Gut microbiome dysbiosis in anorexia nervosa

Anoreksja psychiczna (AN), nazywana również jadłowstrętem psychicznym, to choroba, której wskaźnik umieralności należy do najwyższych spośród wszystkich zaburzeń psychicznych [21]. Charakterystyczne dla tego schorzenia są zarówno ekstremalna utrata masy ciała, strach przed jej przyrostem, jak również niemożność uzyskania oczekiwanej jej wartości [14]. Biorąc pod uwagę przebieg choroby, wyróżnia się dwa typy anoreksji:

typ restrykcyjny, związany z utratą masy ciała głównie przez stosowanie diety niskokalorycznej, postu lub intensywnych ćwiczeń fizycznych oraz

Poza problemami z utrzymaniem prawidłowej masy ciała i zaburzeniami sensorycznymi, u chorych na AN występują schorzenia metaboliczne oraz o podłożu immunologicznym czy biochemicznym [47]. Chorobie towarzyszą również zaburzenia psychiczne, takie jak lęk czy depresja, ale także zaburzenia fizjologiczne, szczególnie o podłożu żołądkowo-jelitowym [4]. Dieta jest istotnym czynnikiem łączącym objawy ze strony przewodu pokarmowego towarzyszące AN ze zmianami w obrębie mikrobiomu jelitowego – dysbiozą, czyli zaburzeniem składu, liczebności i różnorodności bakterii bytujących w przewodzie pokarmowym.

Wydaje się zatem, że sposób odżywiania może być niedocenionym elementem łączącym patofizjologię oraz leczenie jadłowstrętu psychicznego [30]. Wyniki badań wskazują, że czynnikiem wpływającym na homeostazę energetyczną gospodarza – w tym przypadku chorego na AN – jak również specyficzne cechy zachowania zaburzone często u pacjentów z AN, może być zmiana w obrębie mikrobiomu jelitowego [5, 7, 14]. Wstępne obserwacje pacjentów ze zdiagnozowaną AN potwierdzają występowanie dysbiozy w obrębie przewodu pokarmowego, w porównaniu do osób zdrowych [25, 35], jednak wpływ bakterii zasiedlających przewód pokarmowy chorych i potencjalnie związanych z AN na zachowanie i metabolizm chorego jest jeszcze niewystarczająco poznany.

Rozwijający się wewnątrz przewodu pokarmowego człowieka mikrobiom może na wiele sposobów wpływać na fizjologię organizmu modyfikując trawienie, wchłanianie, regulację odporności, metabolizm czy zachowanie [22]. W skład naturalnej mikrobioty jelitowej wchodzą nie tylko bakterie, ale także w mniejszej liczbie grzyby, archeony czy pierwotniaki. Szacuje się, że w przewodzie pokarmowym zdrowego człowieka znajduje się około 100 bilionów drobnoustrojów, a największą gęstość i różnorodność tych organizmów opisuje się w dolnym odcinku przewodu pokarmowego [16]. Bakterie jelitowe składają się głównie z pięciu typów: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria i Verrucomicrobia. Typy Firmicutes (w tym rodzaje Lactobacillus, Enterococcus i Clostridium) oraz Bacteroidetes (w tym rodzaj Bacteroides) razem tworzą powyżej 90% całego bakteryjnego ekosystemu jelitowego u zdrowych osób dorosłych, pozostałą część stanowią Actinobacteria i Proteobacteria [39].

Rodzaj diety, przede wszystkim spożycie błonnika pokarmowego, został uznany za główny wyznacznik składu oraz funkcji bakterii jelitowych oraz ich metabolitów, takich jak krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA) [28]. Mikrobiologiczna fermentacja niestrawialnych frakcji węglowodanów (błonnika oraz skrobi opornej) powoduje wytwarzanie SCFA, które są odpowiedzialne za utrzymywanie integralności nabłonka jelitowego oraz stymulację komórek nabłonkowych okrężnicy, wpływając na regulację odpowiedzi immunologicznej w jelitach [44].

W literaturze opisano również kilka innych czynników, które mogą wpływać na skład mikrobioty jelit gospodarza. Poza czynnikami genetycznymi wymienia się pochodzenie, wiek, narażenie środowiskowe na bakterie potencjalnie patogenne, infekcje, stosowaną farmakoterapię, występowanie chorób przewlekłych, wysiłek fizyczny, długość snu czy też poziom narażenia na stres [44]. Rozpatruje się zatem kilka sposobów, które mogą być czynnikiem łączącym występowanie AN oraz zaburzeń w składzie mikrobiomu jelitowego chorych.

