Deficyt aktywności transaldolazy (ang.
glukozo-6-fosforan + 2NADP+ + H2O → rybozo-5-fosforan + 2NADPH + 2H+ + CO2.
Ta droga przemian biochemicznych spełnia dwie role:
wytwarzanie NADPH (zredukowany dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy), który spełnia rolę donora protonów i elektronów w redukcyjnych procesach biosyntezy.
dostarczanie reszt rybozy do biosystezy nukleotydowi kwasów nukleinowych.
Szczególną intensywność wykazuje on w okresie wzrastania płodu oraz w pierwszych latach życia [1, 2, 3].
Przemiany na szlaku pentozofosforanowym dzielimy na dwie fazy: nieodwracalną fazę oksydacyjną i odwracalną fazę nieoksydacyjną. Transaldolaza (EC 2.2.1.2), obok transketolazy, jest enzymem odwracalnej fazy cyklu pentozofosforanowego i katalizuje następującą reakcję:
sedoheptulozo-7-fosforan + gliceraldehydo-3-fosforan → erytrozo-4-fosforan + fruktozo-6-fosforan
W wyniku deficytu transaldolazy dochodzi do nagromadzenia polioli – erytritolu, arabitolu, rybitolu, sedoheptitolu, perseitolu oraz siedmiowęglowych cukrów − sedoheptulozy, mannoheptulozy i fosfosedoheptulozy.
Celem pracy jest analiza obrazu klinicznego, patogenezy i diagnostyki deficytu aktywności transaldolazy na podstawie danych z piśmiennictwa oraz doświadczeń własnych. Jak do tej pory, w dostępnych publikacjach nie został przedstawiony algorytm diagnostyczny, stąd autorzy przedstawili propozycję własną algorytmu diagnostyki TALDO.
Deficyt aktywności transaldolazy został po raz pierwszy opisany przez Verhoeven i wsp., w 2001 r., u kilkumiesięcznego niemowlęcia z wewnątrzmacicznym opóźnieniem wzrastania, hepatosplenomegalią i zaburzeniami krzepnięcia [4]. Biopsja wątroby, wykonana w 2. roku życia, wykazała drobnoguzkową marskość wątroby. W wieku kilkunastu lat, opisywany pacjent, rozwinął przewlekłą niewydolność wątroby i tubulopatię [4, 5].
Dotychczas, TALDO opisano u 33 pacjentów (tabela I
Charakterystyka pacjentów z deficytem transaldolazy.
Table I. Characteristics of TALDO deficient patients reported in the literature.
Pacjent |
Manifestacja |
Obraz kliniczny |
Wiek w momencie |
Wiek |
badania |
Piśmiennictwo |
---|---|---|---|---|---|---|
1 | lUGR | marskość wątroby, tubulopatia, przewlekła choroba nerek, zgon w wieku 17 lat |
10 lat |
17 lat |
c.512_514delCCT/ |
Verhoeven et al [4] |
2 | zespól |
niewydolność wątroby, niewydolność |
18 dni |
c.575G>A/ |
Verhoeven et al [6] | |
3 | znaczny (20 kg) przyrost masy ciała matki w ciąży |
zgon w wieku 5 miesięcy |
5 miesięcy |
c.512_514delCCT/ |
Valayannopoulos et al [7] | |
4 | obrzęk płodowy |
terminach ciąży |
(diagnoza |
|||
5 | prawidłowy rozwój |
marskość wątroby, tubulopatia, przewlekła choroba nerek |
4 lata |
9 lat |
||
6 | prawidłowy rozwój |
marskość wątroby, tubulopatia |
3 miesiące |
4 lata 10 miesięcy |
||
7 | matowodzie, splenomegalia |
marskość wątroby, tubulopatia |
C.574C>T/ |
Wamelink et al [9] | ||
8 | prawidłowy rozwój |
wielonarządowa niewydolność, zgon w wieku 4.5 miesięcy |
4.5 miesięcy |
c.895_897delAAC/ p.Asn299del; |
