Endocrine complications of new anticancer therapies

Dynamiczny rozwój w onkologii dokonuje się dzięki zastosowaniu nowych terapii przeciwnowotworowych. Dokładniejsze poznawanie mechanizmów molekularnych i immunologicznych nowotworów umożliwia wprowadzanie leczenia celowanego i immunoterapii zamiast konwencjonalnej chemioterapii w określonych sytuacjach klinicznych. Lekami o coraz większym znaczeniu w onkologii są inhibitory kinaz tyrozynowych, inhibitory mTOR oraz inhibitory punktów kontrolnych. W ostatnich latach zarejestrowano kilkadziesiąt nowych substancji, a kolejne znajdują się na różnych etapach badań klinicznych. Nowe terapie przeciwnowotworowe są już stosowane w leczeniu raka: tarczycy, wątrobowokomórkowego, guza desmoidalnego, niedrobnokomórkowego raka płuca, nerki, pęcherza moczowego, piersi, czerniaka, ostrej i przewlekłej białaczki szpikowej, nowotworów głowy i szyi i in. [13, 37, 55].

Istotnym problemem klasycznej chemioterapii jest znaczna toksyczność leków, cytostatyki działają na wszystkie szybko dzielące się komórki, przede wszystkim komórki guza, ale także na komórki innych tkanek. Z tego względu większość tych leków wywołuje charakterystyczne działania niepożądane. Do najczęstszych objawów po podaniu większości cytostatyków należą: nudności i wymioty, zaburzenia czynności szpiku kostnego (leukopenia, trombocytopenia i niedokrwistość), uszkodzenie błon śluzowych, wyłysienie. Nowe leki przeciwnowotwo-rowe są grupą substancji, które hamują rozwój i progresję nowotworów wykorzystując mechanizmy molekularne i immunologiczne. W porównaniu do klasycznej chemioterapii terapie molekularne cechują się mniejszą toksycznością i wywołują odmienne działania niepożądane. Do najczęstszych należą objawy ze strony układu pokarmowego, sercowo-naczyniowego, oddechowego, skórne, a także zaburzenia endokrynologiczne [53, 62, 66].

Kinazy tyrozynowe to grupa enzymów, których mechanizm działania polega na fosforylacji białek docelowych z użyciem ATP. Są ważnymi mediatorami przekazywania sygnałów prowadzących do proliferacji, różnicowania, metabolizmu i programowej śmierci komórek. W patogenezie wielu nowotworów stwierdzono zaburzenia funkcjonowania kinaz tyrozynowych, co powoduje niekontrolowany wzrost i proliferację komórek nowotworowych. Inhibitory kinaz tyrozynowych wiążąc się w centrum katalitycznym enzymu zapobiegają aktywacji kinazy hamują kaskadę białek przekazujących sygnał do jądra komórkowego. Blokowanie szlaku kinaz tyrozynowych stało się istotnym celem do powstania nowych leków przeciwnowotworowych. Można wyróżnić inhibitory kinaz niereceptorowych (imatynib, dasatynib) skierowane przeciwko białku fuzyjnemu Bcr-Abl oraz inhibitory kinaz receptorowych (gefitinib, erlotynib, sorafenib, sunitynib i in.), których celem molekularnym są receptory: naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) lub płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) [56, 58, 65].

Kinaza mTOR, tzw. ssaczy cel rapamycyny (mammalian target of rapamycin) jest kinazą serynowo-treoninową pełniącą istotną rolę w regulacji wzrostu i proliferacji komórek. Kinaza mTOR funkcjonuje w postaci dwóch różnych kompleksów białkowych, mTORC1 i mTORC2. Aktywność kinazy mTOR jest kontrolowana przez czynniki wzrostu, takie jak insulina, insulinopodobny czynnik wzrostu 1 i 2. W patogenezie wielu nowotworów i stwardnienia guzowatego dochodzi do zaburzenia regulacji szlaku mTOR, powodującego wzmożoną ekspresją VEGF i promocję angiogenezy. Stosowane w onkologii inhibitory mTOR (sirolimus, ewerolimus) wiążą się z białkiem cytozolowym FKBP12, tworząc kompleks hamujący aktywację mTOR i patologiczną angiogenezę [25, 27].

