Article Category: Review
Publicado en línea: 21 jun 2021
Páginas: 474 - 490
Recibido: 13 mar 2020
Aceptado: 15 ene 2021
DOI: https://doi.org/10.5604/01.3001.0014.9532
Palabras clave
© 2021 Dominika Nowak et al., published by Sciendo
This work is licensed under the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
Choroba Alzheimera (AD, Alzheimer’s disease) jest przewlekłym, nieodwracalnym i stosunkowo powolnym w swej progresji schorzeniem neurodegeneracyjnym, stanowiącym najczęstszą przyczynę demencji. Głównymi objawami AD są zaburzenia poznawcze z postępującym upośledzeniem pamięci, mowy, orientacji w czasie i przestrzeni, a także spowolnienie ruchowe, zaburzenia zachowania i zmiany osobowości. Ze względu na to, iż najpoważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju tego schorzenia jest zaawansowany wiek, obserwowane od dłuższego czasu zjawisko starzenia się populacji ogólnej sprzyja coraz częstszym zachorowaniom na tę postać otępienia. Szacuje się, że cierpi na nią około 44 milionów ludzi na całym świecie, jednak jedynie u 11 mln spośród nich choroba ta została zdiagnozowana. Pojawia się najczęściej wśród mieszkańców Europy Zachodniej i Ameryki Północnej. W Polsce, jak się ocenia, różne postacie otępienia dotykają nawet do 500 000 osób, a 50% tej populacji chorych stanowią pacjenci z AD. Przewiduje się, że do 2050 r. zachorowalność na AD wzrośnie ponad trzykrotnie, a liczba chorych przekroczy 115 mln [4, 17].
AD jest ogromnym problemem zdrowotnym i wyzwaniem dla medycyny XXI w., nie tylko ze względu na wzrost średniej długości życia, ale także z powodu niedostępności leków wpływających w istotny sposób na naturalny przebieg choroby. Jest to w dużej mierze związane z tym, że początki procesu neurodegeneracyjnego AD prawdopodobnie wyprzedzają o 10–20 lat ujawnienie się pierwszych objawów klinicznych choroby. Nie poznano też dokładnie mechanizmów leżących u podstaw zwyrodnienia alzheimerowskiego [5, 6]. Mimo intensywnych badań od 2003 r., w którym to memantyna została zatwierdzona do stosowania w AD, nie udało się wprowadzić żadnego nowego leku. Poza memantyną, która jest niekompetycyjnym antagonistą receptora NMDA (N-metylo-D-asparaginianu), o działaniu neuroprotekcyjnym, podstawą współczesnej terapii są inhibitory acetylocholinoesterazy (IAChE): donepezil, rywastygmina i galantamina, wyrównujące charakterystyczne dla AD niedobory cholinergiczne. Ich działanie ma charakter głównie objawowy i jedynie okresowo usprawnia funkcjonowanie poznawcze chorych [14, 18].
Obecnie, w różnych fazach badań klinicznych, znajduje się ponad 100 preparatów, z których większość to terapie modyfikujące przebieg AD. Drugą grupę tworzą związki nakierowane na leczenie objawów klinicznych: redukujące deficyty poznawcze lub przeciwdziałające zaburzeniom zachowania i objawom psychotycznym [14, 17, 18, 37]. Kierunki poszukiwań nowych leków na AD przedstawiono na ryc. 1.
Ryc. 1
Kierunki poszukiwań nowych leków na AD
W artykule przedstawiono nowe strategie terapeutyczne, ze szczególnym uwzględnieniem metod ściśle powiązanych z podłożem patogenetycznym AD, które, ograniczając akumulację β amyloidu (Aβ) i białka tau, mogą modyfikować naturalny przebieg choroby.
Zgodnie z hipotezą „kaskady amyloidowej”, jej czynnikiem inicjującym proces uszkadzania neuronów i rozwój otępienia jest nadmierne gromadzenie się patologicznych form Aβ, będącym głównym składnikiem zewnątrzkomórkowych płytek starczych. Jest to wynikiem wielu nieprawidłowości w sekrecji oraz przetwarzaniu białka prekursorowego amyloidu (APP, amyloid precursor protein), które prowadzą do znaczącej dysproporcji między wytwarzaniem, a usuwaniem Aβ [45, 57].
W warunkach prawidłowych APP podlega obróbce proteolitycznej z udziałem α-sekretazy, która tnie to białko na dwie części: większą – rozpuszczalną oraz mniejszą, związaną z błoną komórkową. Fragment połączony z błoną komórkową jest dalej rozszczepiany przez γ-sekretazę. Drugi, alternatywny sposób cięcia APP, angażuje β-sekretazę (BACE-1, β-amyloid cleaving enzyme 1) oraz γ-sekretazę, a wynikiem tego procesu jest utworzenie gorzej rozpuszczalnych peptydów Aβ z tendencją do agregacji. Obydwa sposoby defragmentacji APP zachodzą w optymalnych warunkach w organizmie człowieka, z tą różnicą, iż cięcie z udziałem β- i γ-sekretazy odbywa się w endosomach, a drugi proces, w którym uczestniczy α-sekretaza odbywa się w obrębie błony komórkowej. Niemniej jednak, udział β-sekretazy w proteolizie APP stwarza większe prawdopodobieństwo tworzenia się złogów amyloidowych, które mogą się przyczyniać do neurodegeneracji [15, 29, 45].
Aβ wpływa neurotoksycznie poprzez wiele mechanizmów, takich jak: dysfunkcja mitochondriów, stres oksydacyjny, zaburzenia hemostazy wapnia i rozwój odpowiedzi zapalnej [7, 22, 69]. Aβ może też indukować zmiany w szlakach sygnałowych, które, regulując aktywność kinazy syntazy glikogenu 3β (GSK-3β, glycogen synthase kinase 3β), odpowiadają za hiperfosforylację białka tau. Hiperfosforylacja i polimeryzacja białka tau powoduje utratę jego powinowactwa do mikrotubul, a to destabilizuje cytoszkielet. Hiperfosforylowane białko tau ma ponadto tendencję do agregacji i tworzenia wewnątrzkomórkowych splotów neurofibrylarnych, których obecność, oprócz zewnątrzkomórkowych blaszek starczych składających się z Aβ, należy do podstawowych zmian histopatologicznych obserwowanych w AD [8, 20, 47]. Następstwem tych postępujących zaburzeń jest obumieranie neuronów, utrata połączeń synaptycznych i spadek zdolności poznawczych [20, 55].
Mimo iż dokładne miejsce i rola Aβ w patogenezie choroby Alzheimera nie zostały dotąd poznane, a hipoteza kaskady amyloidowej ma zarówno swoich zwolenników, jak i przeciwników, to jednak stanowi ona podstawę badań nad etiologią i patomechanizmem AD oraz poszukiwań nowych, skutecznych metod leczenia, opartych przede wszystkim na immunoterapii [17, 36, 57, 67].
Badanie kliniczne pierwszej szczepionki AN-1792, zawierającej wstępnie zagregowany Aβ, o pełnej długości (Aβ 1–42) zostało przerwane w II fazie, ze względu na działania niepożądane - aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne ZOMR) obserwowane u około 6% zaszczepionych pacjentów. Odpowiedź immunologiczna również nie była zadowalająca. Jedynie u 20% pacjentów pojawiły się właściwe przeciwciała, a finalny efekt kliniczny szczepionki był porównywalny z rezultatem placebo [33]. Obecnie w badaniach klinicznych fazy II/III znajduje się szczepionka CAD106, której sekwencją immunogenną jest mały N-końcowy fragment Aβ (Aβ1-6), przyłączony do nośnika pełniącego rolę adiuwanta, utworzonego z białkowego płaszcza bakteriofaga Qβ. Jest zaprojektowana tak, aby zapewnić odpowiednią, powtarzalną prezentację antygenu i silną odpowiedź limfocytów B, wyrażającą się wytwarzaniem swoistych przeciwciał anty-Aβ, przy jednoczesnym braku stymulacji limfocytów T, która prowadzi do wystąpienia autoimmunologicznego ZOMR. W badaniach klinicznych II fazy CAD106 nie zaobserwowano działań niepożądanych charakterystycznych dla szczepionki AN-1792, a odpowiednie wytwarzanie przeciwciał rozwinęło się prawie u 75% pacjentów [26, 33, 67].
