Risk factors for atherosclerosis in obese children aged 6-12 years

Nadwaga i otyłość stanowią narastający problem w medycynie rozwojowej na całym świecie. Według raportu opracowanego przez The International Obesity Task Force co piąte dziecko w Europie ma nadwagę lub jest otyłe [1]. Również w naszym kraju obserwuje się coraz więcej dzieci otyłych. Wg badań polskich nadmierna masa ciała występuje u 8,7% dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat, a 3,4% ma rozpoznawaną otyłość [2, 3, 4]. Według raportu HBSC opracowanego w 2014 r. przez J. Mazur w Instytucie Matki i Dziecka nadwaga i otyłość dotyczy 14,8 dzieci w wieku 11-15 lat, przy czym w grupie chłopców odsetek wynosi 19,2 %, w grupie dziewcząt - 10,4%. Odsetek młodzieży z otyłością waha się od 0,8% u dziewcząt 15-letnich do 4,2% u chłopców 11-letnich. Badacze HBSC analizowali tendencje zmian w częstości występowania nadwagi i otyłości u 11-15-latków w 25 krajach Europy, Kanadzie i USA w latach 2002-2010 [5]. Zaobserwowano powolny efekt plateau w narastaniu otyłości w porównaniu z badaniami opublikowanymi w 2010 r. Efekt ten dotyczył młodzieży z ponad połowy analizowanych krajów zachodnich. Jedynie w krajach Europy Środkowo-Wschodniej obserwowano w tym czasie zwiększanie się odsetka młodzieży z nadwagą i otyłością. W Polsce zwiększał się on średnio o mniej więcej 1 punkt procentowy rocznie u chłopców i dziewcząt (HBSC 2014) [5].

Otyłość jest jednym z najważniejszych czynników rozwoju miażdżycy, która jest procesem chorobowym, a jego istotą są zmiany zapalno-proliferacyjne prowadzące do uszkodzenia ściany tętnicy. Zmiany miażdżycowe mogą rozwijać się jednocześnie w różnych naczyniach. Podstawą ich rozwoju jest dysfunkcja śródbłonka naczyń [6, 7, 8]. Czynnikami uszkadzającymi śródbłonek jest stres oksydacyjny związany z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i hipercholesterolemią, podwyższony poziom wolnych rodników, toksyny uwalniane u osób palących wyroby tytoniowe. Ostatnie badania wykazują, że czynnikami rozpoczynającymi proces aterogenezy są także infekcje bakteryjne i wirusowe, wywołane przez takie patogeny, jak: Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae, wirusy Herpes, cytomegalowirus czy Mykobakterie. Bardzo dokładnie został poznany udział lipidów w rozwoju zmian miażdżycowych w tętnicach, które kumulują się w obrębie błony wewnętrznej naczyń i zwiększają przepuszczalność śródbłonka. Wynikiem tego procesu jest modyfikacja lipidów, migracja i proliferacja miocytów oraz komórek zapalnych (limocytów T i makrofagów), jak również produkcja prozapalnych cytokin [6, 9].

Miażdżyca, prowadząca do uszkodzenia i zwężenia naczyń krwionośnych należy do głównych zdrowotnych zagrożeń cywilizacyjnych współczesnego świata. Procesy te zaczynają się już we wczesnym dzieciństwie i mogą prowadzić do rozwoju chorób układu krążenia w wieku średnim i starszym [7, 9, 10, 11].

Postępy w dziedzinie diagnostyki obrazowej pozwalają na mierzenie i ocenę grubości śródbłonka naczyń, który pierwszy ulega procesom patologicznym w dużych naczyniach obwodowych oraz w nerkach.

