1. bookVolume 59 (2020): Issue 3 (January 2020)
Journal Details
License
Format
Journal
eISSN
2545-3149
First Published
01 Mar 1961
Publication timeframe
4 times per year
Languages
English, Polish
access type Open Access

Role Of Two-Component Signal Transduction Systems In Antimicrobial Resistance Of Gram-Negative Pathogens

Published Online: 12 Oct 2020
Volume & Issue: Volume 59 (2020) - Issue 3 (January 2020)
Page range: 259 - 276
Received: 01 Jan 2020
Accepted: 01 Apr 2020
Journal Details
License
Format
Journal
eISSN
2545-3149
First Published
01 Mar 1961
Publication timeframe
4 times per year
Languages
English, Polish
Abstract

Two-component signal transduction systems composed of histidine sensor kinase and response regulator are involved in adaptive response of pathogenic bacteria to environmental signals by regulating gene expression involved in many physiological processes, bacterial virulence, and antibiotic resistance (antibacterial compounds). Antibiotic resistance of pathogenic bacteria is one of the most important public health problems worldwide. The paper describes a signal transduction mechanism based on phosphotransfer, functioning in two-component systems and the mechanisms of antibiotic resistance governed by these systems. Several signal transduction pathways associated with resistance to antibacterial compounds and functioning in Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Aeromonas, Salmonella and Yersinia spp. have been characterized (PhoP-PhoQ, PmrA-PmrB, ParR-ParS, CzcR-CzcS, CopR-CopS, PprB-PprA, CbrB-CbrA, BlrA-BlrB and OmpR-EnvZ systems). Their role in modifying the bacterial cell surface, limiting the inflow or increasing the drug efflux from the cell, producing antibiotic-degrading enzymes or the biofilm formation is presented.

1. Introduction. 2. Mechanism of action of two-component regulatory systems. 2.1. Histidine sensor kinases. 2.2. Response regulators. 2.3. Signal transduction in two-component systems. 3. Mechanisms of antibiotic resistance controlled by two-component signal transduction systems. 3.1. Cell surface modification. 3.2. Regulation of drug inflow and outflow. 3.3. Regulation of the level of enzymes modifying/inactivating antibiotics. 3.4. Other alternative forms of resistance. 4. Characteristics of two-component signal transduction systems modulating resistance to antibacterial compounds in selected Gram-negative bacteria. 4.1. PhoP-PhoQ and PmrA-PmrB systems. 4.2. ParR-ParS system. 4.3. CzcR-CzcS and CopR-CopS systems. 4.4. PprB-PprA system. 4.5. CbrB-CbrA system. 4.6. BlrA-BlrB system. 4.7. OmpR-EnvZ system. 5. Summary

Key words

Słowa kluczowe

Wstęp

Dwuskładnikowe systemy transdukcji sygnałów (Two Component transduction Systems, TCS) to szlaki regulacyjne, które umożliwiają bakteriom odbieranie oraz reagowanie na liczne zewnętrzne sygnały poprzez modulację ekspresji odpowiednich genów. Rok 1986 był przełomowy dla badań nad dwuskładnikowymi szlakami transdukcji sygnału. Tracy Nixon, Clive Ronson i Frederick Ausubel użyli po raz pierwszy sformułowania „dwuskładnikowe systemy regulacyjne” dla określenia prostych szlaków składających się z pary białek, których homologi posiadają silnie konserwowane ewolucyjnie domeny [92]. W tym samym roku Alex Ninfa i Boris Magasanik wykazali, że dwuskładnikowy system regulacyjny kontrolujący asymilację azotu u Escherichia coli wykorzystuje proces fosforylacji białek [89]. Oba odkrycia, podobieństwo aminokwasowej sekwencji odpowiednich homologów oraz mechanizm fosforylacji białek w systemach dwuskładnikowych otworzyły nowe pole do badań, które trwają po dzień dzisiejszy [15, 24, 25, 32, 55, 68, 96, 124, 131]. Dwuskładnikowe systemy regulacyjne występują u organizmów trzech Domen świata żywego: Bacteria, Archea i Eucarya. Największą ilość TCS stwierdzono w domenie Bacteria, a analizy przeprowadzone w oparciu o dane pochodzące z zsekwencjonowania 555 genomów wykazały, że bakterie charakteryzujące się większym genomem kodują zazwyczaj większą liczbę białek tworzących systemy dwuskładnikowe [45, 86]. Ponadto w genomach bakterii zdolnych do bytowania w różnorodnych środowiskach, np. u Pseudomonas aeruginosa, Bacillus anthracis czy E. coli zidentyfikowano więcej TCS niż w genomach bakterii zasiedlających jedną, określoną niszę ekologiczną [65]. W genomie wewnątrzkomórkowych patogenów z rodzaju Mycoplasma czy obligatoryjnego endosymbionta Blochmannia floridanus nie zaadnotowano ani jednego genu kodującego białka systemu TCS [86]. Z kolei wyjątkowo dużą liczbą genów TCS (272) charakteryzuje się genom Myxococcus xanthus, myksobakterii, która cechuje się złożonym cyklem życiowym, zdolnością do agregacji i tworzenia specyficznych ciał owocujących [86, 112].

Filogenetyczne drzewa komponentów TCS stworzone przez Koretke i wsp. [63] pokazują, że dwuskładnikowe systemy regulacyjne istniejące pierwotnie w bakteriach, rozprzestrzeniły się do archeonów oraz organizmów eukariotycznych w wyniku horyzontalnego transferu genów. Istnieją dwa modele charakteryzujące przebieg ewolucji TCS. Model koewolucji zakłada, że nowe systemy powstały na skutek globalnej duplikacji poszczególnych komponentów i specjacji nowych gatunków. Z kolei model rekrutacji wskazuje, że nowe TCS są skutkiem łączenia genów kinaz histydynowych i regulatorów odpowiedzi w nowe, funkcjonalne systemy. Ewolucja TCS pod względem ich funkcjonalności i roli w modulowaniu rozmaitych odpowiedzi behawioralnych jest ściśle powiązana z wymaganiami środowiskowymi nowo powstających gatunków [27, 63, 65, 137]. U Eucarya dominują kaskady sygnalizacyjne polegające na fosforylacji reszt serynowych, tyrozynowych lub treoninowych kinaz białkowych. Klasyczne systemy dwuskładnikowe, opierające się na fosfotransferze między resztą histydynową kinazy oraz resztą asparaginową regulatora odpowiedzi występują bardzo rzadko. Zidentyfikowano je między innymi u Saccharomyces cerevisiae, ameby Dictyostelium, w niektórych grzybach, jak Agaricus bisporus oraz roślinach, np. Arabidopsis thaliana. Nie stwierdzono ich u wyższych eukariotów (w tym u człowieka) [55, 123, 131].

Mechanizm funkcjonowania bakteryjnych dwuskładnikowych systemów regulacyjnych

Bakteryjne systemy dwuskładnikowe umożliwiają adaptacyjną odpowiedź komórki na dany bodziec. Stymulacja powoduje aktywację systemu, który w rezultacie doprowadza do zmiany profilu ekspresji genów. W ten sposób komórki bakteryjne przystosowują się do nowych warunków nasłonecznienia, osmolarności, wilgotności, temperatury, pH, obecności lub braku składników pokarmowych w otoczeniu, etc. TCS odgrywają ważną rolę w regulacji wielu właściwości fizjologicznych bakterii, np. w sporulacji, bioluminescencji, tworzeniu biofilmu, czy ruchliwości. U bakterii patogennych dwuskładnikowe systemy regulacyjne kontrolują ekspresję genów odpowiedzialnych za ich zjadliwość, wytwarzanie toksyn czy też oporność na antybiotyki [41, 55, 60, 101, 115].

Sensorowe kinazy histydynowe

Typowy dwuskładnikowy system regulacyjny jest zbudowany z kinazy histydynowej oraz regulatora odpowiedzi (Ryc. 1) [107]. Kinaza histydynowa jest multidomenowym białkiem transbłonowym. W jej budowie wyróżniamy domenę N-końcową oraz domenę C-końcową, które są połączone przez domenę łącznikową [41, 97]. Część N-końcowa jest określana jako domena sensorowa, gdyż jej zadaniem jest odbieranie bodźców. Domena ta może być zlokalizowana w peryplazmie, cytoplazmie lub w błonie cytoplazmatycznej. Budowa sensora zależy od rodzaju odbieranych sygnałów. Część C-końcowa białka jest nazywana domeną przekaźnikową, wykazującą aktywność kinazy. W jej budowie wyróżniamy region dimeryzacyjny oraz katalityczny. Część dimeryzacyjna posiada resztę histydynową zlokalizowaną na motywie H-box, która bierze udział w procesie fosfotransferu. Część katalityczna zawiera motywy N-, G1-, F- i G2-box, tworzące strefę wiązania ATP. Funkcją tej części jest katalizowanie reakcji przyłączenia grupy fosforanowej, pochodzącej z ATP, do reszty histydynowej. Kinazy histydynowe funkcjonują w formie dimeru i reakcja autofosforylacji zachodzi na krzyż, tj. domena katalityczna jednej podjednostki fosforyluje His w drugiej. Motywy obecne w obrębie domeny przekaźnikowej występują we wszystkich zidentyfikowanych kinazach histydynowych (jest ona konserwowana ewolucyjnie) [41, 55, 101, 131]. Analizy sekwencji różnych kinaz histydynowych umożliwiły wyróżnienie dwóch klas tych białek, klasy I, która występuje najczęściej oraz klasy II. Klasa I kinaz posiada podstawowy typ budowy, scharakteryzowany powyżej. Przykładowym białkiem tej klasy jest kinaza EnvZ, która bierze udział w osmoregulacyjnej ekspresji genów ompC/ompF, kodujących poryny u E. coli. W klasie I kinaz histydynowych wyróżniamy też kinazy hybrydowe, u których za domeną przekaźnikową (katalityczną) występuje domena regulatorowa (odbiornikowa) z resztą asparaginową. Do skutecznego fosfotransferu z kinazy hybrydowej na domenę odbiornika regulatora odpowiedzi wymagany jest dodatkowy moduł HPt (His-containing phosphotransfer domain). HPt zawiera resztę histydynową, która uczestniczy w transferze grupy fosforanowej, ale nie wykazuje aktywności kinazy ani fosfatazy. W niektórych kinazach moduł HPt jest integralną częścią białka, np. sensorowa kinaza ArcB i taka kinaza nazywana jest niekonwencjonalną (unorthodox) [107]. Wszystkie białka typu HPt zawierają motyw poczwórnej helisy (four-helix bundle). Klasa II kinaz została wyodrębniona w oparciu o strukturę białka CheA, składowej systemu dwuskładnikowego CheA-CheY, regulującego chemotaksję m.in. u E. coli. CheA wyróżnia się budową złożoną z pięciu domen. Domena P1 zawiera resztę histydynową podlegającą fosforylacji. Domena P2 wiąże regulator odpowiedzi. Domena P3 uczestniczy w dimeryzacji i przyłączeniu grupy fosforanowej do P1. Domena P4 (katalityczna) wiąże ATP, domena P5 reguluje aktywność kinazy w odpowiedzi na bodziec [14, 41, 131]. Tak więc, charakterystyczna dla kinazy CheA lokalizacja reszty His podlegającej fosforylacji (P1) w stosunku do katalitycznej domeny (P4) różni się od tej w klasie I kinaz histydynowych.

Ryc. 1.

Organizacja domen dwuskładnikowych systemów regulacyjnych

Klasyczna kinaza histydynowa (HK), hybrydowa kinaza histydynowa (HK hybrydowa), regulator odpowiedzi (RR). Domeny w kinazach i w regulatorze odpowiedzi: domena sensorowa – kolor zielony, domena przekaźnikowa – kolor niebieski, domena odbiorcza – kolor pomarańczowy, domena regulatorowa – kolor różowy, domena dimeryzacyjna – kolor fioletowy, domena regulatorowa kinazy – kolor czerwony, moduł HPt fosfotransferu – kolor żółty. Konserwowana histydyna (H), reszta asparaginianowa (D) regulatora odpowiedzi (RR), grupa fosforanowa (P) [na podstawie 107].