Wyniki większości badań wykazują, że zarówno skład, jak i różnorodność bakterii jelitowych zmienia się w przebiegu AN w porównaniu do osób zdrowych oraz osób z nadwagą czy otyłością (tabela 1). Zdaniem Lippert i wsp. [27] mniejsza różnorodność drobnoustrojów jelitowych wiąże się z osłabieniem obrony immunologicznej organizmu oraz zmniejszoną zdolnością pozyskiwania energii z pożywienia. Opublikowane w 2016 r. niemieckie badanie wykazało, że choć występują pewne różnice w składzie mikrobiologicznym jelit u pacjentów z AN (n=55), wyrażone przez miarę różnorodności alfa oraz wskaźnik Chao 1, skład mikrobiomu był jednak porównywalny z tym scharakteryzowanym u osób zdrowych o prawidłowej masie ciała [29]. W badaniu uwzględniono to, że większość pacjentów z AN przed leczeniem spożywało codziennie owoce, warzywa oraz pełnoziarniste pieczywo, co było skorelowane z dziennym spożyciem błonnika u osób z grupy kontrolnej (n=55). Analiza żywienia wykazała, że błonnik pokarmowy może stanowić podstawowy substrat wzrostu różnych bakterii w przewodzie pokarmowym pacjentów z AN. Niemniej jednak w grupie z AN zaobserwowano mniejsze niż u osób z grupy kontrolnej spożycie białka, tłuszczów, a także di- i monosacharydów. Przypuszczalnie to właśnie wysokie spożycie błonnika w grupie badanej mogło chronić przed obniżeniem różnorodności mikrobioty jelitowej pacjentów [29].

U osób z jadłowstrętem psychicznym często diagnozuje się występowanie czynnościowych zaburzeń jelitowych (FID). W badaniu Hanachi i wsp. [18] udział wzięło 33 pacjentów z AN oraz 22 zdrowe osoby stanowiące grupę kontrolną, zidentyfikowano powiązanie między występowaniem dysbiozy, a nasileniem niedożywienia w grupie chorych z AN. W grupie badanej wykazano wyraźną dysbiozę jelitową w porównaniu do grupy kontrolnej, ponadto u osób chorych bakterie patogenne, takie jak Klebsiella czy Salmonella występowały w znacznie większej liczbie, natomiast bakterie odpowiedzialne za wspomaganie układu immunologicznego (Eubacterium czy Roseburia) zanotowano w mniejszej liczbie.

Proporcje między dominującymi typami bakterii w przewodzie pokarmowym pacjentów z AN i zdrowych są bardzo zbliżone, a jednym z czynników, które w znaczący sposób mogą wpływać na stan mikrobiomu jest dieta. Wykazano, że utrata masy ciała związana ze stosowaniem diety niskowęglowodanowej lub niskotłuszczowej zwiększa liczbę bakterii Bacteroidetes, natomiast dieta o wysokiej podaży tłuszczu wiąże się ze wzrostem liczby bakterii Firmicutes oraz Preteobacteria przy jednoczesnej redukcji liczby Bacteroidetes [36]. Jednak wyniki badań oceniających względną liczebność bakterii Firmicutes i Bacteroidetes u pacjentów z AN bywają sprzeczne z tymi opisanymi wcześniej. Mack i wsp. [29] wykazali wzrost stosunku liczby Firmicutes do Bacteroidetes po leczeniu żywieniowym, co zostało powiązane z wysokoenergetyczną i wysokotłuszczową dietą, zatem zaobserwowano trend podobny do obserwowanego u osób otyłych (odwrotny niż u osób z AN). Podwyższoną względną liczebność bakterii typu Actinobacteria, szczególnie rodzaju Bifidobacterium oraz bakterii z rodziny Proteobacteria i Enterobacteriaceae stwierdzono u pacjentów z AN w porównaniu do grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała [5]. U pacjentów z AN zaobserwowano jeszcze mniejszą liczebność bakterii Lactobacillus i Ruminococcus, wpływających na funkcjonowanie układu immunologicznego, a także zubożenie populacji Roseburia odpowiedzialnej za fermentację węglowodanów z wytworzeniem maślanu [5, 29]. Wykazano, że niższe stężenie kwasu masłowego jest skorelowane z pogłębieniem objawów lękowych w przebiegu anoreksji [5].