Do szczepionek II generacji zaliczany jest preparat UB-311, będący równomolową mieszaniną dwóch syntetycznych peptydów sprzężonych przez oligonukleotydową sekwencję z Aβ1-14 [4]. Projektanci szczepionki zakładali uzyskanie uogólnionej odpowiedzi limfocytów B, preferencyjnej aktywacji limfocytów Th2, z pominięciem prozapalnej odpowiedzi limfocytów Th1. Wyniki fazy IIa badań klinicznych są zachęcające: przy dobrej tolerancji i bezpieczeństwie stosowania, szczepionkę charakteryzuje wysoka immunogenność (wskaźnik odpowiedzi immunologicznej wynosił 96%) [58].
Na podstawie przesłanek, iż nie tylko postać Aβ42 może odgrywać istotną rolę w rozwoju demencji alzheimerowskiej, ale również postać o krótszym łańcuchu – Aβ40, firma Araclon Biotech zaprojektowała szczepionkę ABvac40. Jest to pierwsza aktywna szczepionka, pod wpływem której generowane są immunoglobuliny skierowane przeciwko C-końcowemu odcinkowi peptydu Aβ40 [41]. Trwa rekrutacja pacjentów w łagodnym stadium AD lub z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI, mild cognitive impairment) do II fazy badań klinicznych, które mają zakończyć się w lutym 2022 r. [17].
Bierna immunizacja, za pomocą humanizowanych przeciwciał monoklonalnych (mAbs, monoclonal antibodies), wydaje się obiecującą i bliską perspektywą terapii AD. W tym roku firma Biogen planuje bowiem wystąpić do amerykańskiego Urzędu ds. Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration) o rejestrację pierwszego mAb – aducanumabu [1]. Jest to przeciwciało wyselekcjonowane z ludzkich klonów limfocytów B, wyzwalanych przez neoepitopy obecne w rozpuszczalnych oligomerach Aβ i nierozpuszczalnych włóknach amyloidowych. Skierowane jest jedynie przeciwko patologicznym formom Aβ. Monomery amyloidu β, które pełnią główną rolę w procesach, takich jak: przeżywalność neuronów, uczenie się czy zapamiętywanie nie wchodzą w interakcję z aducanumabem [5]. Dwa wieloośrodkowe, randomizowane badania III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo: EMERGE i ENGAGE zostały przerwane w oparciu o analizę nieskuteczności prognozującą małe prawdopodobieństwo osiągnięcia pierwszorzędowych punktów końcowych. Niemniej jednak nowa analiza szerszego zakresu danych pochodzących z badania EMERGE wskazała, że aducanumab znacząco redukuje blaszki amyloidowe w obrębie mózgu i stężenie białka tau w płynie mózgowo-rdzeniowym u chorych z łagodną postacią choroby, w sposób zależny od dawki i czasu, poprawiając funkcje poznawcze i ogólną sprawność życiową. Najczęstszą reakcją niepożądaną były, widoczne w badaniu obrazowym, zaburzenia związane z nagromadzeniem amyloidu, w postaci obrzęku mózgu (ARIA-E, amyloid related imaging abnormality-edema) oraz ból głowy. Uwzględniając częstość ARIA-E, w lutym 2020 r. Biogen rozpoczęła otwarte badania kliniczne fazy IIIb, których celem jest wyłącznie ocena tolerancji tego mAb [1]. Aducanumab może być zatem pierwszym zarejestrowanym lekiem redukującym postępy objawów klinicznych AD i pierwszą terapią, która potwierdziłaby tezę, że usunięcie złogów Aβ doprowadzi do uzyskania lepszych wyników klinicznych.
Innym przeciwciałem znajdującym się w próbach klinicznych jest gantenerumab, w pełni ludzkie mAb (IgG1), zdolne do swoistego oddziaływania z postacią zagregowaną Aβ. Gantenerumab zawiera dwa miejsca wiążące, z których jedno interferuje z N-końcem Aβ, podczas gdy drugie wiąże się ze środkową domeną peptydu. Badania kliniczne wykazały, że gantenerumab, w sposób zależny od dawki, redukuje liczbę blaszek amyloidowych w obrębie mózgu. Zjawisko to jest powiązane z wewnątrzkomórkowym wychwytem depozytów amyloidowych przez zaktywowany mikroglej [33]. W badaniach klinicznych fazy II/III (DIAN-TU-001, Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit-001), którego wyniki zaprezentowano w lutym tego roku, stwierdzono, że gantenerumab nie spowalnia procesu pogarszania się funkcji poznawczych u osób z ryzykiem autosomalnie dominującej postaci AD (ADAD, autosomal dominant Alzheimer’s disease). Nie mniej jednak gantenerumab pozostaje nadal w badaniach klinicznych III fazy oceniających jego skuteczność u pacjentów ze sporadyczną postacią AD (SAD, sporadic Alzheimer’s disease), bez uwarunkowań rodzinnych [28]. W badaniach III fazy znajduje się również BAN2401 – mAb, które selektywnie wiąże się z dużymi, rozpuszczalnymi agregatami Aβ (protofibrylami). W 2019 r. przerwano badania III fazy dwóch kolejnych mAb: crenezumabu [16] i solanezumabu [59], ze względu na prognozowany brak skuteczności u pacjentów z AD. Oba te przeciwciała, a także gantenerumab, są oceniane w badaniach prewencyjnych w myśl hipotezy, że przyczyną dotychczasowych niepowodzeń biernej immunoterapii przeciwamyloidowej jest zbyt późny początek wdrażania terapii. Crenezumab testowany jest w badaniu ADAD, u osób ze zmutowanym genem preseniliny-1 (E280A), bez objawów choroby, a z podwyższonym ryzykiem jej rozwoju. Profilaktyczny potencjał przeciwciał monoklonalnych: solanezumabu oraz gantenerumabu, jest poddawany analizie w badaniu DIAN-TU oceniającym zdolność różnych leków do spowolnienia lub zapobieżenia ADAD.
W 2019 r. zakończyła się I faza badań klinicznych dwóch nowych mAbs: LY3372993 i NPT088, jednak wyniki badań nie zostały opublikowane. W listopadzie 2021 r. mają się zakończyć badania II fazy LY3002813 [17].
Enzymy proteolityczne: β-sekretaza oraz γ-sekretaza, które pełnią zasadniczą rolę w powstawaniu agregatów amyloidowych, stanowią jeden z celów nowych, przeciwotępiennych strategii terapeutycznych [13, 17].
Sekretaza-γ to wielopodjednostkowy, transbłonowy kompleks proteazowy, składający się z czterech elementów: nikastryny, preseniliny, białka APH-1 (anterior pharynx – defective1), a także wzmacniacza presenilinowego-2. Kompleks γ-sekretazy, oprócz cięcia APP, jest fizjologicznie zaangażowany w proteolizę ponad dziewięćdziesięciu innych śródbłonowych białek sygnałowych [13, 44].
Dotychczasowe badania kliniczne inhibitorów i modulatorów γ-sekretazy nie przyniosły zadowalających rezultatów. Badania pierwszego nieselektywnego inhibitora γ-sekretazy - semagacestatu zostały przerwane na poziomie fazy III ze względu na, zależne od dawki, pogorszenie się pamięci i funkcjonowania pacjentów oraz liczne działania niepożądane: infekcje, objawy żołądkowo-jelitowe czy nieczerniakowe raki skóry. Wydaje się, że przyczyną tych obserwowanych działań był cechujący semagacestat brak wybiórczości, skutkujący zaburzeniem funkcji białka Notch, będącego również substratem γ-sekretazy. W celu zminimalizowania ryzyka działań niepożądanych wynikających z interakcji z białkiem Notch stworzono nową, II generację inhibitorów γ-sekretazy, o selektywnym działaniu.
Opracowano także alternatywę dla inhibitorów w postaci tzw. modulatorów γ-sekretazy, których mechanizm działania wiąże się ze zmianą aktywności proteolitycznej enzymu [33]. Badania kliniczne selektywnych inhibitorów γ-sekretazy: avagacestatu i begacestatu zostały przerwane, odpowiednio w fazie II i I ze względu na niezadowalającą skuteczność, a w przypadku avagacestatu poważne działania niepożądane.