Nowotwór może być rozpoznawany przez układ immunologiczny, który może regulować, a nawet eliminować komórki nowotworowe. Jednak niektóre nowotwory mogą wymykać się spod kontroli układu immunologicznego poprzez wpływ na punkty kontroli immunologicznej (immune checkpoints), takie jak PD-1, CTLA-4, LAG-3 (lymphocyte activation gene-3), TIM-3 (T cell immunoglobulin mucin-3) [48]. Są to białka ulegające zwiększonej ekspresji na powierzchni aktywowanych limfocytów T. Działają na różnych etapach odpowiedzi immunologicznej i regulują czas trwania oraz stopień aktywności limfocytów. CTLA-4 jest białkiem hamującym aktywność limfocytów, jego nadekspresja jest stwierdzana na powierzchni limfocytów w przebiegu niektórych nowotworów.

PD-1 (programmed death receptor-1) to białkowy receptor na komórkach immunokompetentnych, który łącząc się z ligandami PD-L1 i PD-L2 również hamuje aktywność limfocytów. Ligandy są obecne na powierzchni komórek organizmu. PD-L1 i PD-L2 są wykrywane także na komórkach nowotworowych, co umożliwia im zahamowanie odpowiedzi i ucieczkę spod nadzoru układu immunologicznego. Odkrycie przeciwciał monoklonalnych będących inhibitorami punktów kontrolnych stało się prawdziwym przełomem współczesnej onkologii. Obecnie stosowane są inhibitory CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab), PD-1 (niwolumab, pembrolizumab) i PD-L1 (atezolizumab, awelumab, durwalumab); prowadzone są badania nad innymi punktami kontroli immunologicznej, które zostaną nowymi potencjalnymi celami immunoterapii nowotworów [16, 37, 39].

Terapie molekularne wykorzystują odmienne od klasycznej chemioterapii mechanizmy działania. Zastosowanie leczenia celowanego i immunoterapii może wywoływać we wszystkich tkankach rozwój stanu zapalnego i reakcji autoimmunizacyjnych. W związku z tym nowe terapie przeciwnowotworowe cechuje charakterystyczny profil działań niepożądanych, ogólnie wykazują mniejszą toksyczność i są lepiej tolerowane przez pacjentów. Swoistość narządowa, częstość występowania, ciężkość objawów zależą od konkretnego leku, jego dawki, a także od rodzaju nowotworu. Do oceny ciężkości działań niepożądanych występujących po zastosowaniu terapii przeciwnowotworowych stosowana jest skala CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Skala jest pięciostopniowa, dzieli działania niepożądane na:

1. łagodne, 2. umiarkowane, 3. ciężkie, 4. zagrażające życiu, 5. śmiertelne.

Większość działań niepożądanych nowych terapii przeciwnowotworowych jest klasyfikowanych jako łagodne i umiarkowane, chociaż występują również powikłania ciężkie i zagrażające życiu [26, 38].

Do najczęstszych działań niepożądanych stosowania terapii celowanych należą wysypki, biegunki, nadciśnienie tętnicze i hepatotoksyczność. Toksyczność leczenia inhibitorami kinaz może powstawać w dwóch mechanizmach: on-target oraz off-target. Toksyczność on-target jest skutkiem działania na cel terapeutyczny, czyli jest związana z bezpośrednim oddziaływaniem na określoną kinazę. Natomiast toksyczność off-target to skutek nieselektywnego działania, prowadząca do hamowania wielu innych kinaz tyrozynowych poza kinazą docelową [24, 42, 52, 62].