Mikrobiota pacjentów cierpiących na anoreksję charakteryzuje się większą liczbą bakterii degradujących mucynę: Verrucomicrobia (zwłaszcza Akkermansia muciniphila), Bifidobacterium i Anaerotruncus spp. oraz syntetyzujących metan: Methanobrevibacter smithii [2, 5, 18, 32]. M. smithii wpływa na wydajność bakteryjnej fermentacji i wspiera pobieranie większej ilości energii z dostępnych składników pokarmowych. Sugeruje się, że może to być formą adaptacji do diety bardzo niskokalorycznej [2]. W badaniu Mack i wsp. [29] wykazano obecność bakterii M. smithii u 22% pacjentów z AN w porównaniu do 15% pacjentów z grupy kontrolnej z prawidłową masą ciała. Natomiast francuscy badacze wykazali obecność wspomnianego drobnoustroju u 100% chorych z AN, podczas gdy w grupie kontrolnej z prawidłową masą ciała u prawie 75% badanych [2]. Hanachi i wsp. [18] opisali związek między dysbiozą a czynnościowymi objawami ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów z anoreksją, ponadto wykazali obecność patogennych bakterii Klebsiella i Salmonella, mających działanie silnie prozapalne.

Wydaje się, że skład mikrobiomu może się różnić w zależności od typu anoreksji. Obecność Clostridium difficile zaobserwowano tylko w anoreksji typu żarłoczno-przeczyszczającego, co powiązano z częstym indukowaniem wymiotów i nadużywaniem środków przeczyszczających [34]. U pacjentów z AN opisano także kandydozę jamy ustnej, czyli kolonizację grzybami Candida, przede wszystkim C. albicans. Sugeruje się, że ryzyko kandydozy w AN mogą zwiększać: kwaśne pH jamy ustnej oraz duże spożycie węglowodanów podczas napadów objadania, a także niedobory witamin i składników mineralnych [3]. Wynik innego badania (analiza przypadku) skupiającego się na mikroeukariontach jelitowych kobiety z AN wykazał obniżenie różnorodności grzybów, natomiast wykryto cztery mikroeukarionty – Tetratrichomonas sp., Aspergillus ruber, Penicillium solitum i Cladosporium brunei – wcześniej nieopisane w ludzkim jelicie [15].

Węglowodany niestawialne są w jelicie grubym fermentowane przez obecne tam bakterie, przeciwnie do innych węglowodanów, które ulegają rozkładowi enzymatycznemu w jelicie cienkim [44]. Fermentacja błonnika czy skrobi opornej prowadzi do powstawania SCFA zasilających komórki nabłonkowe okrężnicy oraz wpływających na odpowiedź immunologiczną i integralność nabłonka [44]. Całkowite stężenie SCFA, ale także poszczególnych kwasów, takich jak octan, propionian czy maślan nie są w badaniach chorych z AN spójne. Wskazuje się na porównywalne stężenia SCFA zarówno u osób chorych z AN, jak i u osób z prawidłową masą ciała [29], dowodzi się też obniżoną ich liczbę w innych obserwacjach w grupie pacjentów z AN [34].

W jednym z badań zaobserwowano u chorych z AN obecność kwasów tłuszczowych o rozgałęzionych łańcuchach (BCFA), czyli produktów fermentacji białek w jelicie [29]. BCFA są produktami fermentacji białek prowadzonej przez mikroorganizmy okrężnicy i powstają głównie z aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach (BCAA), takich jak walina, izoleucyna i leucyna. Wyższe całkowite stężenia BCFA, zwłaszcza walerianianu i izomaślanu, obserwuje się u pacjentów z AN przyjmowanych do szpitala, co może wskazywać na zwiększoną fermentację białka w jelitach.

Zatem diety oparte w dużej mierze na produktach zwierzęcych mogą nasilać metabolizm BCAA przez bakterie okrężnicy, a izomaślan i izowalerian są w dużych ilościach oznaczane u chorych na diecie wysokobiałkowej opartej na produktach pochodzenia zwierzęcego. Sugeruje się również, że inne produkty fermentacji białek (takie jak fenole, amoniak i aminy) mogą się przyczyniać do pogłębienia szkodliwego wpływu niedożywienia na fizjologię i ruchliwość jelit [41].