W tętnicach możemy wyróżnić błonę wewnętrzną (tunica intima), błonę środkową (tunica media) oraz błonę zewnętrzną (tunica adventiva). Kompleksem intima-media nazywamy struktury ściany naczyniowej mierzone od linii granicznej przydanka–błona środkowa do linii granicznej błona wewnętrzna– światło naczynia. Pomiar grubości kompleksu błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej wspólnej (IMT − intima-media thickness) pozwala na ocenę wczesnych zmian miażdżycowych stosując nieinwazyjną metodę ultrasonograficzną [12, 13, 14, 15].

Ocena czynników ryzyka rozwoju miażdżycy u dzieci w wieku 6-12 lat zgłaszających się do Oddziału Hospitalizacji Jednego Dnia z powodu otyłości.

W Oddziale Hospitalizacji Jednego Dnia Instytutu Matki i Dziecka są diagnozowane i leczone między innymi dzieci z otyłością prostą. Dzieci z problemem otyłości stanowią ok. 2-3% wszystkich pacjentów badanych w Oddziale w ciągu roku.

Badania przeprowadzono u 75 dzieci z otyłością (BMI >97 centyla), które stanowiły grupę badaną i 36 dzieci z prawidłową masą ciała (BMI 75-90 centyl), które stanowiły grupę kontrolną. Wśród dzieci otyłych było 36 chłopców i 39 dziewczynek, w grupie kontrolnej 18 chłopców i 18 dziewczynek.

Do wykonania badań zastosowano następujące metody:

Badania krwi były wykonywane przy pomocy aparatu Cobas-Integra, usg szyi za pomocą aparatu usg firmy Philips U22. Pomiaru kompleksu błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej dokonywano na ścianie dolnej tętnicy szyjnej, w pozycji typowej, w projekcji podłużnej, przy użyciu głowicy 7,5 MHz. Wykonywano dwa pomiary ze strony prawej i lewej, oznaczano średnią z pomiarów. Poziomy oznaczanych wskaźników lipidogramu porównywano do norm podanych przez NCEP (National Cholesterol Education Program) zależnych od wieku dzieci (za punkt odniesienia przyjęto wartości prawidłowe) [16].

Wszystkie otyłe dzieci zostały skierowane na konsultacje dietetyczne.

Do analizy statystycznej zastosowano: test Kołmogorowa-Smirnowa, test U Manna-Whitney’a, χ², do badania korelacji – współczynnik korelacji rho-Spearmana.

Z danych z wywiadu wynika, że w grupie dzieci z otyłością (grupa badana) dodatni wywiad rodzinny w kierunku otyłości (rodzice, rodzeństwo, dziadkowie) dotyczył 82,6% dzieci. W grupie kontrolnej otyłość w rodzinie dotyczyła tylko 34,2% dzieci. Różnica jest istotna statystycznie: χ²(1)=26,53; p<0,001.

W grupie badanej 32% dzieci miało otyłych obydwoje rodziców; 17,3% dzieci miało tylko otyłą matkę, natomiast 16% dzieci miało otyłego tylko ojca.

W grupie badanej 72% miało obciążony wywiad rodzinny dotyczący również chorób układu krążenia i zaburzeń lipidowych, podczas gdy w grupie kontrolnej dotyczyło to 36,8% dzieci. Różnica między grupami jest istotna statystycznie: χ²(1)=13,00; p<0,001.W tabeli I przedstawiono sumarycznie dane z wywiadu.

Dzieci z grupy badanej miały średnio 7,97 lat, zaś z grupy kontrolnej – 8,02 roku. Grupy nie różniły się istotnie pod względem wieku: t(110)=-0,15; p>0,05.

Średnie BMI w grupie dzieci otyłych wynosiło − 24,3 (±3,58 SD), a w grupie kontrolnej z prawidłową masą ciała − 19,00 ( ±3,69 SD).

Średni obwód pasa w grupie badanej wynosił 72,7 cm (±9,05 SD), w grupie kontrolnej 59,9 cm (±4,19 SD), różnica była istotna statystycznie, t(103)=8,171;p<0,001.