Badania modulatorów aktywności proteolitycznej γ-sekretazy przerwano na etapie II fazy (EVP-0962) lub III (tarenflurbil, itanapraced) fazy. W przypadku tarenflurbilu, który jest R-enancjomerem flurbiprofenu pozbawionym, w przeciwieństwie do S-flurbiprofenu, działania przeciwzapalnego związanego z hamowaniem cyklooksygenazy (COX), u pacjentów obserwowano pogorszenie funkcji poznawczych i ogólnej sprawności w zakresie czynności życiowych [44]. Obecnie nie ma żadnych nowych zarejestrowanych badań klinicznych dotyczących tego kierunku badań.
Jedynym aktywatorem antyamyloidogennego szlaku trawienia APP prowadzonego przez α-sekretazę poddawanym obecnie próbom klinicznych jest APH-1105. W badaniach II fazy oceniana jest tolerancja, bezpieczeństwo i skuteczność donosowej aplikacji nanocząstek APH-1105 u pacjentów z łagodną do umiarkowanej AD [17, 18].
β-Sekretaza (BACE1) jest enzymem z grupy proteaz aspartylowych i podobnie jak γ-sekretaza, oprócz cięcia APP, pełni istotną rolę w metabolizmie wielu innych białek, m.in. neureguliny-1, odpowiedzialnej za mielinizację neuronów [34]. Chociaż BACE1 wydaje się atrakcyjnym celem do tworzenia nowych leków na AD, w dotychczasowych dużych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, nie stwierdzono korzystnego działania kilku inhibitorów tego enzymu (lanabecestat, verubecestat, atabacestat) ani u pacjentów z AD, ani u zdrowych osób z ryzykiem rozwoju tego schorzenia. A niektóre z tych inhibitorów, np. verubecestat, powodowały pogorszenie pamięci i zdolności codziennego funkcjonowania u pacjentów z prodromalnym AD, wywołując jednocześnie poważne działania niepożądane [15, 23, 32, 50].
Z powodu negatywnej oceny stosunku korzyści do ryzyka (benefit/risk ratio) w 2019 r. zaprzestano badań dwóch kolejnych inhibitorów BACE1. W lipcu, firma Novartis przerwała badanie prewencyjne fazy II/III (Generation S1 i S2), z użyciem umibecestatu (CNP520), którego uczestnikami były osoby z prawidłowymi funkcjami poznawczymi, obarczone wysokim ryzykiem rozwoju choroby Alzheimera (posiadających allel ε4 (ApoE4), w wieku 60–70 lat) [43, 63]. We wrześniu firmy Biogen i Eisai zaprzestały badań III fazy (MISSION AD1 i AD2) oceniających bezpieczeństwo i skuteczność elenebecestatu (E2609) u chorych z wczesnym stadium AD [25].
W badaniach I fazy oceniany jest efawirenz, będący nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRT, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) HIV-1 (human immunodeficiency virus-1, ludzki wirus nabytego niedoboru odporności-1) [17].
Podstawą działania leku jest zdolność do aktywacji 24-hydroksylazy cholesterolowej (CYP46A1), przekształcającej mózgowy cholesterol do 24-hydroksycholesterolu. 24-Hydroksylacja cholesterolu jest głównym szlakiem usuwania cholesterolu z mózgu i głównym mechanizmem regulującym jego homeostazę w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). U transgenicznych myszy (5XFAD) efawirenz zwiększał usuwanie cholesterolu z mózgu, istotnie redukował depozyty Aβ i neurozapalenie, poprawiając pamięć [53].
Deficytom pamięci ma zapobiegać również Elayta (CT1812, faza I), allosteryczny antagonista receptora sigma-2 /PGRMC1 (błonowy receptor progesteronowy-1, progesterone receptor membrane component 1), który pośredniczy w wiązaniu toksycznych oligomerów Aβ z błoną neuronalną [25]. Preparaty o działaniu antyamyloidowym znajdujące się obecnie w badaniach klinicznych zestawiono w tabeli 1.
Preparaty o działaniu anty-amyloidowym w badaniach klinicznych
| ABvac40 | II | NCT03461276 | Araclon |
Luty, 2022 |
| CAD106 | II/III | NCT02565511 | Novartis Pharmaceuticals | Marzec, 2025 |
| BAN2401 | III | NCT03887455 | Eisai Inc., Biogen | Marzec, 2024 |
| Crenezumab | II | NCT03977584 | Genentech, Inc. | Luty, 2022 |
| Gantenerumab | III | NCT01224106 |
Hoffmann-La Roche | Sierpień, 2020 |
| Solanezumab (LY2062430) | III | NCT02008357 | Eli Lilly and Company | Lipiec, 2022 |
| Gantenerumab i Solanezumab | II/III | NCT01760005 | Washington University |
Marzec, 2021 |
| LY3002813 | II | NCT03367403 | Eli Lilly and Company | Listopad, 2021 |
| APH-1105 | II | NCT03806478 | Aphios | Grudzień, 2022 |
| Efawirenz | I | NCT03706885 | Case Western Reserve University | Grudzień, 2020 |
| Elayta | I | NCT03522129 | Cognition Therapeutics | Marzec, 2021 |
Zgodnie z hipotezą wiążąca patogenezę AD z białkiem tau, istotną rolę w procesie neurodegeneracji odgrywa hiperfosforylacja, nieprawidłowe fałdowanie i następcza agregacja tego białka. Akumulacja nieprawidłowego białka tau, w postaci splątków neurofibrylarnych, jest prawdopodobnie następstwem uszkodzenia neuronalnego wywołanego Aβ a nie procesem pierwotnym [4, 8, 12]. Ponieważ zmiany te pojawiają się później niż płytki starcze, terapie przeciwdziałające tworzeniu się agregatów białka tau mogą być szansą na skuteczne leczenie pacjentów będących już w objawowym okresie choroby. Za stopień fosforylacji białka tau odpowiadają kinazy i fosfatazy, które w warunkach fizjologicznych regulują równowagę między fosforylacją i defosforylacją. Strategie skierowane na białko tau obejmują: hamowanie hiperfosforylacji i agregacji białka tau, stabilizację mikrotubul oraz immunoterapię [8, 12, 20, 38, 48].
Spośród kinaz proteinowych uczestniczących w fosforylacji białka tau najważniejsza wydaje się GSK-3β. Inhibitorem tego enzymu obecnie ocenianym w badaniach klinicznych fazy II/III jest ANAVEX 2-73, który ponadto pobudza recep-tory sigma-1(σ-1) i muskarynowe. Receptory σ-1 uczestniczą w neuroprotekcji i neuroplastyczności oraz podobnie jak receptor muskarynowy, w procesach pamięciowych [17]. Celem przeciwalzheimerowskich strategii terapeutycznych stała się również kinaza białkowa Fyn, z rodziny kinaz tyrozynowych. Uczestniczy w fosforylacji białka tau (w obrębie jego N-końcowej domeny) w dendrytach, a także odgrywa rolę w amyloidowym szlaku sygnałowym. Inhibitor tego enzymu sarakatynib (AZD0530) redukował deficyty pamięci u myszy transgenicznych, a w badaniu klinicznym fazy I miał dobry profil tolerancji i bezpieczeństwa [17, 18]. Jednak zakończone w sierpniu 2019 r. wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy IIa z udziałem 159 pacjentów z łagodną postacią AD nie wykazały istotnego wpływu AZD0530 na mózgowy metabolizm glukozy, funkcjonowanie poznawcze ani na zmiany neuroobrazowe mózgu.
Poprzez inhibicję deacetylazy histonów, proces fosforylacji białka tau ma hamować nikotynamid (witamina B3/ niacyna), oceniany pod tym kątem w badaniach II fazy z udziałem pacjentów z AD lub MCI [17].