Jednak rola zarówno SCFA jak i BCFA w odniesieniu do spożycia węglowodanów niefermentowanych oraz tłuszczów i białka w AN wymaga dalszych badań. Uważa się jednak, że SCFA są głównymi substratami energetycznymi komórek nabłonkowych jelit mogącymi przeciwdziałać powstawaniu dysfunkcji bariery jelitowej, mimo że podstawowe mechanizmy tych reakcji wciąż nie są w pełni zrozumiałe.

Funkcje pełnione przez mikroorganizmy jelitowe obejmują trawienie i fermentację składników odżywczych, zwłaszcza węglowodanów i aminokwasów, a także wytwarzanie niezbędnych metabolitów, takich jak SCFA czy witaminy B i K. Ponadto mikrobiota odgrywa główną rolę w rozwoju i stymulacji układu odpornościowego oraz tworzy skuteczną barierę przed patogenami [26]. Zarówno długotrwałe jak i krótkotrwałe zmiany diety mogą wywoływać istotne zmiany w składzie mikrobiologicznym przewodu pokarmowego. Wykazano, że w szczególnych sytuacjach, takich jak ciężkie niedożywienie, modyfikacje sposobu żywienia powodują zaburzenia równowagi mikrobiomu jelitowego – dysbiozy [49]. Breton i wsp. [7] zwracają uwagę na istotne wyniki łączące AN z mikrobiomem i barierą jelitową. Przede wszystkim dieta pacjentów anorektycznych jest silnie zmieniona, zarówno pod względem ilościowym, jak i jakościowym. U tych osób obserwuje się obniżone spożycie tłuszczów i energii oraz duże spożycie błonnika, co może być interpretowane jako oczywisty element wpływający na zmiany mikrobiomu jelit osób z AN, mogący dodatkowo zaostrzać lub utrwalać objawy choroby przez modulowanie utraty masy ciała, zachowań żywieniowych, nastroju czy fizjologii jelit. Inną interesującą hipotezą jest dysbioza jelitowa jako objaw poprzedzający wystąpienie AN i uruchamiający błędne koło, w którym nieprawidłowa dieta pacjentów dalej zmienia skład ekosystemu jelitowego, co może następnie zaostrzać objawy kliniczne choroby (ryc. 1) [7]. Proporcje mikrobiomu pacjentów z AN przesuwają się prawdopodobnie w kierunku wzrostu liczby bakterii odpowiedzialnych za degradację mucyn – Firmicutes oraz Verrucomicrobia – zmniejszając jednocześnie liczbę korzystnie działających bakterii odpowiedzialnych za trawienie węglowodanów i syntezę SCFA. Dochodzi do zwiększonego trawienia śluzu w warstwie ochronnej ściany jelita, co wpływa na osłabienie szczelności bariery jelitowej, translokację substancji i składników toksycznych, które mogą wywoływać reakcje immunologiczne i zapalne [43].

Ryc. 1

Jednak różnice w składzie mikrobiomu obserwowane w różnych badaniach nie są spójne. Zaobserwowano, że zarówno całkowita, jak i szczegółowa liczba bakterii odpowiedzialnych za syntezę maślanu – Roseburia – jest niższa u pacjentów z AN w porównaniu do osób zdrowych. Wykazano jednak wzrost liczby bakterii Akkermansia muciniphila oraz archeonu Methanobrevibacter smithii degradujących mucynę [42].

Uważa się, że skład drobnoustrojów jelitowych odgrywa ważną rolę w regulacji masy ciała, mimo że pełen zakres ich działalności nie jest dokładnie wyjaśniony. Sugeruje się, że mikrobiota reguluje apetyt gospodarza w celu dostarczenia składników odżywczych niezbędnych do swojego wzrostu [11]. U pacjentek z anoreksją opisano zaburzenie percepcji smaku, które poprawiło się po zwiększeniu masy ciała [17]. W niedawnym przeglądzie wpływu głodu na mikrobiotę jelitową zarówno w badaniach na ludziach, jak i na zwierzętach stwierdzono, że kierunkowość tej zależności pozostaje dość niejasna i złożona [30]. Dotychczas opisano wiele prawdopodobnych mechanizmów biologicznych, za pomocą których mikrobiom jelitowy może regulować wybrane czynniki wpływające na głód–apetyt, sytość, zachowania żywieniowe. Na przykład wytwarzanie SCFA przez mikrobiom może ułatwiać wydzielanie hormonów sytości, takich jak peptyd YY (PYY) i glukagonopodobny peptyd 1 (GLP 1) przez komórki enteroendokrynne jelit [1]. Peptyd YY jest neuropeptydem anoreksygennym pobudzającym ośrodek sytości do wytwarzania proopiomelanokortyny (POMC) i hormonu α-melanotropowego (α-MSH), doprowadzając do obniżenia łaknienia. POMC jest prekursorem hormonu polipeptydowego, który powstaje w mózgu i tkankach obwodowych. W mózgu POMC jest cięty z wytworzeniem kilku peptydów, w tym hormonu α-MSH o właściwościach anoreksygennych, odgrywającego ważną rolę w regulacji funkcji metabolicznych organizmu. Wykazano, że jego procesy wytwarzania i dojrzewania są regulowane w zależności od stanu metabolicznego organizmu [9].