Terapie z użyciem inhibitorów punktów kontrolnych mogą powodować objawy narządowe związane z nadreaktywnością układu immunologicznego (immune-related adverse efects IRAEs). Najczęściej dotyczą skóry (wysypka, świąd, bielactwo, łysienie plackowate) i układu pokarmowego (biegunki, zapalenie jelit, hepatotoksyczność). Obserwuje się je nawet u 40–50% leczonych inhibitorami CTLA-4. Powikłania endokrynologiczne pojawiają się u 5–10% pacjentów leczonych inhibitorami punktów kontrolnych. Rzadziej występują powikłania płucne (zapalenia śródmiąższowe), kardiologiczne (kardiomiopatia, zaburzenia rytmu, niewydolność serca, zapalenie mięśnia sercowego), reumatologiczne (zapalenia naczyń, zapalenia stawów), a także nefrotoksyczność i neurotoksyczność [66].

Zespół uwalniania cytokin (cytokine release syndrome CRS), zwany także „burzą cytokinową” jest najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym obserwowanym w czasie terapii onkologicznych inhibitorami kinaz i punktów kontrolnych. Jest to systemowa reakcja zapalna występująca po podaniu leku, objawiająca się gorączką, zmęczeniem, nudnościami, wymiotami, biegunką wysypką, hipotensją, tachykardią. Przy cięższych przypadkach przebiegających z drgawkami i/lub zaburzeniami świadomości, może być to stan zagrażający życiu. Leczenie polega na postępowaniu objawowym i podaniu kortykosteroidów. Śmiertelne skutki stosowania inhibitorów punktów kontrolnych są rzadkie, według aktualnych doniesień występują u 0,3–1,3% pacjentów [66, 73].

Terapia inhibitorami mTOR wiąże się ze słabo nasilonymi ogólnymi działaniami niepożądanymi [6]. Najczęściej zgłaszanymi powikłaniami były: zapalenie błon śluzowych, wysypka, zaburzenia metaboliczne, trombocytopenia, zmęczenie oraz anemia [49]. W analizie dostępnych publikacji przeprowadzonej przez Sivendran i wsp., stwierdza się 4,5-krotny wzrost występowania zaburzeń metabolicznych, takich jak hiperglikemia oraz hiperlipidemia, w porównaniu do grupy kontrolnej [64]. Mechanizm odpowiedzialny za powstawanie hiperglikemii związany jest z zmniejszoną wrażliwością mięśni na insulinę oraz zmniejszoną sekrecją insuliny przez komórki β trzustki [23]. Hiperglikemię częściej obserwowano u pacjentów stosujących przewlekle rapamycynę (sirolimus)/ewerolimus, szczególnie przy zastosowaniu wysokich dawek. Ryzyko rozwoju cukrzycy może wzrastać w przypadku łączenia tej grupy leków z innymi lekami na przykład inhibitorami kalcyneuryny [35, 71].

Pojawiły się opracowania, które wykazują, że rapamycyna działa prozdrowotnie wydłużając życie. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że jej stosowanie, wiązało się ze zmniejszoną częstością występowania powikłań cukrzycowych, w tym nefropatii oraz retinopatii cukrzycowej. Pojawiły się opinie, że metaboliczne działanie rapamycyny jest podobne do obserwowanego w trakcie długotrwałego głodzenia [7, 8].

Ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy (12–50% przypadków) oraz zaburzeń lipidowych (7–88% przypadków) u pacjentów stosujących tę grupę leków w leczeniu przeciwnowotworowym, wskazane jest wykonywanie badań kontrolnych. Nie opisano występowania innych endokrynopatii w trakcie leczenia inhibitorami mTOR [12].

Objawy niepożądane związane ze stosowaniem inhibitorów kinaz tyrozynowych występują nawet u 74% pacjentów. Wśród nich najczęściej stwierdza się zmiany skórne, zmęczenie, biegunki, obrzęki oraz hepatotoksyczność. Poważnym, ale rzadko występującym powikłaniem jest wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc [20, 36, 41, 58, 76].

Do najczęściej występujących endokrynologicznych powikłań zalicza się zaburzenia funkcji tarczycy, głównie niedoczynność gruczołu, które stwierdza się u 10–80% pacjentów. Częstość ich występowania jest różna dla poszczególnych substancji i wynosi dla sunitynibu 20–85%, dla sorafenibu 8–27%, dla aksytynibu do 19%, dla pazopanibu do 18% [14, 21, 41, 50, 60, 67, 72].