Spośród inhibitorów agregacji białka tau badany jest obecnie TRX0237, będący zredukowaną postacią błękitu metylenowego (chlorek metylotioninowy, MTC), który charakteryzuje się lepszą biodostępnością i tolerancją. Uważa się, że TRX0237 może zarówno zapobiegać agregacji białka tau, jak i rozpuszczać istniejące już agregaty. Dwa badania kliniczne III fazy nie spełniły zakładanego pierwszorzędowego punktu końcowego. Niemniej jednak niedawno rozpoczęły się nowe badania III fazy testujące skuteczność TRX0237 w AD [17].
Jako stabilizator mikrotubul testowano wiążący się z tubuliną, syntetyczny taksan trzeciej generacji – TPI 287 (abeotaxane). I faza badań klinicznych wykazała jednak, że związek jest nieefektywny i źle tolerowany [61].
Pomimo niezadowalających wyników kilku zaawansowanych badań klinicznych oceniających możliwość zastosowania immunoterapii antyamyloidowej w leczeniu AD, kierunek ten pozostaje obiecującym podejściem terapeutycznym do walki z akumulacją patologicznych białek, która prowadzi do neurodegeneracji.
Pierwsza testowana szczepionka przeciwko białku tau - AADvac-1 zawiera syntetyczny peptyd (tau294–305) odpowiadający naturalnie występującemu, skróconemu i nieprawidłowo sfałdowanemu białku tau. Badania na transgenicznych myszach wykazały, że AADvac-1 w 95% redukuje hiperfosforylację białka tau i poprawia pamięć. W badaniu klinicznym I fazy AADvac-1 miała korzystny profil bezpieczeństwa i indukowała wysoki poziom przeciwciał antytau [48]. W 2016 r. wszczęto wieloośrodkowe badanie kliniczne kolejnej – II fazy oceniające bezpieczeństwo i skuteczność AADvac-1 w umiarkowanym stadium AD. Wstępne rezultaty ogłoszone we wrześniu 2019 r. wykazały, że u 98,2% pacjentów otrzymujących szczepionkę wytworzyły się przeciwciała przeciwko białku tau, a leczenie było dobrze tolerowane. Analiza zmian poziomu różnych markerów AD sugeruje, że AADvac1 może spowalniać progresję schorzenia. Bazując na tych danych firma Axon poszukuje globalnego partnera do realizacji kolejnego etapu badań klinicznych [6].
Próby kliniczne dotyczące immunoterapii biernej są bardziej liczne. Testowane są (w II fazie) przeciwciała monoklonalne: ABBV-8E12, BIIB092 – gosuranemab, LY3303560 – zagotenemab i RO7105705-semorinemab [17]. ABBV-8E12 w badaniach na myszach transgenicznych znacząco redukował poziom patologicznego białka tau, zapobiegał utracie neuronów i deterioracji kognitywnej. W I fazie badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z PSP (postępujące porażenie nadjądrowe, progressive supranuclear palsy) ABBV-8E12 był bezpieczny i dobrze tolerowany. Wieloośrodkowe badania II fazy dotyczące AD mają się zakończyć w lipcu 2021 r. W 2024 r. mają się również zakończyć badania BIIB092 (gosuranemab), który, podobnie jak ABBV-8E12, odznaczał się dobrym profilem bezpieczeństwa w badaniach I fazy u chorych z PSP [12, 17, 47]. W latach 2017 i 2019 rozpoczęły się badania II fazy RO7105705 z udziałem pacjentów z prodromalną lub umiarkowaną AD, których zakończenie planowane jest odpowiednio w 2022 i 2023 r. [17]. Preparaty o działaniu antytau znajdujące się obecnie w badaniach klinicznych zestawiono w tabeli 2.
Preparaty o działaniu anty-tau w badaniach klinicznych
| ANAVEX 2-73 | II |
NCT02756858 |
Anavex Life Sciences Corp. | Listopad, 2020 |
| Nikotynamid | II | NCT03061474 | University of California, Irvine | Czerwiec, 2020 |
| TRx0237 (LMTX, LMTM) | III | NCT03446001 | TauRx Therapeutics Ltd | Grudzień, 2022 |
| ABBV-8E12 (C2N-8E12) | II | NCT02880956 | AbbVie | Lipiec, 2021 |
| BIIB092 (gosuranemab) | II | NCT03352557 | Biogen | Marzec, 2024 |
| LY3303560 (zagotenemab) | II | NCT03518073 | Eli Lilly | Październik, 2021 |
| RO7105705 (semorinemab) | II |
NCT03289143 |
Genentech Inc. | Wrzesień, 2022 |
Zgodnie z hipotezą „zapalną” sformułowaną przez Krstic i Knuesel [40], główną rolę w patogenezie AD odgrywa stan zapalny w mózgu (neurozapalenie), wynikający z nadmiernej indukcji astrocytów oraz komórek mikrogleju. Poparciem tej koncepcji były dane epidemiologiczne sugerujące ochronne działanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) [22]. Chociaż efekt protekcyjny NLPZ nie został potwierdzony w randomizowanych badaniach klinicznych i metaanalizach, jak też w dotychczasowych próbach klinicznych u pacjentów z AD, obecnie testowany jest ibuprofen (ALZT-OP1a), będący inhibitorem cyklooksygenaz i agonistą receptora PPAR-γ (receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów, peroxisome proliferator-activated receptor gamma) w połączeniu z kromoglikanem (ALZT-OP1b) – lekiem przeciwalergicznym, hamującym degranulację komórek tucznych [17]. W zależności od stanu aktywacji mikroglej może albo fagocytować Aβ, wykazując tym samym charakter przeciwzapalny, albo wydzielać prozapalne cytokiny i wolne rodniki, prowadząc do zapalenia neuronalnego [7, 22]. W badaniach przedklinicznych wykazano, iż kromoglikan (zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z ibuprofenem) promował aktywację mikrogleju nakierowaną na fagocytozę Aβ42, ponadto oba leki (podawane osobno, jak i w skojarzeniu) znacząco obniżały poziom Aβ40 oraz Aβ42 w obrębie mózgu myszy transgenicznych Tg2576. Dane te sugerują, że testowane związki mają właściwości antyagregacyjne lub też mogą nasilać klirens Aβ. Te obiecujące rezultaty pochodzące z badań doświadczalnych muszą zostać jednak potwierdzone w badaniach klinicznych [70].
W czerwcu 2019 r. opublikowano wstępne wyniki III fazy badań masytynibu, stosowanego jako terapia dodana do IAChE i/lub memantyny. Zaobserwowano pozytywny trend zarówno w poprawie pamięci, jaki funkcjonowania w życiu codziennym. Masytynib jako inhibitor kinaz C-Kiti Lyn blokuje mastocyty, które po przekroczeniu bariery krewmózg, uwalniają mediatory zapalne. Ponadto, przez blokadę kinazy tyrozynowej Fyn może zakłócać kaskadę sygnalizacyjną Aβ i modulować fosforylację białka tau [1].
W fazie II/III badań klinicznych testowany jest małocząsteczkowy związek – COR388, będący inhibitorem gingipain, enzymów wytwarzanych przez
W maju 2019 r. z powodzeniem zakończono II fazę jednego z dwóch badań klinicznych dotyczących skuteczności w AD frakcji białek osocza ludzkiego (GRF6019). Preparat spowalniał proces pogarszania się funkcji poznawczych u pacjentów z łagodną do umiarkowanej AD, przeciwdziałając procesom zapalnym i neurodegeneracyjnym związanym z wiekiem [52]. Obecnie trwają badania II fazy z udziałem pacjentów ze zdiagnozowaną AD i zawansowaną demencją.
Nie opublikowano jeszcze wyników I fazy badań klinicznych DNL747, których zakończenie zaplanowano na sierpień 2019 r. Jest to inhibitor receptora RIPK1 (receptor-interacting serine/threonine-protein kinase-1, receptor oddziałujący na kinazę serynowo-treoninowo-białkową), uznawanego za kluczowe białko sygnalizacyjne w zależnym od receptora TNF-α (tumor necrosis factor α – czynnik martwicy nowotworu α) szlaku apoptozy i neuroza palenia [20]. Podobnie, nie są jeszcze znane wyniki zakończonej w lipcu 2019 r. II fazy badań klinicznych neflamapimodu (VX-745), selektywnego inhibitora izoformy α kinazy białkowej p38 aktywowanej mitogenem (p38 MAPKα, p38 mitogen-activated protein kinase) – „kinazy stresu”. p38 MAPKα jest obecna w mikrogleju, gdzie stymuluje wydzielanie prozapalnych cytokin: TNF-α i interleukiny-1β (IL-1β) w odpowiedzi na różne stresory, w tym Aβ42. Występuje też w neuronach, wpływając na plastyczność synaptyczną i lokalizację białka tau [2, 7, 42].