Prawidłowe wartości składników lipidogramu wg NCEP dla dzieci z grupy kontrolnej, do których porównywano wyniki badań uzyskanych badanych przez nas dzieci były następujące: cholesterol całkowity <170 mg/dl, LDL<110 mg/dl, HDL>45 mg/dl, trójglicerydy (TG): do 9 r.ż. <75 mg/dl, 10-18 r.ż.<90 mg/dl.

Dzieci z otyłością miały znacząco wyższe poziomy cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL oraz trójglicerydów. Średnie stężenie cholesterolu w tej grupie wynosiło 167 mg/dl ( ±28,42 SD), a w grupie kontrolnej 124 mg/dl ( ±28,63 SD). Różnica była znacząca statystycznie, t(111)=9,12; p<0,001. Wartości cholesterolu całkowitego powyżej 170 mg/dl dotyczyły 47% dzieci z otyłością (z grupy badanej).

Średnie stężenie frakcji LDL cholesterolu w grupie badanej wynosiło 101 mg/ dl ( ± 25,5 SD), a w grupie kontrolnej 72 mg/ dl ( ± 25,66 SD), różnica była istotna statystycznie, t(110)=6,870;p<0.001. Wartości LDL>110 mg/ dl obserwowano u 33% dzieci otyłych.

Średnie stężenie trójglicerydów w grupie badanej było wyższe i wynosiło 86 mg/ dl ( ±45,59 SD) w porównaniu z grupą kontrolną, u której było na poziomie 63 mg/ dl ( ±44,47 SD), różnica była istotna statystycznie, t(100)-3,028; p=0,003. Stężenie trójglicerydów >75mg/dl dotyczyło 61% dzieci z otyłością.

W grupie badanej (z otyłością) niższe stężenie frakcji HDL cholesterolu (<45 mg/ dl) obserwowano u 21% dzieci otyłych.

Stężenie insuliny na czczo u dzieci z grupy badanej było prawie dwukrotnie wyższe i wynosiło 10,27 mU/ l, w grupie kontrolnej było równe 5,88 mU/l, t(109)=3,054; p<0,01. Wszystkie badane dzieci miały we krwi prawidłowy poziom hormonów tarczycy oraz poziom glukozy na czczo. Na podstawie badań obrazowych stwierdzono, że u dzieci otyłych średnia grubość kompleksu ściany tętnicy szyjnej wewnętrznej i środkowej po stronie prawej wynosiła 0,36 mm; ±0,059 (zakres: 0,22-0,55 mm), a po stronie lewej 0,37 mm; ±0,033 (zakres 0,20-0,63 mm). Nie była to różnica istotna statystycznie.

W grupie kontrolnej wartości te były następujące: po stronie prawej 0,32 mm; ±0,087 (zakres: 0,22-0,43 mm), po stronie lewej 0,32mm ; ±0,082 (zakres: 0,22-0,41 mm). Nie była to różnica istotna statystycznie. U dzieci otyłych, stanowiących grupę badaną, średnia grubość kompleksu ściany wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej wspólnej była większa niż w grupie kontrolnej, szczególnie dotyczyło to tętnicy lewej, różnica była istotna statystycznie, t(111)=2,394,p <0,01 po stronie lewej, natomiast po stronie prawej - t(111)=2,609, p<0,05. Dane zebrano w tabeli II.

Analizowano również korelacje pomiędzy badanymi parametrami w grupie dzieci otyłych. Nie znaleziono istotnej korelacji pomiędzy BMI, stężeniem cholesterolu i jego frakcjami oraz poziomem trójglicerydów a grubością kompleksu ściany tętnicy szyjnej wewnętrznej i środkowej. Znaleziono dodatnią korelację pomiędzy poziomem insuliny na czczo a obwodem pasa u dzieci otyłych, im większy był obwód pasa tym wyższy był poziom insuliny, r=0,313, p<0,05.