Regulatory odpowiedzi

Regulatory odpowiedzi to cytoplazmatyczne białka znajdujące się na końcu szlaku fosfotransferu (Ryc. 1). Aktywowane (ufosforylowane) białka funkcjonują jako efektory adaptacyjnej odpowiedzi komórki na dany czynnik [131]. Regulatory odpowiedzi są zwykle zbudowane z dwóch domen: ewolucyjnie konserwowanej regulatorowej (odbiornikowej) domeny N-końcowej oraz efektorowej domeny C-końcowej, wykazującej dużą zmienność w zakresie swojej budowy u różnych gatunków bakterii. Domena regulatorowa z reguły współdziała z ufosforylowaną histydyną kinazy i katalizuje transfer grupy fosforanowej na własny asparaginian, dodatkowo może katalizować reakcję autodefosforylacji, limitując w ten sposób czas swojej aktywacji. Fosforylacja domeny regulatorowej pociąga za sobą jej zmianę konformacyjną, dzięki czemu może występować w dwóch formach strukturalnych. Poprzez możliwość występowania w dwóch formach konformacyjnych, domena regulatorowa działa jako przełącznik aktywności regulatora odpowiedzi, przykładowo, nieufosforylowana domena regulatorowa białka NarL blokuje dostęp domeny efektorowej do DNA. Fosforylacja reszty asparaginowej powoduje zmianę konformacyjną domeny regulatorowej, która dzięki temu odsłania ulokowany na domenie efektorowej strukturalny motyw wiązania DNA. Istnieją różne sposoby kontroli domen efektorowych przez spokrewnione domeny regulatorowe. Obejmują one m.in. inhibicję domeny efektorowej przez nieufosforylowaną domenę regulatorową oraz aktywację allosteryczną domeny efektorowej przez ufosforylowaną domenę regulatorową [41, 131]. Domena efektorowa posiada zdolność wiązania się z regionami promotorowymi DNA (DNA-binding domain), regulując transkrypcję genów umożliwiających adaptację do zmiennych czynników środowiskowych, jednakże istnieją przypadki, w których jej celem jest białko [41, 101, 131]. Tylko kilka regulatorów odpowiedzi zawiera domenę C-końcową funkcjonującą jako enzym, np. fosfodiesteraza białka RegA u Dictyostelium discoideum [111]. Donorem grup fosforanowych mogą być również małe molekuły, takie jak acetylofosforan (CH3COPO42–), jednakże stopień tego typu fosfotransferu jest niski. Do stworzenia wydajnego szlaku transferu grup fosforanowych konieczne są oba białka systemu dwuskładnikowego. Homologia regionów domen efektorowych wiążących się z DNA posłużyła do wyodrębnienia trzech grup/rodzin regulatorów odpowiedzi: OmpR/PhoB, NarL/FixL i NtrC. Razem stanowią one prawie 60% wszystkich regulatorów odpowiedzi. Rodzina białek OmpR to czynniki transkrypcyjne. Posiadają możliwość wiązania się z DNA oraz interakcji z polimerazą RNA w celu aktywacji lub represji transkrypcji (OmpR funkcjonuje jako aktywator i represor transkrypcji w odróżnieniu od PhoB, innego białka zaliczanego do tej klasy, które działa tylko jako aktywator). Ponadto białka te cechują się motywem uskrzydlona helisa-skręt-helisa (winged helix-turn-helix), którym wiążą się z DNA. OmpR, reprezentatywne białko całej grupy, zostało pierwotnie zidentyfikowane u E. coli [44, 57, 62, 76]. Białka z grupy NarL stanowią czynniki transkrypcyjne mogące aktywować lub hamować transkrypcję kontrolowanych przez siebie genów. Wyróżniają się motywem poczwórnej helisy (four-helix domain), który zawiera typowy układ wiązania do DNA: helisa-skręt-helisa. NarL reguluje m.in. transkrypcję genów E. coli związanych z metabolizmem azotanów i azotynów [9, 31]. Trzecia rodzina reprezentowana jest przez białko NtrC, które jest wzmacniaczem ekspresji genów niezbędnych w metabolizmie azotu u Salmonella enterica sv. Typhimurium. Część efektorowa białek tej rodziny składa się z dwóch domen: domeny helisa-skręt-helisa oraz ATP-azy. W przypadku NtrC, pod wpływem fosforylacji dochodzi do oligomeryzacji, a następnie do połączenia się z podjednostką σ54 polimerazy RNA oraz hydrolizy ATP lub GTP. Uwolniona energia służy do uformowania kompleksu aktywującego transkrypcję [99].

Transdukcja sygnału w dwuskładnikowych systemach regulacyjnych

Transfer grupy fosforanowej w obrębie systemu dwuskładnikowego zależy od jego budowy. Najczęściej występujące systemy dwuskładnikowe mają prostą budowę, złożoną z jednej kinazy histydynowej i jednego regulatora odpowiedzi. W takim przypadku odebranie bodźca przez domenę sensorową HK powoduje autofosforylację domeny przekaźnikowej. Następnie grupa fosforanowa jest przenoszona na regulator odpowiedzi, który wywołuje pożądaną odpowiedź [41, 115, 131]. Oczywiście w obrębie tego prostego szlaku fosfotransferu mogą występować różne wariacje. Jedna kinaza histydynowa może regulować kilka regulatorów odpowiedzi lub odwrotnie, kilka kinaz histydynowych reguluje ten sam regulator odpowiedzi, przykładowo pojedyncza kinaza CheA fosforyluje dwa regulatory odpowiedzi, CheY oraz CheB u E. coli [14]. W bardziej skomplikowanych systemach dwuskładnikowych spotykamy się ze sztafetowym transferem grupy fosforanowej [115]. Przykładem czteroetapowego systemu sztafetowego transferu grupy fosforanowej jest system KinA-Spo0F-Spo0B-Spo0A, który reguluje inicjację sporulacji Bacillus subtilis [6]. Powszechnie występujący „cross-talk” między różnymi systemami dwuskładnikowymi sprawia, że działanie poszczególnych systemów należy rozpatrywać pod kątem różnorodnych interakcji w złożonej sieci oddziaływań wewnątrzkomórkowych. Tylko wtedy możliwe jest precyzyjne określenie całkowitego wkładu konkretnego dwuskładnikowego systemu regulacyjnego w obrębie interaktomu komórki bakteryjnej.

W dobie dynamicznie rozwijających się badań genomicznych powiększa się lista TCS u bakterii, w tym u wielu gatunków bakterii chorobotwórczych. Lista kinaz histydynowych i regulatorów odpowiedzi (udowodnionych oraz potencjalnych) zidentyfikowanych w genomach 555 gatunków bakterii i archeonów jest dostępna w bazie danych [86]. Lista jest uzupełnieniem do pracy „Interplay of heritage and habitat in the distribution of bacterial signal transduction systems” [45].

Organizacja genów kodujących białkowe komponenty TCS bywa różna. Genom P. aeruginosa PA01 koduje 127 białek systemów dwuskładnikowych (64 regulatorów odpowiedzi i 63 kinaz histydynowych). Najczęstszy typ organizacji genów (29 systemów TCS) zawiera gen regulatora odpowiedzi zlokalizowany powyżej genu partnerskiej kinazy sensorowej. Prawie wszystkie operony z tą organizacją zawierają regulator odpowiedzi typu OmpR, i prawdopodobnie systemy te koewoluowały poprzez duplikację wyjściowej pary genów ompR-envZ [27]. Dwadzieścia jeden systemów zawiera gen kinazy sensorowej przed genem kodującym regulator odpowiedzi (geny oddzielone są trzema lub mniejszą liczbą genów). Regulatory odpowiedzi typu NarL funkcjonują zarówno z klasycznym, hybrydowym jak i niekonwencjonalnym sensorem, dlatego prawdopodobnie ewoluowały rekrutując białka dla konkretnej funkcjonalnej pary białek [27]. Geny kolejnych 13 sensorów i 15 regulatorów to tzw. geny „sieroce”, które nie są fizycznie powiązane z żadnymi innymi genami systemu dwuskładnikowego. Taka lokalizacja genów utrudnia identyfikację pary funkcjonalnej białek.

Mechanizmy oporności na antybiotyki kontrolowane przez dwuskładnikowe systemy regulacyjne

TCS mogą reagować bezpośrednio na obecność antybiotyków nadając komórce bakteryjnej fenotyp oporności. Istnieją jednakże przypadki gdy to globalne zmiany kontrolowane przez TCS, w odpowiedzi na stresy środowiskowe, prowadzą do zmian fizjologicznych, które pośrednio zwiększają oporność bakterii na antybiotyki. O ile sygnały środowiskowe aktywujące TCS mogą być bardzo różne to indukowane przez te systemy mechanizmy oporności na antybiotyki można zaliczyć do kilku podstawowych kategorii: (1) modyfikacja powierzchni komórki bakteryjnej, (2) zmniejszenie napływu lub zwiększony wypływ leku, (3) zwiększenie produkcji enzymów degradujących antybiotyki oraz (4) inne, alternatywne formy antybiotykoporności, w tym produkcja biofilmu i oporność na antybiotyki wywołana reakcją na stres.

Modyfikacja powierzchni komórek

Antybiotyki zaliczane do różnych klas działają na komórkę bakteryjną poprzez odmienne mechanizmy prowadząc do śmierci komórki (efekt bakteriobójczy) lub hamując jej podział (działanie bakteriostatyczne). Wszystkie antybiotyki zanim dotrą do miejsca działania muszą pokonać zewnętrzną strukturę komórki bakterii Gram-ujemnych, którą jest błona zewnętrzna (OM, outer membrane). Wiele antybiotyków działa bezpośrednio na OM lub proces biogenezy błony, co prowadzi do jej destabilizacji i w konsekwencji do śmierci komórki. Silnie dodatnio naładowane antybiotyki, takie jak polimyksyna B, kolistyna, aminoglikozydy, a także kationowe peptydy przeciwdrobnoustrojowe (CAMPs, cationic antimicrobial peptides) wykorzystują ujemny ładunek netto OM. System pobierania polimyksyny B, kolistyny i CAMPs wykorzystuje mechanizm autopromowania, w którym antybiotyki oddziałują z OM tworząc neutralne łatki (patches), co prowadzi do pęknięcia błony i umożliwia w ten sposób przejście leku lub peptydu do peryplazmy. Tutaj amfipatyczna część kationowych cząsteczek interkaluje do błony cytoplazmatycznej, tworząc pory, co prowadzi do rozpadu błony i śmierci komórki. Taka insercja leku może dotyczyć także błony zewnętrznej [8, 51]. Aminoglikozydy aby przejść przez błonę i osiągnąć swój cel, którym jest rybosom bakteryjny wykorzystują różnicę ładunku [59]. Anionowa natura OM wynika z obecności lipopolisacharydu (LPS), który zawiera ujemnie naładowaną cząsteczkę lipidu A. Bakterie mogą odwrócić ten stan poprzez kowalencyjną modyfikację lipidu A, w wyniku czego OM zostaje naładowana dodatnio, co prowadzi do zmniejszenia lub zniesienia działania antybiotyku. Do trzech najczęstszych modyfikacji lipidu A należy dodanie: (1) 4-aminoarabinozy (4-AA), (2) fosfoetanoloaminy (PEtN) lub (3) kwasu palmitynowego, który w tym przypadku nie wpływa na ładunek OM tylko zmniejsza płynność błony [94, 104]. TCS odgrywają główną rolę w modyfikacji lipidów A błony zewnętrznej. Dwa najbardziej znane i najlepiej scharakteryzowane TCS, PhoP-PhoQ i PmrA-PmrB występują u wielu gatunków bakterii Gram-ujemnych, w tym między innymi u Salmonella enterica, Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii i Yersinia pestis [2, 4, 10, 11, 22, 47, 48, 79, 83, 106, 140]. Wreszcie w kilku organizmach Gram-ujemnych, w tym gatunkach E. coli i Salmonella, TCS Rcs również znany jako system fosfoprzekazywania Rcs, reguluje ekspresję genu ugd, którego produkt jest niezbędny do syntezy i włączenia 4-AA do lipopolisacharydu [29, 50, 84, 106]. Ponadto u E. coli wykazano, że system Rcs zwiększa ekspresję pagP w dojrzałym biofilmie, co prowadzi w efekcie do zwiększenia palmitoilacji lipidu A, a w konsekwencji do zwiększenia oporności na leczenie dodatnio naładowanymi antybiotykami [118].

