Transaldolase deficiency – Clinical outcome, pathogenesis, diagnostic process

Deficyt aktywności transaldolazy (ang. transaldolase deficiency, TALDO) należy do wrodzonych błędów metabolizmu na szlaku przemiany pentoz (ang. pentose phosphate pathway, PPP). Szlak pentozofosforanowy obejmuje ciąg reakcji biochemicznych, zachodzących w cytozolu, których produktami końcowymi są rybozo-5-fosforan i NADPH. Sumaryczne równanie reakcji cyklu pentozofosforanowego jest następujące:

glukozo-6-fosforan + 2NADP⁺ + H₂O → rybozo-5-fosforan + 2NADPH + 2H⁺ + CO₂.

Ta droga przemian biochemicznych spełnia dwie role:

Szczególną intensywność wykazuje on w okresie wzrastania płodu oraz w pierwszych latach życia [1, 2, 3].

Przemiany na szlaku pentozofosforanowym dzielimy na dwie fazy: nieodwracalną fazę oksydacyjną i odwracalną fazę nieoksydacyjną. Transaldolaza (EC 2.2.1.2), obok transketolazy, jest enzymem odwracalnej fazy cyklu pentozofosforanowego i katalizuje następującą reakcję:

sedoheptulozo-7-fosforan + gliceraldehydo-3-fosforan → erytrozo-4-fosforan + fruktozo-6-fosforan

W wyniku deficytu transaldolazy dochodzi do nagromadzenia polioli – erytritolu, arabitolu, rybitolu, sedoheptitolu, perseitolu oraz siedmiowęglowych cukrów − sedoheptulozy, mannoheptulozy i fosfosedoheptulozy.

Celem pracy jest analiza obrazu klinicznego, patogenezy i diagnostyki deficytu aktywności transaldolazy na podstawie danych z piśmiennictwa oraz doświadczeń własnych. Jak do tej pory, w dostępnych publikacjach nie został przedstawiony algorytm diagnostyczny, stąd autorzy przedstawili propozycję własną algorytmu diagnostyki TALDO.

Deficyt aktywności transaldolazy został po raz pierwszy opisany przez Verhoeven i wsp., w 2001 r., u kilkumiesięcznego niemowlęcia z wewnątrzmacicznym opóźnieniem wzrastania, hepatosplenomegalią i zaburzeniami krzepnięcia [4]. Biopsja wątroby, wykonana w 2. roku życia, wykazała drobnoguzkową marskość wątroby. W wieku kilkunastu lat, opisywany pacjent, rozwinął przewlekłą niewydolność wątroby i tubulopatię [4, 5].

Dotychczas, TALDO opisano u 33 pacjentów (tabela I), w tym 4 z Polski [4-18]. Większość (79%) z nich pochodziła od spokrewnionych rodziców, w tym 12 z jednego arabskiego rodu [11].

Obraz kliniczny TALDO jest zróżnicowany, jednak zawsze obejmuje postępujące uszkodzenie wątroby oraz nerek (dysfunkcja cewek nerkowych) [5]. Wyróżnia się postać o wczesnym początku (ang. early-onset TALDO) – wystąpienie objawów w okresie prenatalnym lub w ciągu pierwszych 3 miesięcy życia, stanowiącą chorobę o ciężkim przebiegu i niepomyślnym rokowaniu – oraz postać objawiającą się później (ang. late-onset TALDO) – powyżej 3. miesiąca życia, stanowiącą powoli postępującą chorobę z możliwym długoletnim przeżyciem [18].

Większość przypadków opisanych w literaturze stanowiło TALDO o wczesnym początku. U noworodków i niemowląt stwierdzano małą masę urodzeniową – odnotowywano już wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrastania, powiększenie wątroby i śledziony, niedokrwistość, małopłytkowość, zaburzenia krzepnięcia, a w kilku przypadkach obrzęk płodowy. W niektórych przypadkach przebieg ciąży charakteryzował się masywnym przyrostem masy ciała u matek oraz dużym i nieprawidłowym łożyskiem. Blisko połowa tych pacjentów zmarła w okresie niemowlęcym, najczęściej w wyniku krwawienia, jako efektu koagulopatii w przebiegu uszkodzenia wątroby [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18].

Nieco odmiennie przedstawia się przebieg deficytu transaldolazy o wczesnym początku u polskich pacjentów, którzy mimo początkowo złego rokowania (masywne wodobrzusze, hipoalbuminemia wymagająca okresowych wlewów albumin), wkroczyli w drugą dekadę życia (3 z 4 pacjentów) z objawami skompensowanej marskości wątroby i kontrolowanej tubulopatii (poprzez leczenie substytucyjne) [18].

TALDO o późnym początku wystąpienia objawów, mimo potencjalnie lepszego rokowania, prowadzi powoli do postępującego uszkodzenia wątroby i nerek. LeDuc i wsp. opisali 8-letniego chłopca, u którego TALDO zostało wykryte przypadkowo (skrining rodzinny) [12]. Al-Shamsi i wsp. opisali TALDO u 25-letniej pacjentki, która w dzieciństwie (brak dokładnych danych) prezentowała hepatosplenomegalię i małopłytkowość, a rozpoznanie TALDO postawiono przypadkowo w toku diagnostyki wtórnego braku miesiączki [15].