Składniki odżywcze docierając do jelita cienkiego stymulują uwalnianie hormonów przewodu pokarmowego, takich jak PYY, cholecystokinina (CCK), czy polipeptyd trzustkowy (PP), ale jednocześnie powodują obniżanie wydzielania greliny, zapewniając sygnał zwrotny do dalszego powolnego opróżniania żołądka oraz ograniczenia spożycia pokarmu. Zarówno opróżnianie żołądka, jak i wydzielanie hormonów przewodu pokarmowego są zależne od diety. Badania wykazały, że całkowite stężenie greliny na czczo, jak i poposiłkowe stężenie tego hormonu jest wyższe u pacjentów z anoreksją typu restrykcyjnego niż u osób zdrowych, a obniżenie stężenia greliny u pacjentów z AN obserwuje się po trzech miesiącach ponownego karmienia [19].

Liczne bakterie jelitowe, w tym Lactobacillus, Bacteroides, Helicobacter pylori, Escherichia coli oraz grzyby drożdżopodobne Candida zawierają białka o sekwencjach aminokwasów identycznych z peptydami regulującymi apetyt (insulina, grelina, leptyna, neuropeptyd Y, peptyd YY) [11]. Przypuszcza się, że związane z odczuwaniem sytości bakterie z rodziny Enterobacteriaceae, szczególnie gatunki Escherichia coli, mogą odgrywać rolę w AN przez syntezę tzw. bakteryjnego białka opiekuńczego B (ClpB) [8]. Udowodniono, że bakterie Escherichia coli mogą uwalniać białka stresowe, zwane również białkami szoku termicznego. Borgo i wsp. [5] wysunęli hipotezę, że większa liczebność bakterii Gram-ujemnych, zwłaszcza Enterobacteriaceae, może być związana z podwyższonym stężeniem ClpB, a to może pośredniczyć w komunikacji osi jelito-mózg w AN. W kontroli apetytu szczególne znaczenie przypisuje się właśnie białku opiekuńczemu ClpB, wykazującemu działanie anoreksygenne oraz przeciwlękowe. Wykazano, że obfitość bakterii Gram-ujemnych jest dodatnio skorelowana z wytwarzaniem ClpB, a u pacjentów z zaburzeniami odżywiania (ED) stwierdzono jego podwyższony poziom [8]. Wpływ białka ClpB na pobieranie pokarmu wiąże się z jego zdolnością do indukowania syntezy autoprzeciwciał z grupy IgG, reagujących krzyżowo z α-melanotropiną. Aktywacja receptora α-MSH przez przeciwciała anty-ClpB może indukować poczucie sytości, utratę apetytu i niepokój. Stwierdzono, że opisany mechanizm może doprowadzić do zaburzeń odżywiania [46]. Breton i wsp. [8] ocenili liczbę autoprzeciwciał anty-ClpB przeciwko α-MSH w grupach pacjentów z anoreksją psychiczną, bulimią psychiczną i kompulsywnym objadaniem się, w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną.

Wyniki wykazały, że zwiększone liczby autoprzeciwciał anty-ClpB były łatwo wykrywalne w osoczu zarówno zdrowych uczestników, jak i pacjentów z zaburzeniami odżywiania, a stężenie bakteryjnego ClpB było podwyższone u chorych, bez istotnych różnic w kontrolnej grupie pacjentów [8]. Wyniki tych badań ujawniły, że bakteryjne ClpB jest naturalnie obecne w ludzkim osoczu i że jego stężenie może być podwyższone u pacjentów z zaburzeniami odżywiania, a także może się łączyć z cechami psychopatologicznymi związanymi z tymi chorobami, co potwierdza związek między bakteryjnym białkiem ClpB a patofizjologią ED.