Balasubramaniam et al [8] | |
9 | prawidłowy rozwój |
rak wątrobowokomórkowy, przeszczepienie wątroby |
16 miesięcy |
C.512C>T/ |
LeDuc |
|
10 | prawidłowy rozwój |
marskość wątroby |
3 lata |
3 lata |
||
11 | prawidłowy rozwój |
prawidłowy rozwój normal | 8 lat |
9 lat |
||
12 | prawidłowy rozwój |
marskość wątroby |
10 lat |
10 lat |
c.793delC/ |
|
13 | wielowodzie |
zgon w wieku 5 miesięcy |
5 miesięcy |
|||
14 | prawidłowy rozwój |
hepatomegalia |
6 miesięcy |
6 miesięcy |
||
15 | prawidłowy rozwój |
marskość wątroby |
4 lata |
4 lata |
||
16 | prawidłowy rozwój |
hepatosplenomegalia, pancytopenia |
2.5 lat |
2.5 lat |
||
17 | hiperechogenny kardiomegalia, obraz jelit |
zespół marskość wątrobowo-wątroby, płucny |
1.5 lat |
1.5 lat |
||
18 | prawidłowy rozwój |
marskość wątroby |
5 lat |
5 lat |
||
19 | małowodzie, IUGR, całkowite odwrócenie trzew, hepatosplenomegalia |
marskość wątroby, zaburzenia krzepnięcia, małopłytkowość, neutropenia |
12 miesięcy |
12 miesięcy |
c.793delC/ |
|
20 | prawidłowy rozwój |
nepatomegalia, naczyniak wątroby | b.d. |
b.d. |
||
21 | IUGR | hepatosplenomegalia |
8 miesięcy |
8 miesięcy |
||
22 | prawidłowy rozwój |
hepatosplenomegalia, złóg w nerkach w wieku 7 ms |
2.5 lat |
2.5 lat |
||
23 | prawidłowy rozwój |
hepatosplenomegalia, małopłytkowość |
7 lat |
7 lat |
||
24 | b.d. |
hepatosplenomegalia, podwyższona aktywność aminotransferaz, prawidłowy koagulogram |
C.574C>T/ |
|||
25 | b.d. |
hepatomegalia, małopłytkowość, prawidłowa aktywność aminotransferaz, prawidłowy koagulogram, rybia łuska, zez, wtórny brak miesiączki |
25 lat |
25 lat |
||
26 | b.d. |
przeszczepienie wątroby (w 1. roku życia), obecnie podwyższona aktywność aminotransferaz, prawidłowy koagulogram |
3 lata |
C.574C>T/ |
||
27 | obrzęk płodowy |
niewydolność oddechowa wtórna do krwotoku płucnego |
1 miesiąc |
3 miesiące |
||
28 | lUGR, hiperechogenny obraz jelit |
niedrożność smółkowa jelit, niewydolność wątroby, zgon w wieku 2 miesięcy |
C.669C>G/ |
Banne |
||
29 | prawidłowy rozwój |
hepatomegalia, podwyższona aktywność aminotransferaz, prawidłowy koagulogram |
9 miesięcy |
16 miesięcy |
C.574C>T/ |
Rodan |
30 | znaczny (20 kg) przyrost masy ciała matki w ciąży, IUGR |
marskość wątroby, tubulopatia |
3.5 lat |
13 lat |
c.575G>A/ |
Tylki-Szymańska et al [10,13], Lipiński et al [18] |
31 | znaczny (20 kg) przyrost masy ciała matki w ciąży, IUGR |
marskość wątroby, tubulopatia |
6 miesięcy |
10 lat |
c.575G>A/ |
|
32 | małowodzie, IUGR |
marskość wątroby, tubulopatia, kamica nerkowa |
8 lat |
c.462-174_981+53del/p.?; |
||
33 | obrzęk płodowy, IUGR |
włóknienie wątroby, tubulopatia, kamica nerkowa |
1.5 lat |
4 lata |
c.575G>A/p.Argl92His; |
|
comphtz – złożona heterozygota; hmz – homozygota; b.d. – brak danych; IUGR – wewnątrzmaciczne zahamowanie rozwoju |
Obraz kliniczny TALDO jest zróżnicowany, jednak zawsze obejmuje postępujące uszkodzenie wątroby oraz nerek (dysfunkcja cewek nerkowych) [5]. Wyróżnia się postać o wczesnym początku (ang.
