic mucosa of rats experimentally-infected with Blastocystis subtype-3 cystsParasitology10.1017/S0031182019000696201931109390DOI öffnenSearch in Google Scholar

More M.I., Swidsinski A.: Saccharomyces boulardii CNCM I-745 supports regeneration of the intestinal microbiota after diarrheic dysbiosis – a review. Clin. Exp. Gastroenterol. 8, 237 (2015)MoreM.I.SwidsinskiA.Saccharomyces boulardii CNCM I-745 supports regeneration of the intestinal microbiota after diarrheic dysbiosis – a reviewClin. Exp. Gastroenterol.8237201510.2147/CEG.S85574454255226316791Search in Google Scholar

Mulak A., Smereka A., Paradowski L.: Nowości i modyfikacje w Kryteriach Rzymskich IV. Gastroenterologia Kliniczna. Postępy i Standardy, 8 (2016)MulakA.SmerekaA.ParadowskiL.Nowości i modyfikacje w Kryteriach Rzymskich IVGastroenterologia Kliniczna. Postępy i Standardy82016Search in Google Scholar

Nikou G.C., Lygidakis N.J., Toubanakis C., Pavlatos S., Tseleni-Balafouta S., Giannatou E., Mallas E., Safioleas M.: Current diagnosis and treatment of gastrointestinal carcinoids in a series of 101 patients: the significance of serum chromogranin-A, somatostatin receptor scintigraphy and somatostatin analogues. Hepato-Gastroenterology, 52, 731–741 (2005)NikouG.C.LygidakisN.J.ToubanakisC.PavlatosS.Tseleni-BalafoutaS.GiannatouE.MallasE.SafioleasM.Current diagnosis and treatment of gastrointestinal carcinoids in a series of 101 patients: the significance of serum chromogranin-A, somatostatin receptor scintigraphy and somatostatin analoguesHepato-Gastroenterology527317412005Search in Google Scholar

Ng S.C., Hart A.L., Kamm M.A., Stagg A.J., Knight S.C.: Mechanisms of action of probiotics: recent advances. Inflamm. Bowel Dis. 15, 300–310 (2008)NgS.C.HartA.L.KammM.A.StaggA.J.KnightS.C.Mechanisms of action of probiotics: recent advancesInflamm. Bowel Dis.15300310200810.1002/ibd.2060218626975Search in Google Scholar

Oak S.J., Jha R.: The effects of probiotics in lactose intolerance: a systematic review. Crit Rev. Food Sci. Nutr. 59, 1675–1683 (2019)OakS.J.JhaR.The effects of probiotics in lactose intolerance: a systematic reviewCrit Rev. Food Sci. Nutr.5916751683201910.1080/10408398.2018.142597729425071Search in Google Scholar

Oelschlaeger T.A.: Mechanisms of probiotic actions – a review. Int. J. Med. Microbiol. 300, 57–62 (2010)OelschlaegerT.A.Mechanisms of probiotic actions – a reviewInt. J. Med. Microbiol.3005762201010.1016/j.ijmm.2009.08.00519783474Search in Google Scholar

Parkes G.C., Sanderson J.D., Whelan K.: Treating irritable bowel syndrome with probiotics: the evidence. Proc. Nutr. Soc. 69, 187–194 (2010)ParkesG.C.SandersonJ.D.WhelanK.Treating irritable bowel syndrome with probiotics: the evidenceProc. Nutr. Soc.69187194201010.1017/S002966511000011X20236566Search in Google Scholar

Pothoulakis C.: Anti-inflammatory mechanisms of action of Saccharomyces boulardii. Aliment Pharmacol. Ther. 30, 826–833 (2009)PothoulakisC.Anti-inflammatory mechanisms of action of Saccharomyces boulardiiAliment Pharmacol. Ther.30826833200910.1111/j.1365-2036.2009.04102.x276162719706150Search in Google Scholar