W czasie długotrwałego głodzenia mikrobiota jelitowa wykorzystuje rezerwy energetyczne zmagazynowane w tkance tłuszczowej, wątrobie i mięśniach w celu utrzymania własnej homeostazy. Zmiany w składzie mikrobiomu w anoreksji psychicznej mogą być oznaką przystosowania się bakterii do niesprzyjających warunków. Sugeruje się, że bakterie lepiej przystosowane do takiego stanu pomagają gospodarzowi przetrwać czas niskiego zaopatrzenia w energię. Jednym z takich organizmów jest Methanobrevibacter smithii, archeon metanogenny, który skuteczniej trawi polisacharydy pochodzące z diety, przez co wydajniej pobiera energię z dostępnych składników odżywczych [25]. W wielu badaniach wykazano większą liczebność M. smithii u pacjentek chorujących na anoreksję [2, 5, 32].

Pacjenci chorujący na zaburzenia odżywiania bardzo często zgłaszają objawy ze strony przewodu pokarmowego, przede wszystkim wzdęcia, zaparcia, mdłości, dyskomfort w nadbrzuszu i uczucie pełności [20]. W jednym z badań wykazano, że 2/3 pacjentów, chorujących w przeszłości lub obecnie z powodu ED, spełnia kryteria rozpoznania zespołu jelita nadwrażliwego (IBS) [38]. U pacjentek chorujących na anoreksję psychiczną opisano zwiększenie populacji M. smithii, pozyskujących metan z wodoru i dwutlenku węgla, co może się przyczyniać do występowania zaparć [24]. Wzrost liczby M. smithii zaobserwowano również wśród pacjentów z zaparciową postacią IBS [13]. Hanachi i wsp. [18] opisali związek między dysbiozą wśród niedożywionych pacjentów z anoreksją psychiczną a objawami gastroenterologicznymi. Zauważono, że zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego są powiązane ze wzrostem liczebności bakterii z rodzajów Enterococcus, Robinsoniella i Dialister oraz zmniejszeniem liczebności nieznanego rodzaju z rodziny Peptostreptococcaceae [18]. Co więcej, zubożenie populacji bakterii syntetyzujących SCFA, w tym Faecalibacterium prausnitzii, opisano nie tylko w anoreksji psychicznej, ale również w nieswoistych chorobach zapalnych jelit (IBD) [37].

Dieta bogata w błonnik i tłuszcze może potencjalnie doprowadzić do ustępowania objawów żołądkowo-jelitowych, ponieważ dostarczenie substratów dietetycznych stworzyłoby korzystne warunki do zwiększenia liczby taksonów trawiących węglowodany i degradujących mucynę [29]. Jednak obecnie nie ma interwencji dietetycznych ukierunkowanych na poprawę objawów ze strony przewodu pokarmowego czy mikrobiomu jelit u pacjentów z AN.

Objawy lękowe są powszechne w chorobach psychicznych i innych zaburzeniach związanych ze stresem. Coraz więcej podstawowych badań wskazuje, że mikrobiota jelitowa może regulować funkcję mózgu wpływając na oś jelito-mózg, natomiast dysbioza w obrębie jelit jest związana z lękiem [48]. Analizy różnorodności mikrobiomu jelitowego potwierdzają, że osoby z tendencją do zawierania większej liczby relacji społecznych mają bardziej zróżnicowany mikrobiom, co sugeruje, że interakcje społeczne mogą kształtować różnorodność mikrobiologiczną ludzkiego jelita [22]. Kleiman i wsp. [25] opisali związek między mniejszą zmiennością mikrobiomu w anoreksji a stopniem zaawansowania depresji i ogólną psychopatologią choroby. W badaniu scharakteryzowano skład mikrobioty jelit 16 pacjentów z jadłowstrętem psychicznym na początku i po zakończeniu leczenia związanego z przyrostem masy ciała. Wyniki tych badań porównano z wynikami uzyskanymi u 12 zdrowych z kontroli. U pacjentów z AN zaobserwowano znaczące różnice w składzie mikrobioty na początku leczenia oraz po zwiększeniu masy ciała. Zarówno całkowita liczba bakterii jelitowych, jak i ich różnorodność taksonomiczna były znacznie niższe u pacjentów przed leczeniem. Wykazano, że mniejsza liczebność Clostridium spp. oraz niższe stężenie kwasu masłowego u pacjentek z anoreksją psychiczną wiąże się z pogłębieniem objawów depresyjnych i lękowych. Wskaźnik masy ciała u tych pacjentek był ujemnie skorelowany z zaburzeniami obsesyjno-kompulsywnymi, depresją i lękiem. Zauważono również poprawę nastroju badanych po zwiększeniu masy ciała, co oceniono za pomocą Skali Depresji Becka [25].