Regulacja napływu i wypływu leków

Bakterie regulują procesy wejścia i wyjścia wielu cząsteczek poprzez modulowanie ekspresji poryn i pomp wyrzutu (efflux pump) [28, 40]. Poryny są to białka błony zewnętrznej (OMPs), o strukturze β-baryłki, które pozwalają na pasywną dyfuzję cząsteczek. Antybiotyki hydrofilowe, takie jak β-laktamy, aminoglikozydy i fluorochinolony mogą wnikać do komórek przez poryny, a zatem obniżenie poziomu syntezy poryn może zmniejszyć przenikanie antybiotyków [69, 95].

Pompy wyrzutu to aktywne białka transportowe, występujące we wszystkich typach bakterii, niezbędne do utrzymania homeostazy bakteryjnej poprzez wydalanie toksycznych substancji. Oczywiście bakterie wykorzystują je również do usuwania antybiotyków i dlatego często lekooporność jest wynikiem zwiększonej ekspresji lub aktywności pomp wyrzutu [28, 117]. Niektóre typy pomp transportują szeroką gamę związków różniących się strukturalnie, i to one powodują powstanie oporności na wiele leków (MDR, Multi Drug Resistance). Zwiększona ekspresja pomp wyrzutu jest często pierwszym krokiem do wystąpienia wysokiego poziomu oporności, ponieważ pozwala bakteriom poradzić sobie z niskim lub średnim poziomem antybiotyku, tym samym dając szansę na selekcję mutantów o zwiększonej oporności [40]. Zidentyfikowano wiele pomp wyrzutu aktywowanych przez TCS wśród wielu gatunków bakterii typu MDR [54, 90].

Regulacja produkcji enzymów modyfikujących/inaktywujących antybiotyki

Mechanizm oporności na antybiotyki, z którym klinicyści spotkali się wkrótce po wprowadzeniu do terapii medycznej penicyliny, polega na syntezie enzymów działających na cząsteczkę antybiotyku. β-laktamazy są to enzymy, które inaktywują antybiotyki β-laktamowe w wyniku hydrolizy pierścienia β-laktamowego. Obecnie β-laktamazy dzieli się na wiele podklas, w tym między innymi penicylinazy, cefalosporynazy czy karbapenemazy [21, 58]. Inne typy enzymów dezaktywują antybiotyki w wyniku bezpośredniej modyfikacji cząsteczki, należą do nich acetylotransferazy aminoglikozydowe i chloramfenikolowe [108].

Jak wykazały badania u P. aeruginosa TCS CreBC aktywuje ekspresję chromosomowego genu ampC kodującego β-laktamazę, a kinaza sensorowa CreB bezpośrednio wykrywa aktywność β-laktamu [139]. System BlrAB Aeromonas spp. aktywuje trzy β-laktamazy: cefalosporynazę, penicylinazę i karbapenemazę [119]. Innym przykładem jest udział kinazy sensorowej AarG w oporności wielolekopornego (MDR) patogenu szpitalnego Providencia stuartii na aminoglikozydy. Mechanizm oporności opiera się na regulacji ekspresji genu kodującego acetylotransferazę aminoglikozydową. Co więcej, mutacja w genie kinazy aarG dała początek kilku dodatkowym naturalnym opornościom na tetracyklinę, chloramfenikol i ciprofloksacynę. Fenotyp MDR jest prawdopodobnie efektem derepresji genu aarP, kodującego globalny regulator transkrypcji genów związanych z MDR [105].

Inne, alternatywne formy oporności
Zwiększona produkcja biofilmu

Biofilmy są strukturalnie złożonymi społecznościami bakteryjnymi, które stanowią poważną przeszkodę w leczeniu wielu infekcji [80, 110]. Obecność biofilmu zwiększa tolerancję lub oporność bakterii na antybiotyki na kilka sposobów, w tym poprzez zmniejszenie penetracji leku przez macierz, zróżnicowaną ekspresję genów w biofilmie czy obecność uśpionych populacji komórek lub subpopulacji komórek przetrwałych (persisters), które nabyły przejściowy fenotyp antybiotykoodporności [56, 113, 125]. Tworzenie biofilmu jest procesem złożonym, wieloetapowym oraz ściśle kontrolowanym, m.in. przez systemy TCS [70, 93].

P. aeruginosa jest bakterią dobrze znaną ze swojej roli w zakażeniach płuc pacjentów chorych na mukowiscydozę i ogromnych trudnościach napotykanych w leczeniu z powodu nieprzenikalności biofilmu tworzonego przez tę bakterię. P. aeruginosa koduje kilka TCS, które ułatwiają tworzenie biofilmu i przejście z planktonowej do osiadłej formy życia poprzez regulację produkcji egzopolisacharydów Pel i Psl oraz rzęsek czy fimbrii typu IV oraz Cup [81]. Wyjątkowym wśród TCS jest GacSA u P. aeruginosa niezbędny do tworzenia biofilmu, ponieważ kinaza sensorowa GacS nie podlega autofosforylacji. Zamiast tego GacS jest aktywowana przez sierocą kinazę sensorową RetS, działającą jako kinaza i fosfataza dla GacS. Systemy Roc1, Rcs/Pvr, PprAB i PilRS regulują ekspresję fimbrii Cup i pilusów typu IV biorących udział w adhezji, w pierwszych etapach tworzenia biofilmu. Kilka kolejnych TCS u P. aeruginosa odgrywa istotną rolę w tworzeniu biofilmu na różnych etapach jego rozwoju. BfiSR uczestniczy w inicjacji produkcji biofilmu, BfmSR w dojrzewaniu, a MifSR w tworzeniu mikrokolonii [81].

TCS BfmRS u A. baumannii, również reguluje produkcję biofilmu, prawdopodobnie w odpowiedzi na subletalne stężenia chloramfenikolu co prowadzi do zwiększenia oporności na leczenie [42, 68]. System Rcs jest również niezbędny do tworzenia biofilmu m.in. przez szczepy E. coli, Proteus mirabilis i S. Typhimurium [29].

Oporność na antybiotyki związana z reakcją na stres

Wiele TCS indukuje komórkową reakcję na stres w odpowiedzi na zmiany środowiskowe wywołane brakiem substancji odżywczych, zmianą temperatury, przerwaniem integralności błony czy stresem oksydacyjnym. Reakcje na stres często skutkują globalnymi zmianami transkrypcyjnymi, niektóre z nich mogą zmienić skuteczność działania antybiotyku. Uważa się, że wiele TCS, w tym PhoPQ, CpxAR, BaeSR, i ParRS działa w ten sposób [30, 102]. Z kolei TCS AmgRS u P. aeruginosa aktywowany w odpowiedzi na stres błonowy wywołany akumulacją błędnie zsyntetyzowanych peptydów, utworzonych w wyniku działania aminoglikozydu, zwiększa produkcję niektórych proteaz i uruchamia mechanizmy chroniące błonę [66, 67].

Charakterystyka niektórych dwuskładnikowych systemów regulacyjnych uczestniczących w oporność na związki przeciwbakteryjne w wybranych bakteriach Gram-ujemnych

Oporność bakterii na antybiotyki jest jednym z najważniejszych problemów zdrowia publicznego na całym świecie [58, 135]. Ilość oraz różnorodność opornych mikroorganizmów rośnie w zastraszającym tempie, utrudniając leczenie zainfekowanych osób. Poniżej przedstawiono charakterystykę kilku gatunków bakterii patogennych, które posiadają dobrze scharakteryzowane TCS modulujące naturalną i gatunkowo specyficzną oporność na antybiotyki.

P. aeruginosa występuje w różnorodnych środowiskach, m.in. glebie i wodzie, jak również w tkankach roślinnych i zwierzęcych. Jest oportunistycznym patogenem człowieka, wywołującym poważne infekcje u osób z obniżoną odpornością immunologiczną. Przyczynia się do wielu szpitalnych zakażeń, wliczając w to zapalenie płuc pacjentów podłączonych do respiratorów, bakteriemię ofiar poparzeń oraz wysoką śmiertelność chorych na mukowiscydozę [13, 46, 107, 116]. Trudności w leczeniu infekcji płuc P. aeruginosa u osób chorych na mukowiscydozę wynikają z wyjątkowo nieprzenikliwego biofilmu tworzonego przez komórki tego patogenu. Genom P. aeruginosa koduje kilka TCS, które ułatwiają tworzenie biofilmu [81]. Ponadto przyczyną braku skuteczności leczenia infekcji wywołanych przez tę bakterię jest wysoka naturalna oporność P. aeruginosa na wiele klas antybiotyków. Przeszukiwanie genomu P. aeruginosa PAO1 ujawniło kilka genów kodujących enzymy oporności na chloramfenikol, antybiotyki aminoglikozydowe i β-laktamowe [116]. Naturalna oporność wynika także z niskiej przepuszczalności OM oraz wydajnego działania pomp wyrzutu [52]. Poryny to klasa białek OM, które tworzą kanały umożliwiające dopływ substancji odżywczych i usuwanie z komórki produktów odpadowych [88]. Od właściwości poryn zależy poziom naturalnej oporności bakterii Gram-ujemnych na antybiotyki. Główną poryną błony zewnętrznej P. aeruginosa jest OprF, która transportuje substancje co najmniej dwa razy wolniej w porównaniu z tymi u np. E. coli [88].

Bakteryjne pompy wyrzutu stanowią ważny mechanizm ograniczający działania przeciwbakteryjnych cząsteczek wewnątrz komórki [117]. U P. aeruginosa udowodniono rolę pomp typu RND (resistance nodulation cell division family) MexAB-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN i MexXY-OprM w oporności na antybiotyki [3]. Genom P. aeruginosa PAO1, liczący 6,3 Mpz, zawiera około 5,800 potencjalnych otwartych ramek odczytu wśród których około 10% stanowią geny kodujące białka regulatorowe [133]. Należą do nich 64 regulatory odpowiedzi i 63 kinazy histydynowe, które mogą tworzyć 127 dwuskładnikowych systemów regulacyjnych (jedna z najwyższych liczb TCS wśród bakterii) [64, 86]. Warunkują one dużą behawioralną plastyczność tego patogenu oraz pełnią podstawową rolę w procesie wirulencji i oporności na antybiotyki [27, 46, 107, 111].

Acinetobacter baumannii jest Gram-ujemną, niefermentującą pałeczką. Stanowi poważne zagrożenie dla osób z obniżoną odpornością, doprowadzając do posocznicy, zapalenia opon mózgowych, wsierdzia oraz płuc, zakażenia dróg moczowych i ran otwartych. Genom A. baumannii ATCC17978 liczy średnio nieco ponad 3,9 Mpz. Część kodująca stanowi 88% genomu i zawiera około 3,700 otwartych ramek odczytu (ORF). Adnotowano 17 kinaz histydynowych i 18 regulatorów odpowiedzi TCS [64, 83, 86].