W przebiegu TALDO w wątrobie stwierdza się charakterystyczne drobnoguzkowe włóknienie, a ostatecznie marskość wątroby. Z czasem u chorych z dłuższym okresem przeżycia pojawiają się objawy tubulopatii – hiperkalciuria, białkomocz cewkowy (kłębuszkowo-cewkowy) – zwykle jako pierwsze objawy, aminoaciduria, glukozuria, kwasica kanalikowa – oraz stopniowo rozwija się przewlekła choroba nerek [5]. W obrazie klinicznym stwierdza się ponadto osteopenię/osteoporozę oraz niskorosłość (skutki tubulopatii i uszkodzenia wątroby).

Charakterystyczne dla TALDO są zmiany skórne – poszerzona siatka naczyń i teleangiektazje na skórze tułowia (zwłaszcza pleców) oraz tendencja do tworzenia naczyniaków jamistych (haemangioma cavernosum). W literaturze znajdują się ponadto opisy pacjentów z cutis laxa oraz hipertrychozą [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18].

Ponadto występują zaburzenia endokrynologiczne − u ok. 1/3 wszystkich pacjentów w okresie niemowlęcym stwierdzano nieprawidłowości w zakresie zewnętrznych narządów płciowych (wnętrostwo, kliteromegalia), a badania hormonalne wykazały u części z nich hipogonadyzm hipergonadotropowy.

W niektórych przypadkach opisywane są wrodzone wady serca, do najczęstszych należą drożny przewód tętniczy oraz ubytek przegrody międzyprzedsionkowej [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18]. Część autorów opisuje cechy dysmorfii, czego nie stwierdzono u polskich pacjentów, jednakże należy mieć na uwadze, że cechy te nie zostały dokładnie sprecyzowane i powinny być podobne w opisywanych przypadkach.

Rozwój psychoruchowy i umysłowy pacjentów są prawidłowe [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18].

Deficyt aktywności transaldolazy prowadzi do kumulacji w płynach ustrojowych polioli − erytritolu, arabitolu, rybitolu, sedoheptitolu, perseitolu i siedmiowęglowych cukrów − sedoheptulozy, mannoheptulozy i fosfosedoheptulozy [2, 19, 20, 21, 22].

Diagnostyka opiera się na stwierdzeniu wydalania z moczem, jak i kumulacji w surowicy (metodą spektrometrii mas) rybitolu, arabitolu, erytritolu, oraz o najwyższej czułości sedoheptulozy i sedoheptulozo-7-fosforanu [2, 19, 20, 21, 22]. Wstępna metoda diagnostyczna (stosowana w IP-CZD), opiera się określeniu stosunku D-/L- arabinitolu w moczu (normy przedstawiono w tabeli II [22]).

Potwierdzenie rozpoznania wymaga badania aktywności transaldolazy w leukocytach krwi obwodowej lub hodowanych fibroblastach skóry. Metodę weryfikacji rozpoznania może stanowić również badanie molekularne. Badania enzymatyczne mogą być pominięte na rzecz badań molekularnych (sekwencjonowanie genu TALDO1) (rycina 1).

W patogenezie schorzenia podkreśla się toksyczny efekt działania gromadzonych metabolitów (ufosforylowanych cukrów) na hepatocyty i kanaliki nerkowe. Inna hipoteza podkreśla znaczenie stresu oksydacyjnego, który jest efektem braku NADPH koniecznego dla odtwarzania zredukowanej formy glutationu – kofaktora peroksydazy glutationowej przeciwdziałającej stresowi oksydacyjnemu [2, 4]. Reduktaza glutationowa, tworząca układ antyoksydacyjny w mitochondriach, także wykorzystuje NADPH jako źródło elektronów, katalizując reakcję odtwarzania zredukowanej formy glutationu kosztem utlenienia NADPH. Tym samym zapewnia równowagę peroksydacyjno-antyoksydacyjną, zapobiegając stresowi oksydacyjnemu.

Leczenie pacjentów z TALDO jest wyłącznie objawowe. Upośledzenie czynności syntetycznej wątroby może wiązać się z koniecznością okresowej podaży albumin czy osoczowych czynników krzepnięcia. Podobnie, upośledzenie czynności cewek nerkowych może wymagać suplementacji nieorganicznych fosforanów, podaży alfa-kalcydiolu czy wyrównywania zaburzeń elektrolitowych.

Dyskusyjne są wskazania do ewentualnego przeszczepienia wątroby. Niektórzy autorzy sugerują możliwość uszkodzenia przeszczepionej wątroby [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16]. W dwóch opublikowanych przypadkach dokonano przeszczepienia wątroby w okresie niemowlęcym, jednakże przed rozpoznaniem TALDO dotychczas nie opublikowano efektów terapeutycznych.

Przeszczepienie wątroby u polskich pacjentów wobec względnie stabilnego ich stanu i równoczesnego uszkodzenia nerek nie jest obecnie brane pod uwagę [17]. Ze względu na rzadkość występowania, wskazane jest monitorowanie i prowadzenie pacjentów z TALDO w jednym, mającym doświadczenie oraz odpowiednie zasoby do diagnostyki, ośrodku.

U pacjentów z niewyjaśnionym postępującym uszkodzeniem wątroby i nerek wskazane jest wykonanie badania kumulacji polioli. Potwierdzenia/wykluczenia choroby wymaga również każdy przypadek noworodka/niemowlęcia z hepatosplenomegalią, niedokrwistością, małopłytkowością i zaburzeniami krzepnięcia, zwłaszcza urodzonego z małą urodzeniową masą ciała (oraz dużym przyrostem masy ciała matki w trakcie trwania ciąży).

Włóknienie, marskość wątroby o nieustalonej etiologii zawsze wymaga badania stężenia polioli.