Istnieje wiele hipotez na temat mechanizmu powstawania niedoczynności tarczycy w trakcie stosowania inhibitorów kinaz tyrozynowych. Opisuje się naczyniowy mechanizm uszkodzenia tkanki tarczycowej, spowodowany niedokrwieniem gruczołu na skutek zmniejszenia gęstości drobnych naczyń krwionośnych. Może to prowadzić do rozwoju zmian zapalanych, powstawania łagodnych zmian ogniskowych w miąższu oraz ogólnego zmniejszenia objętości gruczołu [31, 45, 46]. Inne badania sugerują, że za rozwój niedoczynności tarczycy może odpowiadać zmniejszony wychwyt jodu w czasie stosowania inhibitorów kinaz tyrozynowych [47]. Opisuje się również wpływ tej grupy leków na przyspieszony obwodowy metabolizm wolnych hormonów tarczycy przez zwiększenie aktywności dejodynazy jodotyroninowej typu 3 [1, 29]. Ponadto w przypadku sunitynibu wykazano, że zmniejszenie syntezy wolnych hormonów może wynikać z hamowania aktywności peroksydazy tarczycowej [74]. Wśród innych przyczyn podwyższonego TSH rozpatruje się zwolniony rozkład tyreotropiny poprzez wpływ na zależną od kinaz tyrozynowych endocytozę glikoprotein w komórkach wątroby [70]. W czasie stosowania inhibitorów kinaz tyrozynowych obserwuje się zwiększenie zapotrzebowania na hormony tarczycy w centralnym układzie nerwowym, które wynika z hamowania przezbłonowego transportera MCT8 biorącego udział w transporcie T4 i T3 przez barierę krew-mózg [10]. Stwierdzone przez Shu i wsp. wiązanie się tej grupy leków z receptorem kwasu retinowego w pozostałych komórkach, może zakłócać działanie heterodimerów receptorów hormonów tarczycy i kwasu retinowego, biorących udział w przesyłaniu sygnałów do komórki [63].

Inhibitory kinaz tyrozynowych w początkowej fazie leczenia mogą wywoływać przejściową tyreotoksykozę, głównie z powodu inicjowania procesu zapalnego w tarczycy i uwolnienia się hormonów z uszkodzonego miąższu gruczołu. W trakcie kontynuacji leczenia tyreotoksykoza może przechodzić w hypotyreozę. Istnieją doniesienia o dłuższym średnim czasie wolnym od progresji choroby nowotworowej u pacjentów, u których rozwinęła się niedoczynność tarczycy w trakcie leczenia niż u pacjentów bez dysfunkcji tarczycy [14].

W leczeniu niedoczynności tarczycy indukowanej inhibitorami kinaz tyrozynowych stosuje się l-tyroksynę. W celu dobrania dawki powinno się kierować stężeniami wolnych hormonów oraz obrazem klinicznym. Stężenia TSH z wymienionych wyżej przyczyn mogą być nadmiernie podwyższone [54].

Ukazało się dotychczas jedno badanie sugerujące wpływ sunitynibu na gospodarkę wapniowo-fosforanową. W badaniu przeprowadzonym przez Baldazzi i wsp. u 18 z 26 pacjentów z przerzutami raka jasnokomórkowego nerki w czasie leczenia sunitynibem zaobserwowano podwyższony poziom parathormonu, przy prawidłowym stężeniu wapnia w surowicy oraz niskich lub nieoznaczalnych stężeniach wapnia w moczu. U 6 z 18 pacjentów wystąpiła hipofosfatemia. W trakcie leczenia stężenia parathormonu utrzymywały się na stałych poziomach, a po zakończeniu terapii wróciły do normy w ciągu kilku miesięcy [4].

Działanie inhibitorów kinazy tyrozynowej na gospodarkę węglowodanową jest różne dla poszczególnych substancji. Hiperglikemia obserwowana była najczęściej w trakcie leczenia nilotynibem i występowała u 4–36% pacjentów. Dokładny mechanizm nie jest jeszcze znany, ale obserwowano zmniejszenie wydzielania insuliny oraz insulinooporność.