S. Typhimurium jest podstawowym jelitowym patogenem ludzi oraz zwierząt, wywołującym stany zapalne oraz nieżyt żołądka i jelit. Infekcja organizmu zachodzi zwykle poprzez spożycie zakażonego pożywienia lub wody. Salmonelloza od lat znajduje się na liście najważniejszych zoonoz w Unii Europejskiej [35]. Rozprzestrzenianie się bakterii z przewodu pokarmowego w głąb organizmu może zachodzić z udziałem fagocytów, gdzie Salmonella zdolna jest do namnażania [38]. Genom S. Typhimurium LT2 liczy 4,8 Mpz. W jego obrębie zidentyfikowano około 4,500 ORF oraz 32 kinazy histydynowe i 33 regulatory odpowiedzi TCS [7, 64, 77, 86].

Do rodzaju Yersinia należą dwa enteropatogeny, Y. pseudotuberculosis i Y. enterocolitica, które są czynnikami etiologicznymi jersinozy, odzwierzęcej choroby zakaźnej, która może przyjmować różne postaci kliniczne, najczęściej żołądkowo-jelitowe [34, 43]. Do zakażenia pałeczkami jersinia (Y. pseudotuberculosis znacznie rzadsze niż Y. enterocolitica) dochodzi w wyniku spożycia zanieczyszczonej wody lub żywności [71]. Jersinoza zajmowała przez ostatnie lata trzecie miejsce na wykazie najważniejszych zoonoz w Europie, zaraz za salmonellozą oraz kampylobakteriozą, w 2018 roku prewalencja zakażeń zmalała [35]. Większość infekcji wywołanych Y. enterocolitica dotyczy jelit i ma charakter samoograniczający, nie wymaga terapii antybiotykowej. Jednakże u osób z obniżoną odpornością immunologiczną dochodzi do posocznicy lub infekcji inwazyjnej, które kończą się 50% śmiertelnością. Cechą charakterystyczną pałeczek Y. enterocolitica jest naturalna oporność na penicylinę, ampicylinę oraz pierwszą generację cefalosporyn. Oporność na te antybiotyki β-laktamowe jest spowodowana produkcją dwóch β-laktamaz kodowanych przez zlokalizowane na chromosomie geny blaA i blaB [12, 114].

W genomie Y. enterocolitica (szczep 8081 o wielkości ponad 4,6 Mpz, i 4037 ORF) zidentyfikowano 30 kinaz histydynowych i 34 regulatory odpowiedzi TCS [64, 86, 120].

Y. pseudotuberculosis jest obiektem intensywnych badań naukowych na świecie gdyż jest bezpośrednim przodkiem Y. pestis (pałeczki dżumy), gatunku który wyewoluował stosunkowo niedawno tj. około 1,500–20 000 lat temu [1]. Genom Y. pseudotuberculosis (szczep IP32953) ma wielkość ponad 4,7 Mpz, posiada 4,100 ORF, zidentyfikowano w nim 26 kinaz histydynowych i 28 regulatorów odpowiedzi TCS [37, 64, 86].

Aeromonas hydrophila jest bakterią izolowaną z różnorodnych środowisk wodnych, wliczając do tego butelkowaną, chlorowaną oraz studniową wodę. Pierwotnie gatunki Aeromonas postrzegane były jako bakterie oportunistyczne, infekujące pacjentów z obniżoną odpornością, jednakże ostatnie doniesienia o wywoływaniu chorób jelitowych i pozajelitowych sugerują, że możemy mieć do czynienia z nowym chorobotwórczym patogenem, niezależnie od stanu odporności organizmu gospodarza. Liczący 4,7 Mpz genom A. hydrophila ATCC 7966 wykazuje duże możliwości przystosowawcze do wodnego trybu życia, jak również zdolność do wywoływania wielu różnych chorobotwórczych procesów. Wśród ponad 4,100 genów kodujących białka zidentyfikowano 46 kinaz histydynowych i 48 regulatorów odpowiedzi TCS [64, 86, 109].

Systemy PhoP-PhoQ i PmrA-PmrB

Dwuskładnikowe systemy regulacyjne PhoP-PhoQ (PhoPQ) oraz PmrA-PmrB (PmrAB) są jednymi z najlepiej scharakteryzowanych TCS i odgrywających główną rolę w modyfikacji lipidu A lipopolisacharydu, zlokalizowanego w OM. Systemy te zidentyfikowano u wielu bakterii Gram-ujemnych, m.in. P. aeruginosa, S. Typhimurium, A. baumannii czy Yersinia spp., chociaż szlak prowadzący do modyfikacji lipidu A jest różny w zależności od gatunku [47]. Oba te systemy u P. aeruginosa uczestniczą w adaptacyjnej odpowiedzi na niskie stężenie jonów Mg2+ oraz warunkują oporność na antybiotyki i CAMPs [46]. PhoQ i PmrA to kinazy zlokalizowane w błonie wewnętrznej podlegające autofosforylacji w środowisku o niskim stężeniu Mg2+. Aktywowane kinazy sensorowe fosforylują partnerskie regulatory odpowiedzi PhoP i PmrA, które z kolei pozytywnie regulują transkrypcję swoich operonów, jak również operon arnBCADTEF (w literaturze opisywany także jako pmrHFIJKLM) (Ryc. 2) [46].

Ryc. 2.

Model funkcjonowania TCS PhoPQ i PmrAB P. aeruginosa

Kinazy sensorowe PhoQ i PmrB oraz ich partnerskie regulatory odpowiedzi PhoP i PmrA. Operon arnBCADTEF koduje szlak enzymatycznej modyfikacji lipidu A w LPS. Ufosforylowane regulatory (PhoP-P, PmrA-P) aktywują ekspresję odpowiednich operonów. Wygięta czarna strzałka – fosforylacja regulatora przez partnerską kinazę histydynową, strzałka niebieska – pozytywna regulacja [na podstawie 46].

Szlak ArnBCADTEF modyfikuje lipid A poprzez dodanie 4-aminoarabinozy (4-deoksy-4-amino-L-arabinozy), redukując ładunek ujemny LPS. Efektem tej modyfikacji jest zmniejszenie przenikania przez błonę zewnętrzną CAMPs, polimyksyny B czy aminoglikozydów (m.in. streptomycyny, kanamycyny i amikacyny), co prowadzi do zwiększenia oporności na te związki [46, 72, 73, 78, 83]. I odwrotnie, w warunkach wysokiego stężenia Mg2+ regulatory PhoP i PmrA są defosforylowane i uznaje się je za nieaktywne. Wydaje się jednak, że niskie stężenie Mg2+ nie jest jedynym sygnałem środowiskowym, który ma wpływ na aktywację/fosforylację PhoP. Badania wykazały, że regulator PhoP, w obecności spermidyny, ale niezależnie od stężenia Mg+2 jest niezbędny do zwiększenia oporności P. aeruginosa na polimyksynę B, kolistynę, aminoglikozydy i chinolony [46].

System PhoPQ obecny w S. Typhimurium jest aktywowany podczas procesu fagocytozy bakterii przez makrofagi. Poza tym, czynnikami aktywującymi kinazę PhoQ i szlak fosfotransferu z kinazy na białko regulatora PhoP jest małe stężenie Mg2+, niskie pH i niektóre peptydy przeciwdrobnoustrojowe (Ryc. 3) [47]. System PhoPQ S. Typhimurium pełni rolę w modulowaniu procesu wirulencji u zwierząt (w tym człowieka), ale też w oporności na peptydy antybakteryjne oraz warunkuje przeżywalność bakterii wewnątrz makrofagów. Razem z systemem PmrAB uczestniczy w modyfikacji LPS przez dodanie 4-aminoarabinozy do lipidu A. Regulator PhoP aktywuje transkrypcję genów pag w fagosomach makrofagów, których produkty są niezbędne w warunkowaniu oporności na kationowe peptydy przeciwdrobnoustrojowe. Gen pagB koduje palmitoilotransferazę, która modyfikuje lipid A poprzed dodanie kwasu palmitylowego [106]. Ponadto PhoP kontroluje TCS PmrAB w wyniku regulacji ekspresji genu pmrD [47, 48]. Dwuskładnikowy system regulacyjny PmrAB jest kodowany przez geny pmrA (regulator odpowiedzi, PmrA) oraz pmrB (kinaza histydynowa, PmrB), które razem z genem pmrC (fosfotransferaza fosfoetanoloaminowa; pEtN) tworzą operon pmrCAB. PmrAB reguluje ekspresję ponad 20 genów, których liczba prawdopodobnie jest znacznie większa i może wynosić nawet około 100. Wśród nich znajdują się geny odpowiadające za wirulencję oraz oporność na antybiotyki (polimyksynę B) i peptydy antybakteryjne [47, 49, 75]. System PmrAB może być aktywowany w sposób bezpośredni lub pośredni. Sygnałami bezpośrednio odbieranymi przez domenę sensorową kinazy histydynowej PmrB są jony żelaza (Fe3+), glinu (Al3+), niskie pH oraz proces fagocytozy bakterii przez makrofagi. Wszystkie wymienione czynniki prowadzą do aktywacji (autofosforylacji) białka PmrB, rozpoczynając tym samym proces transdukcji sygnału (fosforylację regulatora PmrA), w wyniku czego dochodzi do regulacji ekspresji odpowiednich genów [136]. Pośrednia aktywacja systemu PmrAB zachodzi na drodze aktywacji genu pmrD przez system PhoPQ. W wyniku ekspresji tego genu powstaje 9,6 kDa białko PmrD, które wiążąc się do regulatora odpowiedzi PmrA stabilizuje jego ufosforylowaną formę (zapobiega defosforylacji) (Ryc. 3) [47, 61]. UfosforylowanyPmrA aktywuje ekspresję operonu pmrCAB, a ponadto może hamować transkrypcję pmrD, tworząc układ regulatorowy oparty na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego [36]. Możliwość współdziałania systemów PhoPQ z PmrAB poprzez białko PmrD jest unikatowe dla Salmonella. Przykładowo, białko PmrD znajdujące się w E. coli jest zupełnie odmienne, bowiem nie wykazuje zdolności do pośredniczenia w aktywacji PmrAB [132]. Modyfikacje LPS, w których pośredniczą oba TCS, pomagają przeżyć bakteriom w komórkach gospodarza jak i w środowisku zewnętrznym.

Ryc. 3.

Model działania i interakcji pomiędzy TCS PhoPQ i PmrAB u Salmonella spp.

Kinazy sensorowe PhoQ i PmrB oraz ich partnerskie regulatory odpowiedzi PhoP i PmrA. Ufosforylowane PhoP i PmrA zwiększają ekspresję genów/operonów biorących udział w modyfikacji lipidu A w LPS. Białko PmrD wiążąc regulator PmrA-P stabilizuje go w stanie ufosforylowanym (aktywacja). Aktywowany PmrA hamuje transkrypcję genu pmrD (wskaźnik czerwony). Wygięta czarna strzałka – fosforylacja regulatora przez kinazę histydynową. Strzałka niebieska – pozytywna regulacja [na podstawie 47].

Y. pseudotuberculosis posiada siedmiogenowy operon pmrF (pmrHFIJKLM), który wykazuje homologię z odpowiednikiem występującym u S. Typhimurium [74]. Operon ten jest odpowiedzialny za addycję 4-aminoarabinozy do lipidu A, skutkującą wzrostem oporności Y. pseudotuberculosis na polimyksynę B oraz cekropinę B. Genetyczne podstawy ekspresji operonu pmrF są inne u S. Typhimurium i Y. pseudotuberculosis. Podczas gdy regulacja jego ekspresji u Salmonella zachodzi z udziałem systemów PmrAB oraz PhoPQ, tak u Y. pseudotuberculosis jest kontrolowany bezpośrednio przez dwuskładnikowy system PhoPQ. System PmrAB obecny u Y. pseudotuberculosis nie uczestniczy w kontroli operonu pmrF. Białka tego systemu wykazują niskie podobieństwo z odpowiednikami u S. Typhimurium, ponadto nie tworzą one operonu z genem pmrC, który nie występuje w jej genomie [74].