Qin H.Y., Cheng C.W., Tang X.D., Bian Z.X.: Impact of psychological stress on irritable bowel syndrome. World J. Gastroenterol. 20, 14126 (2014)QinH.Y.ChengC.W.TangX.D.BianZ.X.Impact of psychological stress on irritable bowel syndromeWorld J. Gastroenterol.2014126201410.3748/wjg.v20.i39.14126420234325339801Search in Google Scholar

Quigley E.M.: Prebiotics and probiotics; modifying and mining the microbiota. Pharmacol. Res. 61, 213–218 (2010)QuigleyE.M.Prebiotics and probiotics; modifying and mining the microbiotaPharmacol. Res.61213218201010.1016/j.phrs.2010.01.00420080184Search in Google Scholar

Rima H., Steve L., Ismail F.: Antimicrobial and probiotic properties of yeasts: from fundamental to novel applications. Front. Microbiol. 3, 421 (2012)RimaH.SteveL.IsmailF.Antimicrobial and probiotic properties of yeasts: from fundamental to novel applicationsFront. Microbiol.3421201210.3389/fmicb.2012.00421352588123267352Search in Google Scholar

Ringel Y., Quigley E.M., Lin H.C.: Using probiotics in gastrointestinal disorders. Am. J. Gastroenterol. Suppl. 1, 34, (2012)RingelY.QuigleyE.M.LinH.C.Using probiotics in gastrointestinal disordersAm. J. Gastroenterol. Suppl.134201210.1038/ajgsup.2012.7Search in Google Scholar

Ringel Y., Ringel-Kulka T.: The rationale and clinical effectiveness of probiotics in irritable bowel syndrome. J. Clin. Gastroenterol. 45, 145–148 (2011)RingelY.Ringel-KulkaT.The rationale and clinical effectiveness of probiotics in irritable bowel syndromeJ. Clin. Gastroenterol.45145148201110.1097/MCG.0b013e31822d32d321992954Search in Google Scholar

Rodrigues A.C.P., Cara D.C., Fretez S.H.G.G., Cunha F.Q., Vieira E.C., Nicoli J.R., Vieira L.Q.: Saccharomyces boulardii stimulates sIgA production and the phagocytic system of gnotobiotic mice. J. Appl. Microbiol. 89, 404–414 (2000)RodriguesA.C.P.CaraD.C.FretezS.H.G.G.CunhaF.Q.VieiraE.C.NicoliJ.R.VieiraL.Q.Saccharomyces boulardii stimulates sIgA production and the phagocytic system of gnotobiotic miceJ. Appl. Microbiol.89404414200010.1046/j.1365-2672.2000.01128.x11021572Search in Google Scholar

Schmulson M.J., Drossman D.A.: What is new in Rome IV. J. Neurogastroenterol. Motil. 23, 151 (2017)SchmulsonM.J.DrossmanD.A.What is new in Rome IVJ. Neurogastroenterol. Motil.23151201710.5056/jnm16214538311028274109Search in Google Scholar

Sherman P.M., Ossa J.C., Johnson-Henry K.: Unraveling mechanisms of action of probiotics. Nutr. Clin. Pract. 24, 10–14 (2009)ShermanP.M.OssaJ.C.Johnson-HenryK.Unraveling mechanisms of action of probioticsNutr. Clin. Pract.241014200910.1177/088453360832923119244144Search in Google Scholar

Soyturk M., Saygili S.M., Baskin H., Sagol O., Yilmaz O., Saygili F., Akpinar H.: Effectiveness of Saccharomyces boulardii in a rat model of colitis. World J. Gastroenterol. 18, 6452 (2012)SoyturkM.SaygiliS.M.BaskinH.SagolO.YilmazO.SaygiliF.AkpinarH.Effectiveness of Saccharomyces boulardii in a rat model of colitisWorld J. Gastroenterol.186452201210.3748/wjg.v18.i44.6452350864023197891Search in Google Scholar