Większość przypadków opisanych w literaturze stanowiło TALDO o wczesnym początku. U noworodków i niemowląt stwierdzano małą masę urodzeniową – odnotowywano już wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrastania, powiększenie wątroby i śledziony, niedokrwistość, małopłytkowość, zaburzenia krzepnięcia, a w kilku przypadkach obrzęk płodowy. W niektórych przypadkach przebieg ciąży charakteryzował się masywnym przyrostem masy ciała u matek oraz dużym i nieprawidłowym łożyskiem. Blisko połowa tych pacjentów zmarła w okresie niemowlęcym, najczęściej w wyniku krwawienia, jako efektu koagulopatii w przebiegu uszkodzenia wątroby [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18].
Nieco odmiennie przedstawia się przebieg deficytu transaldolazy o wczesnym początku u polskich pacjentów, którzy mimo początkowo złego rokowania (masywne wodobrzusze, hipoalbuminemia wymagająca okresowych wlewów albumin), wkroczyli w drugą dekadę życia (3 z 4 pacjentów) z objawami skompensowanej marskości wątroby i kontrolowanej tubulopatii (poprzez leczenie substytucyjne) [18].
TALDO o późnym początku wystąpienia objawów, mimo potencjalnie lepszego rokowania, prowadzi powoli do postępującego uszkodzenia wątroby i nerek. LeDuc i wsp. opisali 8-letniego chłopca, u którego TALDO zostało wykryte przypadkowo (skrining rodzinny) [12]. Al-Shamsi i wsp. opisali TALDO u 25-letniej pacjentki, która w dzieciństwie (brak dokładnych danych) prezentowała hepatosplenomegalię i małopłytkowość, a rozpoznanie TALDO postawiono przypadkowo w toku diagnostyki wtórnego braku miesiączki [15].
W przebiegu TALDO w wątrobie stwierdza się charakterystyczne drobnoguzkowe włóknienie, a ostatecznie marskość wątroby. Z czasem u chorych z dłuższym okresem przeżycia pojawiają się objawy tubulopatii – hiperkalciuria, białkomocz cewkowy (kłębuszkowo-cewkowy) – zwykle jako pierwsze objawy, aminoaciduria, glukozuria, kwasica kanalikowa – oraz stopniowo rozwija się przewlekła choroba nerek [5]. W obrazie klinicznym stwierdza się ponadto osteopenię/osteoporozę oraz niskorosłość (skutki tubulopatii i uszkodzenia wątroby).
Charakterystyczne dla TALDO są zmiany skórne – poszerzona siatka naczyń i teleangiektazje na skórze tułowia (zwłaszcza pleców) oraz tendencja do tworzenia naczyniaków jamistych (
Ponadto występują zaburzenia endokrynologiczne − u ok. 1/3 wszystkich pacjentów w okresie niemowlęcym stwierdzano nieprawidłowości w zakresie zewnętrznych narządów płciowych (wnętrostwo, kliteromegalia), a badania hormonalne wykazały u części z nich hipogonadyzm hipergonadotropowy.
W niektórych przypadkach opisywane są wrodzone wady serca, do najczęstszych należą drożny przewód tętniczy oraz ubytek przegrody międzyprzedsionkowej [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18]. Część autorów opisuje cechy dysmorfii, czego nie stwierdzono u polskich pacjentów, jednakże należy mieć na uwadze, że cechy te nie zostały dokładnie sprecyzowane i powinny być podobne w opisywanych przypadkach.
Rozwój psychoruchowy i umysłowy pacjentów są prawidłowe [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18].
Deficyt aktywności transaldolazy prowadzi do kumulacji w płynach ustrojowych polioli − erytritolu, arabitolu, rybitolu, sedoheptitolu, perseitolu i siedmiowęglowych cukrów − sedoheptulozy, mannoheptulozy i fosfosedoheptulozy [2, 19, 20, 21, 22].