Adams i wsp. [2] wykazali, że dwuskładnikowy system regulacyjny PmrAB jest zaangażowany w kontrolę oporności na kolistynę u bakterii A. baumannii. Potwierdzono doświadczalnie, iż mutacja w genie pmrA prowadzi do jego konstytutywnej ekspresji, w rezultacie warunkując obserwowaną oporność. W genomie A. baumannii nie stwierdzono obecności zarówno genów phoPQ, jak i pmrD, ponadto brak jest genów odpowiedzialnych za biosyntezę i addycję 4-aminoarabinozy do lipidu A. Sugeruje to, że mechanizm działania PmrAB A. baumannii jest inny od analogów obecnych u P. aeruginosa oraz S. Typhimurium. Molekularny cykl przemian aktywowanych działaniem PmrAB pozostaje nieznany [2].

System ParR-ParS

Oporność wielolekowa jest poważnym problemem w leczeniu infekcji P. aeruginosa, stąd coraz częściej w praktyce klinicznej stosowane są polimyksyna B i kolistyna. Jak wykazują badania, w odpowiedzi na stres selekcyjny, jakim jest ekspozycja bakterii na niskie, subinhibitorowe stężenia polimyksyn i niektórych peptydów antydrobnoustrojowych może dojść do wykształcenia mechanizmów warunkujących zmniejszoną wrażliwość na te czynniki antybakteryjne. Wiadomo, że modyfikacja lipidu A lipopolisacharydu jest kluczowym składnikiem adaptacyjnej oporności na peptydy antydrobnoustrojowe, ale mechanizm leżący u podstaw tej regulacji u P. aeruginosa długo pozostawał nieznany. Dwuskładnikowe systemy PhoP-PhoQ i PmrA-PmrB, które u Salmonella kontrolują modyfikację LPS w warunkach niskiej zawartości Mg2+ i w obecności CAMPs nie odgrywają istotnej roli w tej adaptacyjnej oporności P. aeruginosa. Dopiero w 2010 roku zidentyfikowano i scharakteryzowano nowy dwuskładnikowy system wpływający na oporność adaptacyjną P. aeruginosa na polimyksynę, tj. system ParR-ParS [39]. System ParR-ParS (ParRS) w odróżnieniu od systemów PhoPQ i PmrAB P. aeruginosa reagujących na niskie stężenie Mg2+, jest aktywowany w obecności subinhibitorowych stężeń polimyksyny, kolistyny czy indolicydyny. Oporność na polimyksynę B i kolistynę oraz peptydy antybakteryjne jest skutkiem modyfikacji LPS na drodze addycji 4-aminoarabinozy do lipidu A, a jej molekularny mechanizm polega na kontroli aktywacji operonu arnBCADTEF przez ufosforylowany regulator odpowiedzi ParR [39]. Operon ten wydaje się warunkować oporność P. aeruginosa na wiele związków antybakteryjnych, co znajduje potwierdzenie w jego regulacji aż przez trzy dwuskładnikowe systemy. Odkrycie molekularnych podstaw oporności na kolistynę i polimyksynę B stanowi przełom w leczeniu pacjentów chorych na mukowiscydozę, którzy wykazują objawy zakażenia P. aeruginosa. Wyniki badań sugerują, że system ParRS może modulować także oporność na aminoglikozydy, fluorochinolony i β-laktamy na drodze zahamowania ekspresji genu oprD oraz aktywacji operonu mexXY [85, 130]. Represja oprD skutkuje obniżeniem ilości poryny OprD, przez którą do komórki dostają się karbapenemy. Ekspresja mexXY umożliwia syntezę dwóch białek: MexX i MexY, które wraz z kodowanym oddzielnie białkiem OprM tworzą pompę MexXY/OprM usuwającą aminoglikozydy, fluorochinolony i cefepim (Ryc. 4) [85].

Ryc. 4.

Model funkcjonowania TCS ParSR i PmrAB P. aeruginosa

Kinazy sensorowe ParS i PmrB oraz ich partnerskie regulatory odpowiedzi ParR i PmrA. Operon mexXY koduje komponenty pompy wyrzutu MexXY-OprM, operon arnBCDTEF-ugd odpowiada za modyfikację lipidu A w LPS, operon pmrAB koduje składowe TCS PmrAB, gen oprD koduje porynę OprD Wygięta czarna strzałka – fosforylacja regulatora przez kinazę histydynową. Strzałka niebieska – pozytywna regulacja, wskaźnik czerwony – negatywna regulacja [na podstawie 85].

Systemy CzcR-CzcS i CopR-CopS

Wśród dwuskładnikowych systemów regulacyjnych występujących u P. aeruginosa odkryto dwa, które warunkują krzyżową oporność na metale ciężkie oraz antybiotyki. Są nimi system CzcR-CzcS (CzcRS) oraz CopR-CopS (CopRS) [23, 100]. System CzcRS nadaje oporność na jony cynku oraz antybiotyk imipenem z grupy karbapenemów [127]. Jego aktywacja w obecności Zn2+ prowadzi do transkrypcji operonu czcRS, którego produkty z kolei aktywują ekspresję operonu czcCBA kodującego pompę wyrzutu. Dzięki niej bakterie wykazują wysoką tolerancję na jony cynku. Jednocześnie regulator odpowiedzi CzcR wpływa negatywnie na ekspresję genu oprD kodującego porynę, przez którą wnikają do komórki karbapenemy [100]. Z kolei, system CopRS indukuje oporność na jony miedzi, cynku oraz imipenem. W obecności Cu2+ dochodzi do aktywacji tego systemu, który może wpływać na spadek ilości poryny OprD lub aktywować ekspresję operon czcRS, wywołując efekt oporności na cynk oraz imipenem [23].

System PprB-PprA

Dwuskładnikowy system PprB-PprA (PprBA) jest odpowiedzialny za kontrolę przepuszczalności błony zewnętrznej P. aeruginosa. Geny kodujące kinazę histydynową PprA oraz regulator odpowiedzi PprB tworzą operon pprAB. Zmniejszona przepuszczalność osłon komórkowych powoduje dużą oporność na antybiotyki aminoglikozydowe (wliczając w to kanamycynę, streptomycynę, gentamycynę, amikacynę i tobramycynę). Antybiotyki te ze względu na hamowanie translacji białek poprzez łączenie się z podjednostką 30S rybosomu są stosowane w szerokim zakresie wobec różnych infekcji bakteryjnych. Zwykle u P. aeruginosa oporność na aminoglikozydy jest dodatkowo warunkowana przez aktywność pompy wyrzutu MexXY/OprM. Molekularny mechanizm kontroli przepuszczalności błony warunkujący oporność jest nieznany [129]. Badania ostatnich lat wykazały, że system PprA-PprB reguluje poziom syntezy pilusów typu IV, adhezyny BapA i fimbrii CupE, zaangażowanych w tworzenie biofilmu oraz, że w warunkach głodu węglowego dochodzi do indukcji ekspresji pprB, a także genów regulonu PprB [128].

System CbrB-CbrA

Dwuskładnikowy system CbrB-CbrA (CbrBA) jest przede wszystkim powiązany z metabolicznym wykorzystaniem węgla i azotu przez P. aeruginosa. Yeung i wsp. [138] wykazali, że dodatkowo uczestniczy on w procesie wirulencji oraz kilku innych powiązanych procesach fizjologicznych, takich jak formowanie biofilmu, cytotoksyczność, ruch rozpełzliwy oraz oporność na antybiotyki. Analizy funkcjonalne kinazy sensorowej CbrA u P. putida KT2440 dowiodły, że CbrA posiada kilka domen, silnie konserwowanych we wszystkich gatunkach Pseudomonas. Na N-końcu białka zlokalizowana jest nietypowa dla kinaz TCS domena transbłonowa o funkcji transportera (symportera), która prawdopodobnie pełni funkcję ko-sensora [82, 134].

W regulacji oporności na antybiotyki, kinaza histydynowa CbrA najprawdopodobniej nie współdziała z powiązanym regulatorem odpowiedzi CbrB, lecz pośredniczy w transferze grupy fosforanowej na inne regulatory odpowiedzi (cross-talk). W ten sposób CbrA reguluje ekspresję wielu genów, w tym operonów phoPQ, prmAB oraz arnBCADTEF, które są odpowiedzialne za oporność na peptydy antybakteryjne i antybiotyki (m.in. polimyksynę B, kolistynę, ciprofloksacynę i tobramycynę). Dotychczas nie dokonano jednoznacznej analizy powiązania białka CbrA z potencjalnymi regulatorami odpowiedzi [138].

System BlrA-BlrB

Oporność bakterii na antybiotyki β-laktamowe wynika najczęściej z produkcji β-laktamaz, enzymów które hydrolizując cząsteczkę antybiotyku prowadzą do jego inaktywacji. U wielu organizmów obecność w chromosomie genów β-laktamaz jest naturalna, a ich ekspresja jest indukowana w obecności cząsteczki β-laktamu, tj. wtedy gdy synteza peptydoglikanu ulega zahamowaniu. Klasycznym mechanizmem regulującym produkcję β-laktamaz u bakterii Gram-ujemnych jest system AmpR, zidentyfikowany u wielu przedstawicieli rodziny Enterobacteriaceae [53]. Głównym regulatorem w tym systemie jest białko AmpR, czynnik transkrypcyjny z rodziny LysR aktywujący lub hamujący transkrypcję genu β-laktamazy w zależności od obecności aktywatorów (anhydro-muramylo-tri, tetra lub pentapeptydy – produkty degradacji peptydoglikanu) oraz represora (UDP-muramylo-pentapeptyd – intermediat w szlaku biosyntezy peptydoglikanu). System AmpR nie funkcjonuje u przedstawicieli rodzaju Aeromonas, syntetyzujących różne rodzaje β-laktamaz [126]. W większości gatunków zidentyfikowano trzy odrębne enzymy, tj. karbapenemazy klasy B (CphA lub Imi), cefalosporynazy klasy C (Cep) oraz penicylinazy klasy D hydrolizujące oksacyliny i kloksacylina (Amp). Wszystkie trzy typy enzymów znajdują się pod kontrolą dwuskładnikowego systemu regulacyjnego BlrA-BlrB (BlrAB) [91]. Badania przeprowadzone na A. hydrophila wykazały, że kinaza histydynowa BlrB nie wyczuwa cząsteczki β-laktamu bezpośrednio (podobnie jak to ma miejsce w systemie AmpR) a jest najprawdopodobniej aktywowana przez ligand akumulujący się w peryplazmie w wyniku hamowania przez β-laktam białek wiążących penicylinę (penicillin binding proteins; PBPs), [119]. Białka PBP to grupa enzymów biorących udział w syntezie, modyfikacji i dojrzewaniu peptydoglikanu (PG). Wielkocząsteczkowe PBP są transglikozylazami, wiążącymi disacharydopentapeptydy (podstawowe jednostki budulcowe PG) oraz transpeptydazami, które uczestniczą w tworzeniu peptydowych wiązań poprzecznych pomiędzy pentapeptydami podjednostek budulcowych (tworzenie wiązania pomiędzy D-alaniną, czwartym aminokwasem w peptydzie donorowym a kwasem diaminopimelinowym (DAP), tj. trzecim aminokwasem w peptydzie będącym akceptorem, co skutkuje usunięciem końcowej D-alaniny (piąty aminokwas w peptydzie donorowym). Nie wszystkie pentapeptydy uczestniczą w tworzeniu wiązań krzyżowych ponieważ w wyniku aktywności karboksypeptydaz, niskocząsteczkowych PBP, usuwana jest terminalna D-alanina w pentapeptydzie, a powstający tetrapeptyd nie jest substratem dla transpeptydaz. Tak więc zahamowanie aktywności PBP skutkuje akumulacją disacharydopentapeptydów, które reagując z kinazą BlrB prowadzą do jej autofosforylacji. Następnie grupa fosforanowa jest przenoszona na regulator odpowiedzi BlrA, który aktywowany (ufosforylowany) wiąże się do specyficznej sekwencji w obszarze promotorowym genów kodujących β-laktamazy Amp, Cep i Imi aktywując ich transkrypcję. Skutkuje to zwiększoną produkcją enzymów oraz wydzieleniem ich na zewnątrz komórki (Ryc. 5) [119].