Stier H., Bischoff S.C.: Influence of Saccharomyces boulardii CNCM I-745on the gut-associated immune system. Clin. Exp. Gastroenterol. 9, 269 (2016)StierH.BischoffS.C.Influence of Saccharomyces boulardii CNCM I-745on the gut-associated immune systemClin. Exp. Gastroenterol.9269201610.2147/CEG.S111003502794927695355Search in Google Scholar

Szajewska H., Skorka A., Dylag M.: Meta-analysis: Saccharomyces boulardii for treating acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol. Ther. 25, 257–264 (2007)SzajewskaH.SkorkaA.DylagM.Meta-analysis: Saccharomyces boulardii for treating acute diarrhoea in childrenAliment Pharmacol. Ther.25257264200710.1111/j.1365-2036.2006.03202.x17269987Search in Google Scholar

Terciolo C., Andre F. i wsp.: Saccharomyces boulardii CNCM I-745 restores intestinal barrier integrity by regulation of E-cadherin recycling. J. Crohns Colitis, 11, 999–1010 (2017)TercioloC.AndreF.i wsp.Saccharomyces boulardii CNCM I-745 restores intestinal barrier integrity by regulation of E-cadherin recyclingJ. Crohns Colitis119991010201710.1093/ecco-jcc/jjx03028333335Search in Google Scholar

Terciolo C., Dapoigny M., Andre F.: Beneficial effects of Saccharomyces boulardii CNCM I-745 on clinical disorders associated with intestinal barrier disruption. Clin. Exp. Gastroenterol. 12, 67 (2019)TercioloC.DapoignyM.AndreF.Beneficial effects of Saccharomyces boulardii CNCM I-745 on clinical disorders associated with intestinal barrier disruptionClin. Exp. Gastroenterol.1267201910.2147/CEG.S181590637511530804678Search in Google Scholar

Tiago F.D.C.P., Martins F.D.S., Souza E.L.S., Pimenta P.F.P., Araújo H.R.C., Castro I.D.M., Brandão R.L., Nicoli J.R.: Adhesion to the yeast cell surface as a mechanism for trapping pathogenic bacteria by Saccharomyces probiotics. J. Med. Microbiol. 61, 1194–1207 (2012)TiagoF.D.C.P.MartinsF.D.S.SouzaE.L.S.PimentaP.F.P.AraújoH.R.C.CastroI.D.M.BrandãoR.L.NicoliJ.R.Adhesion to the yeast cell surface as a mechanism for trapping pathogenic bacteria by Saccharomyces probioticsJ. Med. Microbiol.6111941207201210.1099/jmm.0.042283-022580913Search in Google Scholar

Whelan K.: Probiotics and prebiotics in the management of irritable bowel syndrome: a review of recent clinical trials and systematic reviews. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 14, 581–587 (2011)WhelanK.Probiotics and prebiotics in the management of irritable bowel syndrome: a review of recent clinical trials and systematic reviewsCurr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care14581587201110.1097/MCO.0b013e32834b808221892075Search in Google Scholar

Whelan K., Quigley E.M.: Probiotics in the management of irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 29, 184–189 (2013)WhelanK.QuigleyE.M.Probiotics in the management of irritable bowel syndrome and inflammatory bowel diseaseCurr. Opin. Gastroenterol.29184189201310.1097/MOG.0b013e32835d7bba23286925Search in Google Scholar

Wu J.T., Erickson A.J., Tsao K.C., Wu T.L., Sun C.F.: Elevated serum chromogranin A is detectable in patients with carcinomas at advanced disease stages. Ann. Clin. Lab Sci. 30, 175–178 (2000)WuJ.T.EricksonA.J.TsaoK.C.WuT.L.SunC.F.Elevated serum chromogranin A is detectable in patients with carcinomas at advanced disease stagesAnn. Clin. Lab Sci.301751782000Search in Google Scholar

Empfohlene Artikel von Trend MD

Planen Sie Ihre Fernkonferenz mit Scienceendo