W badaniach II fazy oceniany jest m.in.: PTI-125 i BPN14770. PTI-125 - to małocząsteczkowy związek, który łącząc się z nieprawidłową postacią białka zwanego filaminą A (FLNA), przywraca jej prawidłową strukturę i aktywność. Nieprawidłowo sfałdowana FLNA obecna jest w mózgu wielu chorych z AD i, jak się uważa, odgrywa istotną rolę w rozwoju neurozapalenia i wewnątrzneuronalnej depozycji Aβ i białka tau. BPN14770 hamuje fosfodiesterazę 4D (PDE4, phosphodiesterase-4), enzym odgrywający ważną rolę w formowaniu pamięci, procesie uczenia się, jak również w neurozapaleniu i pourazowym uszkodzeniu mózgu [17].
W fazie I znajduje się AL002, przeciwciało monoklonalne aktywujące receptory TREM2 (receptor obecny na komórkach mieloidalnych-2, triggering receptor expressed on myeloid cells 2), które moduluje odpowiedź zapalną. Z rzadką mutacją genu kodującego ten receptor (R47H) wiązane jest istotnie większe ryzyko rozwoju AD. AL002 przez stymulację receptorów TREM2 zwiększa fagocytarne właściwości mikrogleju i ogranicza procesy zapalne [17, 34].
Uważa się, że infekcje wirusowe, poprzez indukcję przewlekłego stanu zapalnego, mogą być czynnikiem wyzwalającym procesy neurodegeneracyjne. W mózgach pacjentów z AD wykrywane są herperwirusy: HSV-1 (herpes simplex virus 1, wirus opryszczki pospolitej typu 1), HHV-6A (human herpesvirus 6A, ludzki herpeswirus typu 6A) i HHV-7, które mogą promować odkładanie się płytki amyloidowej i sprzyjać progresji tego schorzenia. Wstępne wyniki II fazy badań walacyklowiru (VALZ - Pilot – Valaciclovir Treatment to Individuals with Early Alzheimer’s Disease), z udziałem pacjentów z wczesnym stadium AD, nosicieli allelu APOEε4 oraz z wykrytymi przeciwciałami IgG (immunoglobulina G) anty-HSV1, wydają się potwierdzać ten związek. Po czterotygodniowej kuracji walacyklowirem zaobserwowano poprawę sprawności psychicznej chorych w skali MMSE (Mini-Mental State Examination, Krótka Skala Oceny Stanu Psychicznego) przy dobrej tolerancji leku [10, 17].
Preparaty o działaniu przeciwzapalnym znajdujące się w badaniach klinicznych przedstawiono w tabeli 3.
Preparaty o działaniu przeciwzapalnym w badaniach klinicznych
| AL002 | Przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorom TREM21 | Działanie przeciwzapalne | I | NCT03635047 | Alector Inc. | Marzec, 2020 |
| AL003 | Przeciwciało monoklonalne rozpoznające SIGLEC-32 | Reaktywacja mikrogleju i komórek immunologicznych w OUN3. | I | NCT03822208 | Alector Inc. | Lipiec, 2020 |
| ALZT-OP1a + ALZT-OP1b (kromoglikan + ibuprofen) | Stabilizator mastocytów (kromoglikan) + NLPZ4 (ibuprofen) | Redukcja uszkodzeń neuronalnych-mastocyty mogą uczestniczyć w patologii AD5. Działanie anty-amyloidowe. | III | NCT02547818 | AZTherapies, Inc. | Grudzień, 2020 |
| BPN14770 | Inhibitor PDE46 | Wydłużenie aktywności cAMP7 (poprawa pamięci) | II | NCT03817684 | Tetra Discovery Partners | Luty, 2020 |
| COR388 | Inhibitor proteaz bakteryjnych, patogenów przyzębia | Redukcja neurozapalenia i degeneracji hipokampa. | II/III | NCT03823404 | Cortexyme | Grudzień, 2020 |
| GRF6019 | Frakcja białek osocza ludzkiego (i.v.) | Przeciwdziałanie zapaleniu i procesom degeneracyjnym związanych z wiekiem | II | NCT03765762 | Alkahest, Inc. | Marzec, 2020 |
| XPro1595 | Inhibitor TNF-α9 drugiej generacji | Działanie przeciwzapalne. | I | NCT03943264 | Inmune Bio, Inc. | Grudzień, 2020 |
| Masytynib | Selektywny inhibitor kinaz | Wpływ na mastocyty, modulacja procesów zapalnych. | III | NCT01872598 | AB Science | Grudzień, 2020 |
| Montelukast | Antagonista receptora leukotrienowego | Redukcja stanu zapalnego (poprawa pamięci). | II | NCT03402503 | IntelGenx Corp. | Październik, 2020 |
| Neflamapimod (VX-745) | Selektywny p38MAPK10 | Działania przeciwzapalne, wpływ na plastyczność synaptyczną, redukcja płytki amyloidowej | II | NCT03435861 | University Hospital, Toulouse EIP Pharma Inc | Styczeń, 2021 |
| PTI-125 | Wiązanie z filaminą A | Działanie przeiwzapalne i neuroprotekcyjne | II | NCT04079803 | Cassava Sciences, Inc. | Kwiecień, 2020 |
| Salsalat | NLPZ | Redukcja uszkodzeń neuronalnych | I | NCT03277573 | Adam Boxer University of California | Październik, 2019 (status: rekrutacja) |
| Walacyklowir | Lek przeciwwirusowy | Działanie przeciwzapalne | II |
NCT03282916 |
New York State Psychiatric |
Sierpień, 2022 |
TREM2 - receptor obecny na komórkach mieloidalnych 2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2);
SIGLEC3 (CD33) - lektyny typu immunoglobulin wiążące kwas sialowy (sialic acid binding immunoglobulin-like lectin-3);
OUN - ośrodkowy układ nerwowy;
NLPZ - niesteroidowe leki przeciwzapalne;
AD - choroba Alzheimera (Alzheimer’s disease):
PDE4 - fosfodiesteraza 4 (phosphodiesterase 4);
cAMP - cykliczny adenozyno-3′,5′-monofosforan,
RIPK1-receptor oddziałujący na kinazę serynowo-treoninowo-białkową (receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1);
TNF-α - czynnik martwicy nowotworu α (tumor necrosis factor α);
p38MAPK - kinaza białkowa p38 aktywowana mitogenem p38 (mitogen-activated protein kinase).
Cukrzyca, zwłaszcza cukrzyca typu 2, zwiększa ryzyko rozwoju MCI i AD. Osłabienie sygnału insulinowego i funkcji receptora IGF-1 (insulinopodobny czynnik wzrostu-1, insulin-like growth factor-1) zwiększa bowiem akumulację Aβ w uszkodzonych obszarach mózgu, nasila stres oksydacyjny, neurozapalenie i dysfuncje mitochondriów, osłabia integralność neuronów powodując neurodegenerację. Istnieje pogląd, że AD może być swoistą, charakterystyczną dla mózgu postacią cukrzycy („cukrzycą typu 3”), która łączy patogenetyczne cechy cukrzycy typu 1 i 2 [46]. W oparciu o te przesłanki przypuszcza się, że insulina i inne leki przeciwcukrzycowe mogą modyfikować przebieg AD.
W lipcu 2019 r. na Międzynarodowej Konferencji Stowarzyszenia Alzheimera (Alzheimer’s Association International Conference, AAIC) przedstawiono wyniki II/III fazy badań Humuliny R. Stwierdzono, że donosowa aplikacja tej krótko działającej insuliny ludzkiej, z użyciem nowego modelu inhalacyjnego, zapewniającego bezpośrednią penetrację do mózgu z ominięciem płuc, spowalnia tempo narastania zaburzeń funkcji poznawczych o 1–2 lata. Pozytywny wpływ insuliny na procesy pamięci jest wiązany z usprawnieniem komunikacji komórkowej, zwiększeniem mózgowego przepływu krwi, ochroną synaps przed toksycznym działaniem Aβ i białka tau, zwiększeniem neurogenezy i plastyczności synaptycznej [3].