Ryc. 5.

Model prezentujący rolę TCS BlrA-BlrB w indukcji β-laktamaz u Aeromonas spp.

BlrB – kinaza sensorowa, BlrA – regulator odpowiedzi, PBP – białka wiążące penicylinę, ligand – disacharydopentapeptyd wiążący się z BlrB. Geny amp, cep, imi kodują enzymy hydrolizujące antybiotyki β-laktamowe, odpowiednio: cefalosporynazę, penicylinazę i karbapenemazę. Wygięta czarna strzałka – fosforylacja regulatora przez kinazę histydynową. Strzałka niebieska – pozytywna regulacja, strzałka z linią przerywaną – wiązanie ligandu z kinazą BlrB [na podstawie 119].

System OmpR-EnvZ

Archetypem prostego szlaku sygnałowego TCS, składającego się z pary białek uczestniczących w transdukcji sygnału ze środowiska, jest szlak sygnałowy OmpR-EnvZ. Po raz pierwszy opisany u niepatogennej E. coli K-12 stał się modelowym obiektem badań nad procesami fosforylacji i defosforylacji białek TCS, a także osmoregulacją ekspresji genów białek porynowych OmpC i OmpF [5]. System ten składa się z transbłonowej kinazy histydynowej EnvZ, która odbierając sygnał ze środowiska (zmiany w osmolarności, pH, temperatury, obecności substancji odżywczych) przenosi go w postaci grupy fosforanowej na partnerskie białko cytoplazmatyczne – regulator odpowiedzi OmpR. Ufosforylowane białko OmpR wiąże się z regionem promotorowym genów i w sposób pozytywny lub negatywny reguluje ich transkrypcję. Funkcja systemu OmpR-EnvZ w regulacji ekspresji genów jest od lat przedmiotem intensywnych badań u różnych gatunków bakterii [26]. Wyniki sugerują, że białko OmpR może regulować transkrypcję wielu genów, często specyficznych dla określonego gatunku bakterii i tym samym modulować różne funkcje fizjologiczne. System OmpR-EnvZ scharakteryzowano u różnych gatunków bakterii chorobotwórczych, w tym S. enterica, A. baumannii [33, 121] oraz patogennych gatunków Yersinia (Y. pestis, Y. pseudotuberculosis i Y. enterocolitica) [20]. Badania wykazały, że obniżony poziom produkcji OmpC i OmpF prowadzi do zwiększenia oporności na β-laktamy u E. coli i S. enterica. Wyniki badań dowiodły także znaczenia białek błony zewnętrznej (poryn OmpC i OmpF) w oporności Y. enterocolitica na antybiotyki β-laktamowe i tetracyklinę [16, 19]. Analiza parametrów przepuszczalności OM, jak i badania w sztucznej dwuwarstwie lipidowej (black lipid bilayers), wykazały znaczenie obu poryn OmpC i OmpF jako kanałów dyfuzyjnych dla niskocząsteczkowych antybiotyków β-laktamowych oraz jonów [17, 18]. Prace nad osmotyczną regulacją ekspresji poryn OmpC i OmpF Y. enterocolitica, dowiodły, że w podłożu o niskiej osmolarności preferencyjnie syntetyzowana jest poryna OmpF, podczas gdy w warunkach wysokiej osmolarności w OM dominuje OmpC [17, 19]. Modulacja poziomu syntezy poryny OmpC i OmpF jest klasycznym przykładem odpowiedzi adaptacyjnej komórki, gdyż zwiększenie syntezy poryny OmpC (o mniejszej średnicy) w warunkach wysokiej osmolarności (np. jelita) i zmniejszenie równocześnie OmpF (poryna o większej średnicy) pozwala na ograniczenie dyfuzji substancji szkodliwych do wnętrza komórki. Wyniki doświadczeń przeprowadzonych z dzikim szczepem Y. enterocolitica oraz jego izogenicznym mutantem defektywnym w produkcji OmpR (ΔompR) dostarczyły danych wskazujących na znaczenie regulatora OmpR w regulacji poryn, a także w procesie tworzenia biofilmu [20, 87]. Dalsze analizy genetyczne i proteomiczne wykazały, że AcrB, białkowy składnik pompy wyrzutu typu MDR AcrAB-TolC znajduje się pod pozytywną kontrolą OmpR, który ponadto negatywnie reguluje expresję genu acrR kodującego represor operonu acrAB [103]. OmpR działając jako represor acrR oraz aktywator acrAB uczestniczy w pozytywnej regulacji ekspresji genów kodujących komponenty pompy wielolekowej AcrAB-TolC, odpowiedzialnej za wypływ z komórki bakteryjnej wielu antybiotyków, soli żółciowych oraz detergentów (Ryc. 6). Otrzymane dane pozwoliły na wysunięcie wniosków o konsekwencjach funkcjonalnych wynikających z aktywności OmpR i przyczyniły się do zrozumienia molekularnych mechanizmów, które mają wpływ na wrażliwość Y. enterocolitica na związki antybakteryjne.

Ryc. 6.

Model funkcjonowania systemu OmpR-EnvZ w regulacji syntezy poryn OmpC i OmpF oraz pompy wyrzutu AcrAB-TolC u Y. enterocolitica

EnvZ – kinaza sensorowa, OmpR – regulator odpowiedzi. Operon acrAB koduje białka AcrA i AcrB, komponenty pompy wielolekowej AcrAB-TolC. Ekspresja operonu acrAB znajduje się pod kontrolą represora AcrR. OmpR pozytywnie reguluje ekspresję acrAB, a negatywnie acrR. OmpR w warunkach wysokiej osmolarności indukuje ekspresję genu ompC, a hamuje ompF. OmpC – poryna o mniejszej średnicy, OmpF – poryna o większej średnicy. Wygięta czarna strzałka – fosforylacja regulatora OmpR przez kinazę EnvZ. Strzałka niebieska – pozytywna regulacja, wskaźnik czerwony – negatywna regulacja [na podstawie wyników badań autorów niniejszej pracy przeglądowej].

Podsumowanie

Oporność bakterii na związki antybakteryjne opiera się na kilku głównych strategiach, do których należą: inaktywacja związku, mechanizm jego aktywnego usuwania z komórki, modyfikacja miejsca działania oraz zmiany w przepuszczalności osłon komórkowych. Dwuskładnikowe szlaki sygnałowe regulują pozytywnie ekspresję genów warunkujących oporność, w odpowiedzi na specyficzne bodźce środowiskowe, m.in. obecność określonych antybiotyków oraz jonów. Duża liczba oraz różnorodność systemów TCS u chorobotwórczych bakterii Gram-ujemnych świadczy o roli jaką odgrywają w adaptacji do niesprzyjającego środowiska organizmu gospodarza. W dobie dynamicznie rozwijających się badań genomicznych i proteomicznych wiedza o systemach TCS nieustannie wzrasta. Coraz więcej jest dowodów na obecność mechanizmów autoregulacyjnych, a także zjawiska wymiany informacji między systemami (cross talk) w wyniku bezpośrednich interakcji pomiędzy białkami tworzącymi szlak sygnałowy, co prowadzi do zwiększenia efektywności ich działania.

Systemy TCS ze względu na powszechność występowania, wysoką konserwatywność komponentów tych systemów oraz ich nieobecność w komórkach ssaczych mogą być celem dla działania naturalnych lub syntetycznych inhibitorów [122, 124]. Efektywna inhibicja TCS mogłaby jeśli nie zastąpić, to w przyszłości uzupełnić klasyczną antybiotykoterapię i przyczynić się do skutecznego zwalczania infekcji wywołanych przez bakterie wielolekooporne.

Ryc. 1.

Organizacja domen dwuskładnikowych systemów regulacyjnychKlasyczna kinaza histydynowa (HK), hybrydowa kinaza histydynowa (HK hybrydowa), regulator odpowiedzi (RR). Domeny w kinazach i w regulatorze odpowiedzi: domena sensorowa – kolor zielony, domena przekaźnikowa – kolor niebieski, domena odbiorcza – kolor pomarańczowy, domena regulatorowa – kolor różowy, domena dimeryzacyjna – kolor fioletowy, domena regulatorowa kinazy – kolor czerwony, moduł HPt fosfotransferu – kolor żółty. Konserwowana histydyna (H), reszta asparaginianowa (D) regulatora odpowiedzi (RR), grupa fosforanowa (P) [na podstawie 107].
Organizacja domen dwuskładnikowych systemów regulacyjnychKlasyczna kinaza histydynowa (HK), hybrydowa kinaza histydynowa (HK hybrydowa), regulator odpowiedzi (RR). Domeny w kinazach i w regulatorze odpowiedzi: domena sensorowa – kolor zielony, domena przekaźnikowa – kolor niebieski, domena odbiorcza – kolor pomarańczowy, domena regulatorowa – kolor różowy, domena dimeryzacyjna – kolor fioletowy, domena regulatorowa kinazy – kolor czerwony, moduł HPt fosfotransferu – kolor żółty. Konserwowana histydyna (H), reszta asparaginianowa (D) regulatora odpowiedzi (RR), grupa fosforanowa (P) [na podstawie 107].

Ryc. 2.

Model funkcjonowania TCS PhoPQ i PmrAB P. aeruginosaKinazy sensorowe PhoQ i PmrB oraz ich partnerskie regulatory odpowiedzi PhoP i PmrA. Operon arnBCADTEF koduje szlak enzymatycznej modyfikacji lipidu A w LPS. Ufosforylowane regulatory (PhoP-P, PmrA-P) aktywują ekspresję odpowiednich operonów. Wygięta czarna strzałka – fosforylacja regulatora przez partnerską kinazę histydynową, strzałka niebieska – pozytywna regulacja [na podstawie 46].
Model funkcjonowania TCS PhoPQ i PmrAB P. aeruginosaKinazy sensorowe PhoQ i PmrB oraz ich partnerskie regulatory odpowiedzi PhoP i PmrA. Operon arnBCADTEF koduje szlak enzymatycznej modyfikacji lipidu A w LPS. Ufosforylowane regulatory (PhoP-P, PmrA-P) aktywują ekspresję odpowiednich operonów. Wygięta czarna strzałka – fosforylacja regulatora przez partnerską kinazę histydynową, strzałka niebieska – pozytywna regulacja [na podstawie 46].

Ryc. 3.

Model działania i interakcji pomiędzy TCS PhoPQ i PmrAB u Salmonella spp.Kinazy sensorowe PhoQ i PmrB oraz ich partnerskie regulatory odpowiedzi PhoP i PmrA. Ufosforylowane PhoP i PmrA zwiększają ekspresję genów/operonów biorących udział w modyfikacji lipidu A w LPS. Białko PmrD wiążąc regulator PmrA-P stabilizuje go w stanie ufosforylowanym (aktywacja). Aktywowany PmrA hamuje transkrypcję genu pmrD (wskaźnik czerwony). Wygięta czarna strzałka – fosforylacja regulatora przez kinazę histydynową. Strzałka niebieska – pozytywna regulacja [na podstawie 47].
Model działania i interakcji pomiędzy TCS PhoPQ i PmrAB u Salmonella spp.Kinazy sensorowe PhoQ i PmrB oraz ich partnerskie regulatory odpowiedzi PhoP i PmrA. Ufosforylowane PhoP i PmrA zwiększają ekspresję genów/operonów biorących udział w modyfikacji lipidu A w LPS. Białko PmrD wiążąc regulator PmrA-P stabilizuje go w stanie ufosforylowanym (aktywacja). Aktywowany PmrA hamuje transkrypcję genu pmrD (wskaźnik czerwony). Wygięta czarna strzałka – fosforylacja regulatora przez kinazę histydynową. Strzałka niebieska – pozytywna regulacja [na podstawie 47].