Hipoglikemia oraz ogólna poprawa kontroli cukrzycy (normalizacja glikemii, spadek hemoglobiny glikowanej) były najczęściej stwierdzane w trakcie leczenia imatynibem oraz sunitynibem. W przypadku imatynibu opisywano wydłużenie życia komórek β trzustki przez hamowanie włóknienia oraz apoptozy komórek, zwiększenie insulinowrażliwości i stężenia adiponektyny i aktywności PPAR-γ. Sunitynib zmniejszał natomiast intensywność stanu zapalnego komórek β. Wystąpienie zaburzeń gospodarki węglowodanowej, ze względu na ich łagodny przebieg przeważnie wymaga modyfikacji dotychczasowej terapii hipoglikemizującej lub włączenia leczenia, rzadko wymaga zaprzestania terapii onkologicznej [11, 22].

Do najczęstszych zaburzeń endokrynologicznych występujących w czasie immunoterapii nowotworów należą zapalenia przysadki z niedoczynnością gruczołu. Częstotliwość występowania zapaleń przysadki według najnowszych metaanaliz ocenia się na 3,25%, a 0,44% to zapalenia o przebiegu ciężkim lub zagrażającym życiu. Zaburzenie to jest częstsze podczas leczenia inhibitorami CLTA-4, obserwowano je u 4,53% pacjentów, z tego u 0,78% chorych przebiega w sposób ciężki (3–4 stopień wg CTCAE). Przy zastosowaniu inhibitorów PD-1 i PD-L1 zapalenia przysadki stwierdza się u mniej niż 1%, a u 0,1% poddanych leczeniu anty-PD-1 mają one charakter ciężki. Stwierdzono także, że dysfunkcja przysadki występuje częściej jako powikłanie terapii kombinowanych inhibitorami punktów kontrolnych, u 7,68% pacjentów, a 1,66% to przypadki ciężkie. Największy potencjał wywoływania zapaleń przysadki, nawet u 5,6% pacjentów, ma ipilimumab, inhibitor CTLA-4 [5, 17, 43]. Wtórne do zapalenia zaburzenia funkcji przysadki dotyczą przede wszystkim niedoczynności przedniego płata, która jest obserwowana w ponad 70% przypadków, natomiast moczówka prosta jest bardzo rzadkim powikłaniem. Nawet u 45% pacjentów choroba może przebiegać bezobjawowo, mimo stwierdzanych w badaniach laboratoryjnych odchyleń. Niedobór ACTH, TSH i FSH/LH występuje u odpowiednio 91, 84 i 83% pacjentów [30, 32, 59]. U chorych leczonych inhibitorami CTLA-4 niedobór ACTH zwykle współistnieje z niedoborami TSH i gonadotropin. W wyniku leczenia anty-PD-1 lub anty-PD-L1 zwykle rozwija się izolowany niedobór ACTH. Do objawów zgłaszanych przez chorych należą: nudności, wymioty, utrata masy ciała, hipotonia, hipoglikemia, bóle głowy i zaburzenia pola widzenia. Bardzo ważnym objawem w badaniach laboratoryjnych jest hiponatremia. Czas wystąpienia niedoczynności przysadki różni się w zależności od zastosowanej terapii, u pacjentów przyjmujących anty-CTLA-4 rozwija się w większości przypadków w ciągu 10 tygodni od rozpoczęcia leczenia, natomiast podczas stosowania anty-PD-1 i anty-PD-L1 najczęściej ujawniają się po kilku miesiącach, a nawet po roku [3]. W badaniu MR przysadka może być prawidłowych rozmiarów, jednak przeważnie jest nieznacznie powiększona. Rozpoznanie stawia się na podstawie obrazu klinicznego, wyników badań laboratoryjnych i obrazowych oraz czasowego związku z zastosowaną immunoterapią. W niedoczynności przysadki wykorzystuje się substytucję hormonalną, u pacjentów ze znacznym powiększeniem przysadki, bólami głowy i zaburzeniami pola widzenia dołącza się glukokortykosteroidy w wyższych niż substytucyjne dawkach. W większości przypadków nie ma konieczności przerywania leczenia onkologicznego. Funkcja osi tyreotropowej i gonadotropowej wraca do normy, natomiast niedobór ACTH jest na ogół trwały i wymagana jest przewlekła substytucja hydrokortyzonu. Po dwóch miesiącach można również oczekiwać normalizacji obrazu przysadki w badaniu rezonansem magnetycznym [59, 69].