Diagnostyka opiera się na stwierdzeniu wydalania z moczem, jak i kumulacji w surowicy (metodą spektrometrii mas) rybitolu, arabitolu, erytritolu, oraz o najwyższej czułości sedoheptulozy i sedoheptulozo-7-fosforanu [2, 19, 20, 21, 22]. Wstępna metoda diagnostyczna (stosowana w IP-CZD), opiera się określeniu stosunku D-/L- arabinitolu w moczu (normy przedstawiono w tabeli II [22]).
Poziom D-/L-arabinitolu w moczu w zależności od wieku [22].
Table II. Urinary D-/L-arabitol ratio depending on age [22].
Wiek [lata] |
D-/L-Aarabinitol |
---|---|
0-1 | <3,6 |
>1-3 | <3,3 |
>3-10 | <3,0 |
>10 | <2,5 |
Potwierdzenie rozpoznania wymaga badania aktywności transaldolazy w leukocytach krwi obwodowej lub hodowanych fibroblastach skóry. Metodę weryfikacji rozpoznania może stanowić również badanie molekularne. Badania enzymatyczne mogą być pominięte na rzecz badań molekularnych (sekwencjonowanie genu
W patogenezie schorzenia podkreśla się toksyczny efekt działania gromadzonych metabolitów (ufosforylowanych cukrów) na hepatocyty i kanaliki nerkowe. Inna hipoteza podkreśla znaczenie stresu oksydacyjnego, który jest efektem braku NADPH koniecznego dla odtwarzania zredukowanej formy glutationu – kofaktora peroksydazy glutationowej przeciwdziałającej stresowi oksydacyjnemu [2, 4]. Reduktaza glutationowa, tworząca układ antyoksydacyjny w mitochondriach, także wykorzystuje NADPH jako źródło elektronów, katalizując reakcję odtwarzania zredukowanej formy glutationu kosztem utlenienia NADPH. Tym samym zapewnia równowagę peroksydacyjno-antyoksydacyjną, zapobiegając stresowi oksydacyjnemu.
Leczenie pacjentów z TALDO jest wyłącznie objawowe. Upośledzenie czynności syntetycznej wątroby może wiązać się z koniecznością okresowej podaży albumin czy osoczowych czynników krzepnięcia. Podobnie, upośledzenie czynności cewek nerkowych może wymagać suplementacji nieorganicznych fosforanów, podaży alfa-kalcydiolu czy wyrównywania zaburzeń elektrolitowych.
Dyskusyjne są wskazania do ewentualnego przeszczepienia wątroby. Niektórzy autorzy sugerują możliwość uszkodzenia przeszczepionej wątroby [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16]. W dwóch opublikowanych przypadkach dokonano przeszczepienia wątroby w okresie niemowlęcym, jednakże przed rozpoznaniem TALDO dotychczas nie opublikowano efektów terapeutycznych.
Przeszczepienie wątroby u polskich pacjentów wobec względnie stabilnego ich stanu i równoczesnego uszkodzenia nerek nie jest obecnie brane pod uwagę [17]. Ze względu na rzadkość występowania, wskazane jest monitorowanie i prowadzenie pacjentów z TALDO w jednym, mającym doświadczenie oraz odpowiednie zasoby do diagnostyki, ośrodku.
U pacjentów z niewyjaśnionym postępującym uszkodzeniem wątroby i nerek wskazane jest wykonanie badania kumulacji polioli. Potwierdzenia/wykluczenia choroby wymaga również każdy przypadek noworodka/niemowlęcia z hepatosplenomegalią, niedokrwistością, małopłytkowością i zaburzeniami krzepnięcia, zwłaszcza urodzonego z małą urodzeniową masą ciała (oraz dużym przyrostem masy ciała matki w trakcie trwania ciąży).
Włóknienie, marskość wątroby o nieustalonej etiologii zawsze wymaga badania stężenia polioli.