W 2019 r. zakończono badania I fazy insuliny aspart, jednak wyniki nie zostały jeszcze opublikowane. W fazie II znajduje się inny analog szybko i krótko działający – insulina glulizynowa, podawana również donosowo [17].
Badaniom klinicznym II fazy z udziałem chorych z łagodną i umiarkowaną postacią AD poddawany jest liraglutyd - agonista receptorów GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1, glucagon-like-peptide-1) i modulator kanałów jonowych, stosowany w terapii cukrzycy typu 2. W modelu zwierzęcym AD (u APP/PS1 myszy) GLP-1 i jego analogi, obniżały poziom Aβ, hamowały neurozapalenie i stres oksydacyjny, zmniejszały tempo utraty neuronów, poprawiając funkcje poznawcze [27].
W październiku 2020 r. miały się zakończyć badania fazy I/II dapagliflozyny, która reprezentuje najnowszą klasę leków przeciwcukrzycowych – inhibitorów kotransportera 2 glukozy zależnego od jonów sodowych (SGLT2, sodium-glucose co-transporter 2). Dapagliflozyna poza inhibicją SGLT2, zmniejsza insulinooporność i hamuje acetylocholinoesterazę [56].
Spośród innych leków o działaniu metabolicznym, w badaniach klinicznych znajdują się dwie lipofilne statyny: symwastatyna i atorwastatyna. Działanie protekcyjne symwastatyny, która w badaniach pacjentów z AD obniżała poziom Aβ w płynie mózgowo-rdzeniowym, oceniane jest w badaniu SIMaMCI (Trial of Simvastatin in Amnestic Mild Cognitive Impairment, NCT00842920 faza IV). Miarą skuteczności leku w tym badaniu jest czas konwersji MCI w demencję, a jego wstępne wyniki mają być dostępne w sierpniu tego roku. Atorwastatyna testowana jest w badaniu prewencyjnym (faza II/III), które łączy polifarmakoterapię z aktywnością fizyczną. Poza atorwastatyną stosowane są leki hipotensyjne: losartan i amlodypina, które w połączeniu z aerobikiem mają przeciwdziałać czynnikom ryzyka AD, jakimi są: dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze i brak aktywności fizycznej [17].
Związki o działaniu metabolicznym znajdujące się w badaniach klinicznych przedstawiono w tabeli 4.
Związki o działaniu metabolicznym w badaniach klinicznych
| Atorwastatyna# | Statyna | Działanie hipolipemizujące | II/III | NCT02913664 | University of Texas Southwestern Medical Center | Marzec, 2022 |
| Benfotiamina | Syntetyczna tiamina (witamina B1) | Zwiększenie mózgowego wykorzystania glukozy Usprawnienie wielu procesów komórkowych (poprawa pamięci) | II | NCT02292238 | Burke Medical Research Institute | Listopad, 2019 (status: aktywne) |
| Dapagliflozyna | Inhibitor SGLT21 | Zwiększenie insulinowrażliwości (poprawa pamięci) | I/II | NCT03801642 | Jeff Burns, MD | Październik, 2020 |
| Insulina aspart (donosowa) | Zwiększenie sygnału insulinowego w mózgu | Neuroprotekcja, nasilenie funkcji neuronalnej, ochrona przed toksycznością amyloidu | I | NCT02462161 | Wake Forest University Health Sciences | Kwiecień, 2019 zakończone |
| Insulina glulizynowa (donosowa) | Zwiększenie sygnału insulinowego w mózgu | Nasilenie sygnału komórkowego, promowanie metabolizmu | II | NCT02503501 | HealthPartners Institute | Luty, 2020 |
| Liraglutyd | Agonista GLP-12 | Nasilenie sygnalizacji komórkowej (poprawa pamięci) | II | NCT01843075 | Imperial College London | Grudzień, 2019 |
| Leuprorelina | Agonista receptora hormonu uwalniającego gonadotropinę | Hamowanie mózgowej produkcji hormonu uwalniającego gonadotropinę (poprawa pamięci) | II | NCT03649724 | Weill Medical College of Cornell University | Luty, 2026 |
| Symwastatyna | Statyna | Działanie hipolipemizujące, obniżenie poziomu Aβ | IV | NCT00842920 | Charite University, | Luty, 2021 |
+ amlodypina + losartan + aerobik;
SGLT2- kotransporter glukozy typu 2 zależny od jonów sodowych (sodium-glucose co-transporter 2);
GLP-1 - glukagonopodobny peptyd-1 (glucagon-like-peptide-1).
Wśród licznych substancji, które poprzez różne mechanizmy, mogą hamować charakterystyczny dla AD postępujący proces neurodegeneracji, znajdują się leki obecnie stosowane w innych wskazaniach, takich jak: lewetyracetam (padaczka, III faza), ryluzol (stwardnienie zanikowe boczne, II faza), także w postaci proleku – troryluzol (II/ III faza), dabigatran (lek przeciwzakrzepowy, I faza) oraz leki hipotensyjne z grupy antagonistów receptora angiotensynowego AT1: kandesartan (II faza) i telmisartan (I faza). Badane są również substancje pochodzenia naturalnego: DHA (kwas dokozaheksaenowy, II faza), icosapent etylowy (ester etylowy kwasu eikozapentaenowego -EPA, II/III faza), aminokwas L-seryna (II-faza), RPh201 (wyciąg z żywicy mastyksowej, II faza) i bioaktywne polifenole (BDPP, bioactive dietary polyphenol preparation) [17, 49, 51].
Ryluzol, podobnie jak stosowana obecnie memantyna, zmniejsza ekscytotoksyczność glutaminianu, a ponadto blokuje kanały sodowe. W zwierzęcym modelu AD o wczesnym początku (5XFAD myszy) obniżał poziomy APP, Aβ42, Aβ40 i oligomerów Aβ, redukował blaszki amyloidowe i zapobiegał utracie pamięci przestrzennej [49].
BDPP jest polifenolowym ekstraktem z pestek winogron zawierającym resweratrol, który w modelach zwierzęcych poprawiał pamięć i plastyczność synaptyczną (w modelu zespołu metabolicznego) oraz obniżał poziom amyloidu i przeładowanie białkiem tau mózgu (w modelu AD) [51]. Celem badań klinicznych (I faza) jest ocena stopnia penetracji przez barierę krewmózg i bezpieczeństwa BDPP u ludzi.
W lipcu 2019 r. opublikowano rezultaty fazy IIa badań NA-831 (traneurocin, NCT03538522). Wykazano, że ten małocząsteczkowy związek pochodzenia endogennego, o działaniu neuroprotekcyjnym i stymulującym neurogenezę, poprawia pamięć u pacjentów z MDI lub AD, odznaczając się przy tym dobrą tolerancją i brakiem działań niepożądanych [62].
Preparaty o działaniu neuroprotekcyjnym poddawane badaniom klinicznym przedstawiono w tabeli 5.