Pierwotne zaburzenia funkcji tarczycy są powszechnie występującymi powikłaniami leczenia inhibitorami punktów kontrolnych. Zapalenie tarczycy (thyroiditis) wywołane inhibitorami punktów kontrolnych ma charakter destrukcyjny. Cechuje się szybkim rozwojem przeważnie bezobjawowej fazy nadczynności (zwykle po 2–6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia), której mediana czasu trwania wynosi 6 tygodni. W leczeniu objawowej tyreotoksykozy stosuje się beta-adrenolityki. Następnie ujawnia się niedoczynność tarczycy (po 10–17 tygodniach od rozpoczęcia immunoterapii), która może wymagać substytucji hormonalnej do końca życia. Przebieg zapalenia destrukcyjnego ma bardziej dynamiczny przebieg w terapiach kombinowanych [3, 15, 28]. Inhibitory PD-1 i PD-L1 wywołują zaburzenia funkcji tarczycy częściej niż anty-CTLA-4. Niedoczynność tarczycy jest stwierdzana u 8,0% leczonych niwolumabem, 8,5% pembrolizumabem, 6,0% atezolizumabem, 4,7% durwalumabem i 3,8% ipilimumabem. Nadczynność tarczycy pojawia się rzadziej, odpowiednio: w 2,8% dla niwolumabu, 3,7% dla pembrolizumabu i 1,4% dla ipilimumabu. Zaburzenia tarczycowe są częstsze przy zastosowaniu terapii kombinowanych: ipilimumab z niwolumabem wywołują niedoczynność tarczycy u 16,4%, a nadczynność u 9,4% leczonych, natomiast ipilimumab z pembrolizumabem są przyczyną niedoczynności tarczycy u 15,1%, a nadczynności u 10,4% chorych [17]. W patogenezie zaburzeń funkcji tarczycy indukowanych inhibitorami punktów kontrolnych rozważany jest związek z istniejącą wcześniej autoimmunologiczną chorobą tarczycy. Liczne badania wskazują, że zaburzenia funkcji tarczycy są częstsze u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia mają dodatnie miano przeciwciał przeciw tyreoglobulinie (anty-Tg) i przeciwko tyreoperoksydazie (anty-TPO) [3, 15, 33]. Najnowsze dane sugerują, że wystąpienie thyroiditis może prognozować lepszą odpowiedź na leczenie inhibitorami PD-L1 nowotworów litych [2]. Opisywane są również przypadki indukowanej inhibitorami CTLA-4 i PD-1 choroby Gravesa-Base-dowa i orbitopatii tarczycowej. U większości pacjentów stwierdzano ujemne miano przeciwciał przeciwko receptorowi TSH (TRAb), zatem w diagnostyce użyteczne było badanie USG i scyntygrafia tarczycy. W chorobie Gravesa-Basedowa wymagane jest stosowanie leków przeciwtarczycowych (tiamazol), pacjenci z orbitopatią dobrze reagowali na steroidoterapię systemową [9, 51, 61, 75].