Rozpatruje się wiele możliwych mechanizmów, które mogą pośredniczyć w interakcji między drobnoustrojami jelitowymi a mózgiem człowieka, w tym komunikację za pośrednictwem dróg nerwowych, odpornościowych i hormonalnych [22, 23]. Mikroorganizmy mogą również wytwarzać różne neuroaktywne substancje chemiczne przez co mogą modulować poziomy neuroprzekaźników w organizmie gospodarza. Na przykład wykazano, że gatunki bakterii należące do rodzaju Bacteroides, wytwarzają lub stymulują wytwarzanie wielu neuroprzekaźników, takich jak kwas γ-aminomasłowy (GABA) czy serotonina, ale również prekursora serotoniny – tryptofanu [45]. Bravo i wsp. [6] podają, że zmiany w ekspresji centralnego receptora GABA mogą wpływać na patogenezę lęku i depresji, a to może być związane z funkcjonalnymi zaburzeniami jelit. Ponadto szacuje się, że 90% serotoniny znajduje się w przewodzie pokarmowym [40]. Gauthier i wsp. [12] wykazali, że pacjentki chorujące na anoreksję mają niższe stężenie tryptofanu i serotoniny, a to wiąże się z nasilonymi objawami lękowymi i depresyjnymi.

Innym mechanizmem, potencjalnie wpływającym na obserwowane w anoreksji objawy lękowe i depresyjne, może być modulacja stanu zapalnego przez bakterie jelitowe. Mikrobiom jelitowy odgrywa ważną rolę w utrzymywaniu równowagi cytokin przeciw- i prozapalnych. Wyniki badań prowadzonych na modelu zwierzęcym wykazały, że bakterie z grupy Lactobacillus zmniejszają uwalnianie prozapalnych związków, takich jak: czynnik martwicy nowotworu (TNF-α), interleukina-6 (IL-6) oraz interleukina-8 (IL-8). U pacjentów z anoreksją zaobserwowano zubożenie populacji różnych gatunków bakterii, w tym Lactobacillus plantarum, a jednocześnie podwyższone stężenia IL-6 oraz TNF-α. Wspomniane cytokiny prozapalne zostały powiązane z zaburzeniami lękowymi i depresyjnymi, a IL-6 również z drażliwością i poczuciem winy [10].

Mikrobiom chorych na AN charakteryzuje się zubożeniem populacji bakterii, takich jak Lactobacillus plantarum, Roseburia spp. oraz Faecalibacterium prausnitzii, co wiąże się z osłabieniem funkcjonowania bariery jelitowej, jak również występującym u chorych przewlekłym stanem zapalnym. Jednocześnie u chorych obserwuje się wzrost liczebności bakterii Methanobrevibacter smithii, Akkermansia muciniphila, Escherichia coli czy Clostridium difficile, związanych zarówno z występowaniem objawów depresyjno-lękowych, jak również zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Wiadomo, że nieprawidłowa dieta, oprócz innych czynników, wpływa na zmiany w ekosystemie bakteryjnym przewodu pokarmowego powodując dysbiozę, która wiąże się z występowaniem objawów lękowych, depresyjnych, ale także ze zmniejszeniem apetytu oraz zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego. Wszystko to wywołuje mechanizm błędnego koła, któremu podlegają chorzy z AN, gdy unikając pokarmu jednocześnie pogłębiają skutki choroby. Warto zatem rozważyć włączenie do programu leczenia chorych stosowania specjalnie wyselekcjonowanych bakterii probiotycznych oraz prebiotyków, które mają udowodnione działanie wspomagające leczenie zaburzeń o podłożu psychologicznym, tzw. psychobiotyków [33]. Zmniejszenie skutków dysbiozy mikrobioty jelit może być sposobem łagodzenia objawów anoreksji, a z pewnością może pomóc w normalizacji masy ciała i jej regulacji na późniejszym etapie leczenia oraz w poprawie nastroju i obniżeniu poziomu lęku.