Związki o działaniu neuroprotekcyjnym w badaniach klinicznych
| AMX0035 | Blokuje stres mitochondrialny | Hamuje obumieranie neuronów i neurozapalenie | II | NCT03533257 | Amylyx Pharmaceuticals Inc. | Wrzesień, 2020 |
| AGB101 (mała dawka lewetiracetamu) | SV2A1 modulator | Zmniejsza indukowaną Aβ2 nadpobudliwość neuronalną | III | NCT03486938 | AgeneBio | Listopad, 2022 |
| Allopregnanolon (Allo-IM) | Modulator receptora GABA3 | Promuje neurogenezę | I | NCT03748303 | University of Arizona | Październik, 2020 |
| BHV4157 (troryluzol) | Modulator glutaminianu | Redukuje poziom glutaminianu w synapsach mózgowych | II/III | NCT03605667 | Biohaven Pharmaceuticals, Inc. | Grudzień, 2020 |
| Cilostazol | Inhibitor PDE34 | Redukuje akumulację Aβ i fosforylację białka tau, poprawia krążenie mózgowe | II | NCT02491268 | National Cerebral and Cardiovascular Center | Grudzień, 2020 |
| Dabigatran | Bezpośredni inhibitor trombiny | Redukuje uszkodzenia nerwowo-naczyniowe | I | NCT03752294 | University of Rhode Island | Grudzień, 2021 |
| DHA5 | Kwasy tłuszczowe omega-3 w dużych stężeniach w mózgu | Redukuje produkcję Aβ, usprawnia funkcje synaps | II | NCT03613844 | University of Southern California | Wrzesień, 2024 |
| Etyloeikozapentaenian (Icosapent etylowy, IPE) | Ester etylowy kwasu eikozapentaenowego – EPA | Działa neuroprotekcyjnie | II/III | NCT02719327 | VA Office of Research and Development | Listopad, 2021 |
| J147 | Inhibitor mitochondrialnego ATP6 | Chroni neurony przed wieloma czynnikami toksycznymi związanymi z wiekiem | I | NCT03838185 | Abrexa Pharmaceuticals, Inc. | Styczeń, 2020 (status: rekrutacja) |
| LM11A-31-BHS | Ligand receptora dla neurotrofiny p75 | Hamuje fosforylację białka tau i dysfunkcje synaptyczną, zapobiega toksyczności indukowanej przez Aβ | I/II | NCT03069014 | PharmatrophiX Inc. | Październik, 2019 (status: rekrutacja) |
| L-seryna | Aminokwas | Stabilizuje nieprawidłowe fałdowanie białek | II | NCT03062449 | Aleksandra Stark | Grudzień, 2020 |
| Kandesartan | Antagonista receptora angiotensynowego (AT1) | Poprawia funkcjonowanie naczyń, redukuje poziom Aβ | II | NCT02646982 | Emory University | Wrzesień, 2021 |
| PTI-125 | Inhibitor FLNA7 | Redukuje poziom Aβ, zapobiega fosforylacji białka tau i toksyczności procesu zapalnego | II | NCT04079803 | Cassava Sciences, Inc. | Kwiecień, 2020 |
| Ryluzol | Antagonista receptora glutaminergicznego | Zmniejsza transmisję glutaminergiczną | II | NCT01703117 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | Wrzesień, 2020 |
| RPh201 | Niesklasyfikowany | Promuje neurogenezę | II | NCT03462121 | Regenera Pharma Ltd | Lipiec, 2020 |
| Telmisartan | Antagonista receptora angiotensynowego (AT1), agonista receptora PPAR-γ | Usprawnia funkcjonowanie naczyń, wpływa na patologię amyloidu | I | NCT02471833 | Emory University | Czerwiec, 2020 |
SV2A - białko pęcherzyków synaptycznych 2A (synaptic vesicle protein 2A);
Aβ - amyloid β;
GABA - kwas γ-aminomasłowy;
PDE3 - fosfodiesteraza 3 (phosphodiesterase 3);
DHA - kwas dokozaheksaenowy;
ATP -adenozynotrifosforan;
FLNA - filamina A.
W 2019 r. rozpoczęła się faza Ia badań klinicznych (NCT04074837) preparatu neuroregenerującego NNI-362, który selektywnie stymuluje konwersję ludzkich neuronalnych komórek progenitorowych w dojrzałe, funkcjonujące neurony. Stymulacja neurogenezy, w znacznym stopniu upośledzonej w AD, ma odwracać deficyty poznawcze i funkcjonalne [11, 38, 57].
Ze względu na udział stresu oksydacyjnego w rozwoju AD, badaniom klinicznym poddano wiele związków o właściwościach antyoksydacyjnych m.in. kurkuminę, koenzym Q10, galusan epigallokatechiny [70]. Badania wykazały ich ograniczoną zdolność w prewencji czy w odwracaniu deficytów poznawczych u pacjentów z AD [68, 69, 72].
Po raz kolejny badaniom klinicznym poddawany jest wyciąg z
Z udziałem pacjentów z AD, będących nosicielami dwóch kopi allelu APOEε4 prowadzone są badania I fazy (NCT03634007) preparatu genowego AAVrh.10hAPOE2. Terapia kompensująca ten defekt genetyczny polega na wprowadzeniu do przestrzeni podpajęczynówkowej cDNA kodującego ludzką apoliproteinę 2 (APOE2), z wykorzystaniem wirusa związanego z adenowirusami (AAV, adeno-associated virus) jako wektora. Uważa się, że w przeciwieństwie do APOE4, która zwiększa ryzyko AD, izoforma E2 działa ochronnie, zatem konwersja izoform APOE4/ APOE4 do APOE2/APOE4 może opóźnić lub odwrócić progresję neurodegeneracji [17, 54].
W fazach I/II (NCT03186989) testowany jest antysensowny oligo-RNA: IONIS MAPTRx (BIIB080), który hamuje translację białka tau na matrycy mRNA. U tau transgenicznych myszy, preparat redukował wytwarzanie tego białka, hamował utratę neuronów i patologię neurofibrylarną [17].
W 2019 r. rozpoczęto rekrutację do I fazy badań klinicznych (NCT04133454) preparatu genowego AAV-Stert hTERT (human telomerase reverse transcriptase; katalityczna podjednostka ludzkiej telomerazy). Transdukcja (hTERT) z użyciem AAV poprzez ochronę telomerów poprawić ma pamięć i jakość życia u pacjentów z AD.
Zarejestrowane są również badania kliniczne dotyczące tolerancji i bezpieczeństwa (faza I, NCT02600130) oraz skuteczności w AD (faza II, NCT02833792) ludzkich autologicznych mezenchymalnych komórek macierzystych (allogeneic human mesenchymal stem, MSCs). W zwierzęcych modelach AD transplantacja MSCs hamowała śmierć neuronów indukowaną przez Aβ i białko tau, redukowała akumulację Aβ i formowanie blaszki amyloidowej, stymulowała neurogenezę, synaptogenezę i różnicowanie neuronów, poprawiając pamięć. Efekt terapeutyczny MSCs wiązany jest z ich działaniem przeciwzapalnym i immunomodulującym obejmującym zwiększenie stężenia neuroprotekcyjnych cytokin, w tym IL-10 i redukcję cytokin prozapalnych: TNF-α i IL-1β [30].
Bazując na potencjalnym związku między zmianami mikrobioty jelitowej a schorzeniami neuropsychiatrycznymi, podjęto badania ryfaksyminy (faza II, NCT03856359). Zakłada się, że ten niewchłaniający się z przewodu pokarmowego antybiotyk, może poprawiać pamięć i codzienne funkcjonowanie pacjentów z AD, przez obniżenie stężenia amoniaku we krwi i/lub poziomu prozapalnych cytokin, wydzielanych przez szkodliwe bakterie jelitowe [39]. W 2019 r. rozpoczęto rekrutację do I fazy badań (NCT03998423, AMBITION), której celem jest ocena bezpieczeństwa i możliwości przeszczepiania mikroflory kałowej doustnie u pacjentów z AD. W kwietniu 2020 r. koncern Shanghai Green Valley Pharmaceuticals, uzyskał zgodę FDA na przeprowadzenie wielośrodkowych badań klinicznych III fazy oligosacharydu uzyskiwanego z alg brunatnych (Oligomannat, GV-971), zarejestrowanego w Chinach do terapii AD. Oligomannat, korzystnie modyfikując mikrobiotę jelitową, hamuje neurozapalenie oraz – jak wykazują badania na zwierzętach – zmniejsza depozycję Aβ i fosforylację białka tau, co usprawnia funkcje poznawcze [61, 67]. Jak dotąd badanie to nie zostało jednak zarejestrowane w bazie ClinicalTrials.gov.
Zgodnie z hipotezą cholinergiczną, na której bazuje współczesna terapia, upośledzenie funkcji poznawczych, a zwłaszcza pamięci, w AD jest wynikiem degeneracji neuronów cholinergicznych w OUN [37]. Potencjalnych leków wyrównujących deficyty cholinergiczne poszukuje się wśród nowych IAChE (oktohydroaminoakrydyna – III faza, związek AD 35 – II faza), jak również wśród agonistów receptorów cholinergicznych [17, 37, 65].