Ryc. 4.

Model funkcjonowania TCS ParSR i PmrAB P. aeruginosaKinazy sensorowe ParS i PmrB oraz ich partnerskie regulatory odpowiedzi ParR i PmrA. Operon mexXY koduje komponenty pompy wyrzutu MexXY-OprM, operon arnBCDTEF-ugd odpowiada za modyfikację lipidu A w LPS, operon pmrAB koduje składowe TCS PmrAB, gen oprD koduje porynę OprD Wygięta czarna strzałka – fosforylacja regulatora przez kinazę histydynową. Strzałka niebieska – pozytywna regulacja, wskaźnik czerwony – negatywna regulacja [na podstawie 85].
Model funkcjonowania TCS ParSR i PmrAB P. aeruginosaKinazy sensorowe ParS i PmrB oraz ich partnerskie regulatory odpowiedzi ParR i PmrA. Operon mexXY koduje komponenty pompy wyrzutu MexXY-OprM, operon arnBCDTEF-ugd odpowiada za modyfikację lipidu A w LPS, operon pmrAB koduje składowe TCS PmrAB, gen oprD koduje porynę OprD Wygięta czarna strzałka – fosforylacja regulatora przez kinazę histydynową. Strzałka niebieska – pozytywna regulacja, wskaźnik czerwony – negatywna regulacja [na podstawie 85].

Ryc. 5.

Model prezentujący rolę TCS BlrA-BlrB w indukcji β-laktamaz u Aeromonas spp.BlrB – kinaza sensorowa, BlrA – regulator odpowiedzi, PBP – białka wiążące penicylinę, ligand – disacharydopentapeptyd wiążący się z BlrB. Geny amp, cep, imi kodują enzymy hydrolizujące antybiotyki β-laktamowe, odpowiednio: cefalosporynazę, penicylinazę i karbapenemazę. Wygięta czarna strzałka – fosforylacja regulatora przez kinazę histydynową. Strzałka niebieska – pozytywna regulacja, strzałka z linią przerywaną – wiązanie ligandu z kinazą BlrB [na podstawie 119].
Model prezentujący rolę TCS BlrA-BlrB w indukcji β-laktamaz u Aeromonas spp.BlrB – kinaza sensorowa, BlrA – regulator odpowiedzi, PBP – białka wiążące penicylinę, ligand – disacharydopentapeptyd wiążący się z BlrB. Geny amp, cep, imi kodują enzymy hydrolizujące antybiotyki β-laktamowe, odpowiednio: cefalosporynazę, penicylinazę i karbapenemazę. Wygięta czarna strzałka – fosforylacja regulatora przez kinazę histydynową. Strzałka niebieska – pozytywna regulacja, strzałka z linią przerywaną – wiązanie ligandu z kinazą BlrB [na podstawie 119].

Ryc. 6.

Model funkcjonowania systemu OmpR-EnvZ w regulacji syntezy poryn OmpC i OmpF oraz pompy wyrzutu AcrAB-TolC u Y. enterocoliticaEnvZ – kinaza sensorowa, OmpR – regulator odpowiedzi. Operon acrAB koduje białka AcrA i AcrB, komponenty pompy wielolekowej AcrAB-TolC. Ekspresja operonu acrAB znajduje się pod kontrolą represora AcrR. OmpR pozytywnie reguluje ekspresję acrAB, a negatywnie acrR. OmpR w warunkach wysokiej osmolarności indukuje ekspresję genu ompC, a hamuje ompF. OmpC – poryna o mniejszej średnicy, OmpF – poryna o większej średnicy. Wygięta czarna strzałka – fosforylacja regulatora OmpR przez kinazę EnvZ. Strzałka niebieska – pozytywna regulacja, wskaźnik czerwony – negatywna regulacja [na podstawie wyników badań autorów niniejszej pracy przeglądowej].
Model funkcjonowania systemu OmpR-EnvZ w regulacji syntezy poryn OmpC i OmpF oraz pompy wyrzutu AcrAB-TolC u Y. enterocoliticaEnvZ – kinaza sensorowa, OmpR – regulator odpowiedzi. Operon acrAB koduje białka AcrA i AcrB, komponenty pompy wielolekowej AcrAB-TolC. Ekspresja operonu acrAB znajduje się pod kontrolą represora AcrR. OmpR pozytywnie reguluje ekspresję acrAB, a negatywnie acrR. OmpR w warunkach wysokiej osmolarności indukuje ekspresję genu ompC, a hamuje ompF. OmpC – poryna o mniejszej średnicy, OmpF – poryna o większej średnicy. Wygięta czarna strzałka – fosforylacja regulatora OmpR przez kinazę EnvZ. Strzałka niebieska – pozytywna regulacja, wskaźnik czerwony – negatywna regulacja [na podstawie wyników badań autorów niniejszej pracy przeglądowej].

Achtman M., Zurth K., Morelli G., Torrea G., Guiyoule A., Carniel E.: Yersinia pestis, the cause of plague, is a recently emerged clone of Yersinia pseudotuberculosis. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 96, 14043–14048 (1999)AchtmanM.ZurthK.MorelliG.TorreaG.GuiyouleA.CarnielE.Yersinia pestis, the cause of plague, is a recently emerged clone of Yersinia pseudotuberculosisProc. Natl Acad. Sci. USA961404314048199910.1073/pnas.96.24.14043Search in Google Scholar

Adams M.D., Nickel G.C., Bajaksouzian S., Lavender H., Rekha A.R, Jacobs M.R., Bonomo R.A.: Resistance to colistin in Acinetobacter baumannii assiociated with mutations in the PmrAB Two-Component System. Antimicrob. Agents Chemother. 53, 3628–3634 (2009)AdamsM.D.NickelG.C.BajaksouzianS.LavenderH.RekhaA.RJacobsM.R.BonomoR.A.Resistance to colistin in Acinetobacter baumannii assiociated with mutations in the PmrAB Two-Component SystemAntimicrob. Agents Chemother.5336283634200910.1128/AAC.00284-09Search in Google Scholar

Aeschlimann J.R.: The role of multidrug efflux pumps in the antibiotic resistance of Pseudomonas aeruginosa and other gram-negative bacteria. Insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy 23, 916–924 (2003)AeschlimannJ.R.The role of multidrug efflux pumps in the antibiotic resistance of Pseudomonas aeruginosa and other gram-negative bacteria. Insights from the Society of Infectious Diseases PharmacistsPharmacotherapy23916924200310.1592/phco.23.7.916.32722Search in Google Scholar

Ah Y.M, Kim A.J., Lee J.Y.: Colistin resistance in Klebsiella pneumoniae. Int. J. Antimicrob. Agents 44, 8–15 (2014)AhY.MKimA.J.LeeJ.Y.Colistin resistance in Klebsiella pneumoniaeInt. J. Antimicrob. Agents44815201410.1016/j.ijantimicag.2014.02.016Search in Google Scholar

Aiba H., Mizuno T., Mizushima S.: Transfer of phosphoryl group between two regulatory proteins involved in osmoregulatory expression of the ompF and ompC genes in Escherichia coli. J. Biol. Chem. 264, 8563–8567 (1989)AibaH.MizunoT.MizushimaS.Transfer of phosphoryl group between two regulatory proteins involved in osmoregulatory expression of the ompF and ompC genes in Escherichia coliJ. Biol. Chem.26485638567198910.1016/S0021-9258(18)81828-2Search in Google Scholar

Appleby J.L., Parkinson J.S., Bourret R.B.: Signal transduction via the multi-step phosphorelay: not necessarily a road less traveled. Cell. 86, 845–848 (1996)ApplebyJ.L.ParkinsonJ.S.BourretR.B.Signal transduction via the multi-step phosphorelay: not necessarily a road less traveledCell.86845848199610.1016/S0092-8674(00)80158-0Search in Google Scholar

Ashby M.K.: Survey of the number of two-component response regulator genes in the complete and annotated genome sequences of prokaryotes. FEMS Microbiol. Lett. 231, 277–281 (2004)AshbyM.K.Survey of the number of two-component response regulator genes in the complete and annotated genome sequences of prokaryotesFEMS Microbiol. Lett.231277281200410.1016/S0378-1097(04)00004-7Search in Google Scholar

Bahar A.A., Ren D.: Antimicrobial peptides. Pharmaceuticals 6, 1543–1575 (2013)BaharA.A.RenD.Antimicrobial peptidesPharmaceuticals615431575201310.3390/ph6121543387367624287494Search in Google Scholar

Baikalov I., I. Schroder M. Kaczor-Grzeskowiak D. Cascion R.P., Gunsalus R.E. Dickerson: NarL dimerisation? Suggestive evidence from a new crystal form. Biochemistry, 37, 3665–3676 (1998)BaikalovI.SchroderI.Kaczor-GrzeskowiakM.CascionD.GunsalusR.P.DickersonR.E.NarL dimerisation? Suggestive evidence from a new crystal formBiochemistry3736653676199810.1021/bi972365a9521685Search in Google Scholar

Band V.I., Crispell E.K., Napier B.A. i wsp.: Antibiotic failure mediated by a resistant subpopulation in Enterobacter cloacae. Nat. Microbiol. 1, 16053. doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.53 (2016)BandV.I.CrispellE.K.NapierB.A.i wsp.Antibiotic failure mediated by a resistant subpopulation in Enterobacter cloacaeNat. Microbiol.116053doi10.1038/nmicrobiol.2016.532016515474827572838Open DOISearch in Google Scholar

Beceiro A., Llobet E., Aranda J. i wsp.: Phosphoethanolamine modification of lipid A in colistin-resistant variants of Acinetobacter baumannii mediated by the pmrAB two-component regulatory system. Antimicrob. Agents Chemother. 55, 3370–3379 (2011)BeceiroA.LlobetE.ArandaJ.i wsp.Phosphoethanolamine modification of lipid A in colistin-resistant variants of Acinetobacter baumannii mediated by the pmrAB two-component regulatory systemAntimicrob. Agents Chemother.5533703379201110.1128/AAC.00079-11Search in Google Scholar

Bent Z.W., Young G.M.: Contribution of BlaA and BlaB beta-lactamases to antibiotic susceptibility of Yersinia enterocolitica biovar 1B. Antimicrob. Agents Chemother. 54, 4000–4003 (2010)BentZ.W.YoungG.M.Contribution of BlaA and BlaB beta-lactamases to antibiotic susceptibility of Yersinia enterocolitica biovar 1BAntimicrob. Agents Chemother.5440004003201010.1128/AAC.01754-09Search in Google Scholar

Bentzmann S., Plesiat P.: The Pseudomonas aeruginosa opportunistic pathogen and human infections. Environ. Microbiol. 13, 1655–1665 (2011)BentzmannS.PlesiatP.The Pseudomonas aeruginosa opportunistic pathogen and human infectionsEnviron. Microbiol.1316551665201110.1111/j.1462-2920.2011.02469.xSearch in Google Scholar

Bilwes A.M., Quezada C.M., Croal L.R., Crane B.R., Simon M.I.: Nucleotide binding by the histidine kinase CheA. Nat. Struct. Biol. 8, 353–360 (2001)BilwesA.M.QuezadaC.M.CroalL.R.CraneB.R.SimonM.I.Nucleotide binding by the histidine kinase CheANat. Struct. Biol.8353360200110.1038/86243Search in Google Scholar

Bourret R.B., Silversmith R.E.: Two-component signal transduction. Curr. Opin. Microbiol. 13, 113–115 (2010)BourretR.B.SilversmithR.E.Two-component signal transductionCurr. Opin. Microbiol.13113115201010.1016/j.mib.2010.02.003Search in Google Scholar