Wszystkie badane dzieci otyłe zostały skierowane na konsultację dietetyczną, ale tylko 35/75 dzieci zgłosiło się na wizytę: pod stałą opieką poradni dietetycznej pozostało 14/35 dzieci, 11/35 nie zgłosiło się na kolejny wyznaczony termin wizyty, a 10/35 dzieci było tylko na jednej wizycie i nie zgłosiły się na kolejne. 29/75 dzieci z grupy badanej zgłosiło się na badanie kontrolne do Oddziału Hospitalizacji Jednego Dnia, 20/29 z nich zgłosiło się po roku od pierwszej wizyty, a jedynie 9/29 po 2 latach. Siedmioro z 29 dzieci było dwukrotnie na wizycie kontrolnej, po roku i po 2 latach.

Należy podkreślić, że tylko połowa otyłych dzieci skorzystała z zaplanowanych konsultacji dietetycznych i tylko 18% pozostało pod stałą opieką dietetyka. Na wizyty kontrolne do Oddziału zgłaszała się mała liczba pacjentów pomimo zaproszeń listownych lub telefonicznych.

Otyłość jest narastającym problemem u dzieci polskich. Najczęściej mamy do czynienia z otyłością prostą związaną z nadmierną podażą energii w diecie. Jedynie w wyjątkowych przypadkach jest to otyłość wtórna do innych chorób lub uwarunkowana genetycznie. Na rozwój otyłości pierwotnej (prostej) ma wpływ wiele czynników, ale przede wszystkim tryb życia, nawyki żywieniowe, mała aktywność <zyczna lub jej brak. Otyłość częściej dotyczy dzieci, których rodzice są otyli, co wykazano w badaniu własnym, jak i innych autorów [2, 17].

Dzieci otyłe częściej mają zaburzenia gospodarki lipidowej, szczególnie dotyczy to stężenia trójglicerydów, cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL. Według ostatnich doniesień Polskiego Towarzystwa Lipidologicznego, to właśnie frakcja LDL cholesterolu całkowitego ma największe znaczenie dla rozwoju blaszki miażdżycowej i nagłych zdarzeń sercowo-naczyniowych u dorosłych.

W badaniu własnym średnie stężenie cholesterolu i jego frakcji LDL oraz trójglicerydów było znamiennie wyższe u dzieci z otyłością, co jest zgodne z doniesieniami wielu innych autorów [11, 17, 18, 19].

Wiele danych wskazuje, że markery i czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego wykrywane w dzieciństwie, często stwierdzane są również u tych samych osób w wieku dorosłym. Najczęściej mamy do czynienia z nadmierną masą ciała, zaburzeniami w zakresie gospodarki lipidowej czy węglowodanowej [17, 20, 21]. Występowanie zwiększonej masy ciała w młodym wieku może predysponować do rozwoju nadwagi i otyłości w okresie późniejszym. Około 50% otyłych nastolatków z BMI powyżej 95 centyla ma nieprawidłową masę ciała w wieku dorosłym [1, 2, 10].

Większość dzieci ze zdiagnozowanymi, ale nieleczonymi zaburzeniami lipidowymi będzie charakteryzowała się nimi także w późniejszym okresie życia. Obserwacje z Bogalusa Heart Study wykazały istotną korelację między czynnikami ryzyka rozwoju miażdżycy, takimi jak, nadciśnienie tętnicze i otyłość we wczesnym okresie życia, a zmianami miażdżycowymi w aorcie i w tętnicach wieńcowych w wieku dorosłym [20].

