Ligaza γ-glutamylocysteiny – od molekularnych mechanizmów regulacji aktywności enzymatycznej do implikacji terapeutycznych

Glutation (γ-glutamylocysteinyloglicyna, GSH) jest najbardziej rozpowszechnionym tiolowym antyoksydantem wytwarzanym w cytozolu wszystkich komórek ssaków, który pełni ważną rolę ochronną przed stresem oksydacyjnym. GSH jest syntetyzowany de novo przez sekwencyjne działanie dwóch enzymów: ligazy γ-glutamylocysteiny (GCL) i syntetazy glutationowej (GS). GCL katalizuje pierwszy etap biosyntezy GSH, którego produktem jest γ-glutamylocysteina (γ-GC). GCL jest heterodimerycznym enzymem zbudowanym z podjednostki katalitycznej (GCLc) i modulatorowej (GCLm), kodowanych przez dwa różne geny. Podjednostki GCL podlegają złożonej regulacji zarówno na poziomie przed-, jak i potranslacyjnym. Zmiany w ekspresji i aktywności GCL mogą zaburzać poziom GSH i homeostazy redoks. Przyczyną wielu przewlekłych schorzeń związanych ze stresem oksydacyjnym jest upośledzenie aktywności katalitycznej GCL oraz spadek stężenia GSH. Badania przedkliniczne sugerują, że podawanie egzogennej γ-GC podwyższa wewnątrzkomórkowe GSH przez dostarczenie brakującego substratu i może wykazywać potencjał jako terapia uzupełniająca w chorobach związanych z deplecją GSH.