W układzie cholinergicznym występują dwa typy receptorów: muskarynowe (mAch) i nikotynowe (nACh). Receptory muskarynowe są związane z białkiem G i – w zależności od mechanizmu transdukcji sygnału – dzielą się na dwie grupy: M1, M3, M5 oraz M2 i M4. Pierwsza z nich aktywuje białko Gq zapoczątkowując kaskadę reakcji wewnątrzkomórkowych związanych z fosfatydyloinozytolem, a druga – pobudzając białka Gi/o, powoduje spadek stężenia cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Głównym punktem uchwytu działania potencjalnych leków prokognitywnych wydaje się receptor M1, umiejscowiony w korze mózgowej, hipokampie, wzgórzu i prążkowiu. Uczestniczy w procesach uczenia się i pamięci, plastyczności synaptycznej, różnicowaniu neuronów w fazie rozwoju i pobudliwości neuronalnej. W przebiegu AD aktywacja receptorów M1, poza poprawą funkcji poznawczych, zmniejsza depozycję płytki amyloidowej, przez zwiększenie aktywności γ-sekretazy, redukuje hiperfosforylację białka tau i niweluje uszkodzenia spowodowane przez stres oksydacyjny [34, 64]. W 2019 r. zakończyły się badania I fazy TAK-071, pozytywnego modulatora receptora M1, który okazał się bezpieczny i dobrze tolerowany [17].
Punktem uchwytu działania leków poprawiających pamięć może być również receptor nikotynowy α7-nACh, który jest jednym z głównych podtypów receptorów nikotynowych obecnych w mózgu. Są to receptory jonotropowe bramkowane ligandem. Uważa się, że obniżona ekspresja genu chrna7 i osłabiona funkcja receptora α7-nACh są związane z wieloma schorzeniami neuropsychiatrycznymi, w tym AD. Aktywacja receptora α7-nACh nie tylko usprawnia procesy poznawcze, ale także zmniejsza wytwarzanie Aβ promując prawidłową ścieżkę cięcia APP z udziałem α-sekretazy [9]. Korzystny wpływ nikotyny na funkcje poznawcze jest zjawiskiem znanym. Wykazano, że stosowane w leczeniu nikotynizmu plastry nikotynowe poprawiają umiejętność skupienia uwagi u pacjentów z chorobą Alzheimera, deficyty uwagi u osób z ADHD (zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, attention-deficit hyperactivity disorder) oraz u chorych na schizofrenię. Pozytywnie wpływają również na pamięć zdrowych dorosłych osób i poprawiają pamięć osłabioną z powodu wieku [31]. Obecnie transdermalny system terapeutyczny z nikotyną poddawany jest badaniom klinicznym II fazy [17]. Przyjmuje się, że agoniści receptora α7-nACh mogą usprawniać procesy kognitywne bez jednoczesnego wywoływania skutków niepożądanych związanych z nadmierną aktywacją innych nAChR lub mAChR. Jednak badania kliniczne EVP-6124 (MT-4666, encenikliny) przerwano w III fazie właśnie z powodu poważnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Ocenę allosterycznego modulatora tych receptorów ABT-126 (nelonikliny) zakończono w fazie II b, ze względu na niezadowalającą skuteczność [35].
Poza deficytem cholinergicznym, proces neurodegeneracji wywołuje również niedobory noradrenaliny, co upośledza uwagę, powoduje problemy z koncentracją, deficyty pamięci i spowolnienie przetwarzania informacji u osób z AD. W badaniach III fazy oceniana jest skuteczność kombinacji standardowych leków cholinergicznych z guanfacyną, stosowaną obecnie w ADHD, która usprawnia transmisję noradrenergiczną stymulując postsynaptyczne receptory α2-adrenergiczne [17].
W listopadzie 2019 r. zakończyła się II faza badań klinicznych piromelatyny, która pobudzając receptory melatoninowe MT1/MT2 działa nasennie i neuroprotekcyjnie, a jako agonista receptorów serotoninergicznych 5-HT1A/D1 działa przeciwdepresyjnie i anksjolitycznie. Wyniki tych badań nie zostały jeszcze opublikowane, natomiast w badaniach przedklinicznych wykazano, że piromelatyna działa ochronnie na neurony, poprawia pamięć, a także zmniejsza insulinooporność i zaburzenia snu, które są czynniki ryzyka AD [17].
W przebiegu AD w płacie czołowym i hipokampie dochodzi do spadku gęstości receptorów NMDA, który w warunkach fizjologicznych odgrywa kluczową rolę w plastyczności synaptycznej, w procesach uczenia się i pamięci. Stało się to podstawą wprowadzenia w fazę badań klinicznych związków nasilających aktywność tego receptora [72]. W 2019 r. zakończyła się II faza badań związku BI425809, który jest inhibitorem transportera glicynowego 1(GlyT-1). GlyT-1 odpowiada za utrzymanie stabilnego stężenia glicyny – koagonisty receptora NMDA – w połączeniach neuronalnych. Wyniki tych badań, jak dotychczas, nie zostały opublikowane. Obecnie prowadzone są badania II fazy z wykorzystaniem innego związku zwiększającego aktywność receptora NMDA – DAOI [17]. Modulatory prokognitywne przedstawiono w tabeli 6.
Neuromodulatory prokognitywne w badaniach klinicznych
| AD-35 | Inhibitor AChE1 | Nasilenie transmisji cholinergicznej | II | NCT03625401 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co. Ltd. | Lipiec, 2020 |
| DAOI | Modulator receptora NMDA2 | Zwiększenie aktywności receptora NMDA | II | NCT03752463 | Chang Gung Memorial | Grudzień, 2019 (status: rekrutacja) |
| Escitalopram + wenlafaksyna | SSRI3, SNRI4 | Nasilenie transmisji monoaminoergicznej | I | NCT03274817 | Hospital NYU Langone Health | Styczeń, 2020 (status: rekrutacja) |
| Guanfacyna | Agonista receptora α2-adrenergicznego | Modulacja noradrenergicznego deficytu | III | NCT03116126 | Imperial College London | Marzec, 2021 |
| Nikotyna (TTS) | Agonista receptorów nikotynowych | Nasilenie transmisji cholinergicznej | II | NCT02720445 | University of Southern California | Grudzień, 2020 |
| Oktahydroaminoakrydyna | IAChE | Nasilenie transmisji cholinergicznej | III | NCT03283059 | Shanghai Mental Health Center | Luty, 2021 |
AChE – acetylocholinoesteraza;
NMDA – N-metylo-D-asparaginian;
SSRI –selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitor);
SNRI – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitor).
Trwające od wielu dekad intensywne poszukiwania nowych leków na AD, jak dotychczas nie przyniosły przełomu w terapii tego schorzenia. Jedną z przyczyn nieskuteczności preparatów poddawanych próbom klinicznym może być zbyt późny czas wdrażania terapii; zazwyczaj w łagodnym i umiarkowanym stadium, kiedy to zaistniałe zmiany neurodegeneracyjne są już nieodwracalne.
Wyniki trwających obecnie badań prewencyjnych, m.in. z wykorzystaniem immunoterapii, wykażą czy możliwa jest skuteczna profilaktyka AD. Innym problemem i jednocześnie przyczyną niepowodzenia badań klinicznych może być także złożoność AD. Większość testowanych preparatów wykazuje ściśle ukierunkowany mechanizm działania, podczas gdy wiele danych wskazuje, że w przebiegu AD, jednocześnie występuje wiele różnych zjawisk: depozycja Aβ i białka tau, stres oksydacyjny, neurozapalenie. Ponadto dysregulacji ulega układ cholinergiczny, adrenergiczny i glutaminianergiczny.
Chociaż wiele badań z użyciem szczepionek i przeciwciał monoklonalnych przeciwko Aβ lub białku tau zakończyło się niepowodzeniem, to immunoterapia wydaje się najbardziej obiecującym kierunkiem poszukiwań nowych leków na AD. Potwierdzeniem tej tezy jest spodziewana rejestracja aducanumabu, który może być pierwszym lekiem redukującym postęp objawów klinicznych AD. Warte uwagi są również związki o działaniu przeciwzapalnym, ze względu na zyskującą na znaczeniu hipotezę „zapalną” AD.