Przełomowe znaczenie dla zrozumienia patogenezy schorzeń układu krążenia miało dokonane ponad 20 lat temu odkrycie, że śródbłonek naczyniowy jest organem endo- i parakrynnym. Jego czynność odgrywa ważną rolę w regulacji napięcia ściany naczynia, proliferacji komórek mięśni gładkich, adhezji monocytów i leukocytów oraz procesów krzepnięcia, poprzez uwalnianie szeregu mediatorów rozszerzających naczynia utrzymuje właściwe napięcie ściany tętnicy. Nieprawidłowa funkcja śródbłonka traktowana jest jako wstępny etap rozwoju blaszki miażdżycowej [6, 22]. Celemajer opisał występowanie zaburzeń funkcji śródbłonka już u dzieci z rodzinną hipercholesterolemią i młodych dorosłych z czynnikami ryzyka choroby wieńcowej [13]. Dysfunkcja śródbłonka występuje na najwcześniejszych etapach miażdżycy, na długo przed wystąpieniem zwężeń widocznych w badaniach angiograficznych [9]. Monitorowanie czynników ryzyka w populacji dziecięcej jest istotne w prewencji rozwoju chorób sercowo-naczyniowych w późniejszym wieku. Pomiar grubości IMT jest jedną z tych metod. Ultrasonografia wysokiej rozdzielczości używana do pomiarów grubości IMT jest użyteczna w wykrywaniu wczesnych zmian w tętnicach szyjnych [7, 12, 13, 14]. Newman i wsp. na podstawie badań autopsyjnych ustalili, że od 5 do 10% dzieci w wieku 2-15 lat ma blaszki miażdżycowe w tętnicach wieńcowych [24]. Pomiar grubości IMT może być ważną metodą wykrywania zmian miażdżycowych u osób, które są obciążone rodzinnie chorobami układu sercowo- naczyniowego, ale jeszcze nie mają objawów [9, 25].

W badanej grupie dzieci w niniejszej pracy średnia grubość IMT u dzieci otyłych wynosiła: w lewej tętnicy 0,37 mm, w prawej 0,36 mm i była znamiennie statystycznie wyższa niż w grupie kontrolnej (0,32 mm). Podobne wyniki uzyskali inni badacze. W pracy Leite i wsp., oceniającej grubość IMT w grupie 150 portugalskich otyłych dzieci ( śr. wieku 12,9 lat), średnia grubość kompleksu u otyłych dzieci wynosiła – 0,472 mm, w grupie kontrolnej − 0,418 mm [26], w badaniach Lande i wsp. grubość IMT u otyłych dzieci była na poziomie 0,67 mm vs 0,63 mm w grupie kontrolnej [27], w badaniu polskim (Litwin i wsp.) średnia grubość IMT u otyłych dzieci z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym wynosiła 0,67 mm, a w grupie kontrolnej 0,41 mm [28]. Elkiran i wsp. badając grupę 104 otyłych dzieci (śr. wieku 13 lat) również wykazali różnicę w grubości IMT u otyłych w porównaniu z grupą kontrolną (0,52 vs.0,36 mm) [18]. Badania Rumińskiej i wsp. w grupie 67 dzieci w wieku 7-15 lat, nie wykazały istotnych różnic w grubości kompleksu warstwy wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej, co mogło wynikać ze zbyt małej grupy kontrolnej, jak sugerują sami autorzy, stwierdzono natomiast, że 91% dzieci otyłych miało IMT≥0,5 mm (0,57±0,08 mm) [11]. Należy jednak zauważyć, że grubość kompleksu w badaniu własnym jest mniejsza w porównaniu z wynikami innych autorów. Prawdopodobnie wynika to z wieku badanych dzieci. W naszej pracy dzieci były młodsze, średnia wieku ok.8 lat, w innych pracach powyżej 12 r.ż. Grubość IMT koresponduje ze zmianami histologicznymi i odzwierciedla obecność procesu miażdżycowego w naczyniach tętniczych. Wartości te zwiększają się z wiekiem, a także ściśle korelują z czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. U dorosłych wyższe wartości IMT stwierdzono u osób otyłych, z cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym, palących papierosy. Poprzedzały one wystąpienie zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu [14, 20]. Na wartość IMT w wieku dorosłym mają także wpływ czynniki ryzyka chorób układu krążenia występujące w wieku dziecięcym. W badaniach długofalowych wykazano, że do wyższych wartości IMT predysponuje nadmierna masa ciała dzieci i młodzieży, a zależność ta jest silniejsza w przypadku otyłości przetrwałej od dzieciństwa do wieku dorosłego [8, 10, 20, 29].