Pierwotna niewydolność kory nadnerczy jest rzadkim powikłaniem immunoterapii, pojawia się u 0,8–2% pacjentów. Przy stosowaniu terapii kombinowanych częstość ta wzrasta do 5,2–7,6%. Może się rozwinąć po 10–16 tygodniach od rozpoczęcia terapii. Objawy są nieswoiste: zmęczenie, osłabienie siły mięśniowej, utrata masy ciała, nudności, wymioty i hipotensja. Leczenie polega na substytucji hydrokortyzonu i fludrokortyzonu. Wystąpienie przełomu nadnerczowego jest stanem potencjalnie zagra-żającym życiu i wymaga natychmiastowego przerwania immunoterapii, hospitalizacji chorego. Wznowienie immunoterapii można rozważyć po ustabilizowaniu stanu chorego. Cukrzyca typu 1 jest skutkiem ubocznym immunoterapii obserwowanym u około 1% pacjentów. Większość przypadków pojawia się podczas leczenia anty-PD-1, zdecydowanie rzadziej anty-CTLA-4. Cukrzyca może się pojawić od 2 tygodni do 1,5 roku po rozpoczęciu leczenia. Objawy są typowe: wzmożone pragnienie, wielomocz, utrata masy ciała, odwodnienie, często pierwszą manifestacją kliniczną jest kwasica ketonowa. Pacjent wymaga niezwłocznego włączenia insulinoterapii. Destrukcja wysp beta trzustki jest nieodwracalna i chorzy wymagają przewlekłego stosowania insuliny. Przeciwciała charakterystyczne dla cukrzycy typu 1 są wykrywane prawie u połowy pacjentów, najczęściej przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty-GAD). Warto zaznaczyć, że u części pacjentów chorujących wcześniej na cukrzycę typu 2 może pogorszyć się kontrola glikemii [3, 17, 18, 34].

Ponadto w literaturze dostępne są opisy przypadków innych, rzadziej występujących endokrynopatii. Piranavan i wsp. opisali przypadek ostrej hipokalcemii w przebiegu autoimmunologicznej niedoczynności przytarczyc w trakcie leczenia niwolumabem [57]. U pacjenta leczonego azetolizumabem rozpoznano autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 2 (APS-2), z chorobą Addisona i cukrzycą typu 1 [40]. Lupu i wsp. przedstawili pacjenta poddanego leczeniu skojarzonemu (ipilimumab i niwolumab) z przemijającym ACTH-zależnym zespołem Cushinga, u którego po kilku tygodniach rozwinęła się wtórna niedoczynność kory nadnerczy [44].

Inhibitory punktów kontrolnych wywołują zapalenia przysadki objawiające się głównie niedoczynnością hormonalną przedniego płata, ale opublikowano również prace opisujące przypadki rozwoju moczówki prostej centralnej w trakcie terapii ipilimumabem i awelumabem [68, 77]. Deligiorgi i wsp. opisali dwa przypadki ciężkiej hiperkalcemii PTHrP-zależnej u pacjentów leczonych niwolumabem [19]. Mimo że wyżej wymienione endokrynopatie występowały bardzo rzadko, to warto zauważyć, iż wszystkie wiązały się z wystąpieniem ostrych, potencjalnie zagrażających życiu stanów.

Terapie celowane molekularnie i immunoterapia są coraz powszechniej stosowane w onkologii. W związku z tym liczba pacjentów z powikłaniami tych metod leczenia nowotworów będzie w najbliższych latach szybko wzrastać. Niezwykle ważna jest multidyscyplinarna opieka i współpraca lekarzy różnych specjalności z onkologami. Powikłania endokrynologiczne mogą się pojawić wkrótce po rozpoczęciu leczenia onkologicznego, ale także po kilku, nawet kilkunastu miesiącach. Przy stosowaniu terapii kombinowanych można się spodziewać częstszego i wcześniejszego wystąpienia powikłań. Należy pamiętać, że objawy rozwijających się endokrynopatii mogą być nieswoiste, maskowane przez chorobę podstawową, z tego powodu ważne jest okresowe monitorowanie podstawowych parametrów hormonalnych i biochemicznych (TSH, FT4, kortyzol poranny, jonogram). Warto też pamiętać o możliwości nagłego rozwoju ciężkich zagrażających życiu stanów, takich jak ostra niewydolność kory nadnerczy, przełom tyreotoksyczny czy kwasica ketonowa, wymagających hospitalizacji pacjenta, przerwania, a nawet zakończenia terapii danym lekiem. Większość chorych z endokrynologicznymi powikłaniami będzie wymagała przewlekłej substytucji hormonalnej i okresowej kontroli endokrynologicznej.