Analizowano również korelacje pomiędzy badanymi parametrami w grupie dzieci otyłych i nie znaleziono istotnej korelacji pomiędzy BMI, stężeniem cholesterolu i jego frakcjami oraz poziomem trójglicerydów a grubością kompleksu ściany tętnicy szyjnej wewnętrznej i środkowej (IMT). Według wielu autorów taka korelacja istnieje. W cytowanej wcześniej pracy Litwina i wsp. autorzy dowiedli, że w kształtowaniu wartości grubości IMT, oprócz biochemicznych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowonaczyniowych rolę predyktora uszkodzenia ściany naczyń pełni także odpowiednio wysoka wartość BMI [28]. Do podobnych wniosków doszli Reinehr i wsp, w ich pracy wartość pomiaru IMT była istotnie powiązana z wielkością BMI [30]. W badaniu stwierdzono również dodatnią zależność między masą ciała (ale nie BMI) a grubością IMT. Podobne wyniki, jak w naszej pracy, dotyczące braku korelacji między profilem lipidowym a grubością IMT otrzymali Elkiran, Li, Rumińska [11, 18, 21]. Być może inne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych odgrywają większą rolę aterogenną u dzieci i młodzieży, a działanie indukujące zmiany w naczyniach tętniczych ujawni się dopiero w wieku dorosłym. Wydaje się, że te różnice wiążą się z wiekiem dzieci. W naszej grupie badane były dzieci młodsze (6-12 lat), tymczasem we wszystkich cytowanych w piśmiennictwie pracach w badaniach brały udział dzieci powyżej 12 roku życia.

W badaniach własnych zwrócono uwagę na grupę dzieci, które zgłosiły się na badania kontrolne. Obserwowano następującą zależność: gdy BMI tych dzieci wzrastało to również wzrastała grubość IMT, natomiast w przypadku obniżenia się wartości BMI zmniejszała się grubość kompleksu. Z uwagi jednak na małą grupę dzieci, u których takie zależności obserwowano zjawisko to wymaga dalszych badaniach. Jest wysoce prawdopodobne, że obniżenie masy ciała u otyłych dzieci może zahamować, a nawet być może cofnąć rozpoczynający się proces miażdżycowy w naczyniach.

Insulina jest hormonem bezpośrednio działającym na komórki naczyń poprzez: zmniejszenie produkcji tlenku azotu, zwiększenie apoptozy komórek śródbłonka, obniżenie wychwytu glukozy, dodatkowo ma wpływ na ekspresję czynników wzrostowych i adhezyjnych oraz wzrost i migrację komórek mięśni gładkich naczyń. U osób z otyłością brzuszną dochodzi do rozwoju insulinooporności, która jest jednym z czynników rozwoju choroby niedokrwiennej serca. Rola hiperinsulinizmu w patogenezie miażdżycy jest złożona i nie do końca poznana [15, 21, 26, 30].

W badanej grupie dzieci stężenie insuliny na czczo było prawie dwukrotnie wyższe u dzieci otyłych niż w grupie kontrolnej (10,27 vs 5,88 umol/l). Znaleziono dodatnią korelację pomiędzy poziomem insuliny na czczo a obwodem pasa u dzieci otyłych, im większy był obwód pasa tym wyższy był poziom insuliny (r=0,313, p=0,01). Podobne obserwacje przedstawiają inni autorzy [11, 33]. Otyłość trzewna jest predyktorem insulinooporności, co w konsekwencji może prowadzić do rozwoju cukrzycy typu 2 w przyszłości.

Brak dostatecznej wiedzy wśród rodziców otyłych dzieci dotyczącej konsekwencji zdrowotnych związanych z nadmierną masą ciała wymaga podejmowania bardziej skutecznych działań uświadamiających społeczeństwo o skutkach nieprawidłowego stylu życia.