Brzostek K., Hrebenda J.: Outer membrane permeability to β-lactam antibiotics in Yersinia enterocolitica. J. Gen. Microbiol. 134, 1634–1540 (1988)BrzostekK.HrebendaJ.Outer membrane permeability to β-lactam antibiotics in Yersinia enterocoliticaJ. Gen. Microbiol.13416341540198810.1099/00221287-134-6-1535Search in Google Scholar

Brzostek K., Hrebenda J., Benz R., Boos W.: The OmpC protein of Yersinia enterocolitica: purification and properties. Res. Microbiol. 140, 599–614 (1989)BrzostekK.HrebendaJ.BenzR.BoosW.The OmpC protein of Yersinia enterocolitica: purification and propertiesRes. Microbiol.140599614198910.1016/0923-2508(89)90192-7Search in Google Scholar

Brzostek K., Nichols W.W.: Outer membrane permeability and porin proteins of Yersinia enterocolitica. FEMS Microbiol. Lett. 70, 275–278 (1990)BrzostekK.NicholsW.W.Outer membrane permeability and porin proteins of Yersinia enterocoliticaFEMS Microbiol. Lett.70275278199010.1111/j.1574-6968.1990.tb13988.x2172075Search in Google Scholar

Brzostek K., Raczkowska A.: The YompC protein of Yersinia enterocolitica: molecular and physiological characterization. Folia Microbiol. 52, 73–80 (2007)BrzostekK.RaczkowskaA.The YompC protein of Yersinia enterocolitica: molecular and physiological characterizationFolia Microbiol.527380200710.1007/BF0293214217571800Search in Google Scholar

Brzostek K., Skorek K., Raczkowska A.: OmpR, a central integrator of several cellular responses in Yersinia enterocolitica. Adv. Exp. Med. Biol. 954, 325–334 (2012)BrzostekK.SkorekK.RaczkowskaA.OmpR, a central integrator of several cellular responses in Yersinia enterocoliticaAdv. Exp. Med. Biol.954325334201210.1007/978-1-4614-3561-7_4022782779Search in Google Scholar

Bush K., Jacoby G. A. Updated functional classification of β-lactamases. Antimicrob. Agents Chemother. 54, 969–976 (2010)BushK.JacobyG. A.Updated functional classification of β-lactamasesAntimicrob. Agents Chemother.54969976201010.1128/AAC.01009-09282599319995920Search in Google Scholar

Cabot G., Zamorano L., Moya B. i wsp.: Evolution of Pseudomonas aeruginosa Antimicrobial Resistance and Fitness under Low and High Mutation Rates. Antimicrob. Agents Chemother. 60, 1767–1778 (2016)CabotG.ZamoranoL.MoyaB.i wsp.Evolution of Pseudomonas aeruginosa Antimicrobial Resistance and Fitness under Low and High Mutation RatesAntimicrob. Agents Chemother.6017671778201610.1128/AAC.02676-15477597726729493Search in Google Scholar

Callie O., Rossier C., Perron K.: A copper-activated Two-Component System interacts with zinc and imipenem resistance in Pseudomonas aeruginosa. J. Bacteriol. 189, 4561–4568 (2007)CallieO.RossierC.PerronK.A copper-activated Two-Component System interacts with zinc and imipenem resistance in Pseudomonas aeruginosaJ. Bacteriol.18945614568200710.1128/JB.00095-07191347217449606Search in Google Scholar

Capra E.J., Laub M.T.: Evolution of two-component signal transduction systems. Annu. Rev. Microbiol. 66, 325–347 (2012)CapraE.J.LaubM.T.Evolution of two-component signal transduction systemsAnnu. Rev. Microbiol.66325347201210.1146/annurev-micro-092611-150039409719422746333Search in Google Scholar

Cardona S.T., Choy M., Hogan A.M.: Essential Two-Component Systems regulating cell envelope functions: Opportunities for novel antibiotic therapies. J. Membr. Biol. 251, 75–89 (2018)CardonaS.T.ChoyM.HoganA.M.Essential Two-Component Systems regulating cell envelope functions: Opportunities for novel antibiotic therapiesJ. Membr. Biol.2517589201810.1007/s00232-017-9995-529098331Search in Google Scholar

Chakraborty S., Kenney L.J.: A new role of OmpR in acid and osmotic stress in Salmonella and E. coli. Front Microbiol. 22, 2656. doi: 10.3389/fmicb.2018.02656 (2018)ChakrabortyS.KenneyL.J.A new role of OmpR in acid and osmotic stress in Salmonella and E. coli.Front Microbiol.222656doi:10.3389/fmicb.2018.026562018626207730524381Open DOISearch in Google Scholar

Chen Y-T., Chang H.Y., Lu C.L., Peng H-L.: Ewolutionary analysis of the Two-Component Systems in Pseudomonas aeruginosa PA01. J. Mol. Evol. 59, 725–737 (2004)ChenY-T.ChangH.Y.LuC.L.PengH-L.Ewolutionary analysis of the Two-Component Systems in Pseudomonas aeruginosa PA01J. Mol. Evol.59725737200410.1007/s00239-004-2663-215599505Search in Google Scholar

Chitsaz M., Brown M.H.: The role played by drug efflux pumps in bacterial multidrug resistance. Essays Biochem. 61, 127–139 (2017)ChitsazM.BrownM.H.The role played by drug efflux pumps in bacterial multidrug resistanceEssays Biochem.61127139201710.1042/EBC2016006428258236Search in Google Scholar

Clarke D.J.: The Rcs phosphorelay: more than just a two-component pathway. Future Microbiol. 5, 1173–1184 (2010)ClarkeD.J.The Rcs phosphorelay: more than just a two-component pathwayFuture Microbiol.511731184201010.2217/fmb.10.8320722597Search in Google Scholar

Dam S., Pages J.M., Masi M.: Stress responses, outer membrane permeability control and antimicrobial resistance in Enterobacteriaceae. Microbiology, 164, 260–267 (2018)DamS.PagesJ.M.MasiM.Stress responses, outer membrane permeability control and antimicrobial resistance in EnterobacteriaceaeMicrobiology164260267201810.1099/mic.0.00061329458656Search in Google Scholar

Darwin A.J., Stewart V.: Expression of the narX, narL, narP, and narQ genes of Escherichia coli K-12: regulation of the regulators. J. Bacteriol. 177, 3865–3869 (1995)DarwinA.J.StewartV.Expression of the narX, narL, narP, and narQ genes of Escherichia coli K-12: regulation of the regulatorsJ. Bacteriol.17738653869199510.1128/jb.177.13.3865-3869.1995Search in Google Scholar

De Silva P.M., Kumar A.: Signal Transduction Proteins in Acinetobacter baumannii: Role in antibiotic resistance, virulence, and potential as drug targets. Front Microbiol. 10:49. doi: 10.3389/fmicb.2019.00049 (2019)De SilvaP.M.KumarA.Signal Transduction Proteins in Acinetobacter baumannii: Role in antibiotic resistance, virulence, and potential as drug targetsFront Microbiol.1049doi:10.3389/fmicb.2019.000492019Open DOISearch in Google Scholar

Dorman C.J., Chatfield S., Higgins C.F., Hayward C., Dougan G.: Characterization of porin and ompR mutants of a virulent strain of Salmonella typhimurium: ompR mutants are attenuated in vivo. Infect. Immun. 57, 2136–2140 (1989)DormanC.J.ChatfieldS.HigginsC.F.HaywardC.DouganG.Characterization of porin and ompR mutants of a virulent strain of Salmonella typhimurium: ompR mutants are attenuated in vivoInfect. Immun.5721362140198910.1128/iai.57.7.2136-2140.1989Search in Google Scholar

Dube P.: Interaction of Yersinia with the gut: mechanisms of pathogenesis and immune evasion. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 337, 61–91 (2009)DubeP.Interaction of Yersinia with the gut: mechanisms of pathogenesis and immune evasionCurr. Top. Microbiol. Immunol.3376191200910.1007/978-3-642-01846-6_3Search in Google Scholar

EFSA Journal 2018, 17 (12): 5926EFSA Journal201817125926Search in Google Scholar

Eguchi Y., Utsumi R.: A novel mechanism for connecting bacterial two-component signal-transduction systems. Trends. Biochem. Sci. 30, 70–72 (2006)EguchiY.UtsumiR.A novel mechanism for connecting bacterial two-component signal-transduction systemsTrends. Biochem. Sci.307072200610.1016/j.tibs.2004.12.003Search in Google Scholar

Eppinger M., Rosovitz M.J., Fricke W.F., Rasko D.A., Kokorina G., Fayolle C., Lindler L.E., Carniel E., Ravel J.: The complete genome sequence of Yersinia pseudotuberculos is IP31758, the causative agent of Far East scarlet – ike fever. PLoS Genet. 3, e142 (2007)EppingerM.RosovitzM.J.FrickeW.F.RaskoD.A.KokorinaG.FayolleC.LindlerL.E.CarnielE.RavelJ.The complete genome sequence of Yersinia pseudotuberculos is IP31758, the causative agent of Far East scarlet – ike feverPLoS Genet.3e142200710.1371/journal.pgen.0030142Search in Google Scholar

Fàbrega A., Vila J.: Salmonella enterica serovar Typhimurium skills to succeed in the host: virulence and regulation. Clin. Microbiol. Rev. 26, 308–341 (2013)FàbregaA.VilaJ.Salmonella enterica serovar Typhimurium skills to succeed in the host: virulence and regulationClin. Microbiol. Rev.26308341201310.1128/CMR.00066-12Search in Google Scholar

Fernandez L., Gooderham W.J., Bains M., McPhee J.B., Wiegand I., Hancock R.E.W.: Adaptive resistance to the „Last Hope” antibiotics polymyxin B and colistin in Pseudomonas aeruginosa is mediated by the novel Two-Component Regulatory System ParR-ParS. Antimicrob. Agents Chemother. 54, 3372–3382 (2010)FernandezL.GooderhamW.J.BainsM.McPheeJ.B.WiegandI.HancockR.E.W.Adaptive resistance to the „Last Hope” antibiotics polymyxin B and colistin in Pseudomonas aeruginosa is mediated by the novel Two-Component Regulatory System ParR-ParSAntimicrob. Agents Chemother.5433723382201010.1128/AAC.00242-10Search in Google Scholar

Fernandez L., Hancock R.E.: Adaptive and mutational resistance: role of porins and efflux pumps in drug resistance. Clin. Microbiol. Rev. 25, 661–681 (2012)FernandezL.HancockR.E.Adaptive and mutational resistance: role of porins and efflux pumps in drug resistanceClin. Microbiol. Rev.25661681201210.1128/CMR.00043-12Search in Google Scholar

Foussard M., Cabantous S., Pedelacq J.D., Guillet V., Tranier S., Mourey L., Birck C., Samama J.P.: The molecular puzzle of two-component signaling cascades. Microbes Infect. 3, 417–424 (2001)FoussardM.CabantousS.PedelacqJ.D.GuilletV.TranierS.MoureyL.BirckC.SamamaJ.P.The molecular puzzle of two-component signaling cascadesMicrobes Infect.3417424200110.1016/S1286-4579(01)01390-9Search in Google Scholar

Gaddy J.A., Actis L.A.: Regulation of Acinetobacter baumannii biofilm formation. Future Microbiol. 4, 273–278 (2009)GaddyJ.A.ActisL.A.Regulation of Acinetobacter baumannii biofilm formationFuture Microbiol.4273278200910.2217/fmb.09.5272467519327114Search in Google Scholar

Galindo C.L., Rosenzweig J.A., Kirtley M.L., Chopra A.K.: Pathogenesis of Y. enterocolitica and Y. pseudotuberculosis in human yersiniosis. J. Pathog. 182051. 10.4061/2011/182051 (2011)GalindoC.L.RosenzweigJ.A.KirtleyM.L.ChopraA.K.Pathogenesis of Y. enterocolitica and Y. pseudotuberculosis in human yersiniosisJ. Pathog.18205110.4061/2011/1820512011333567022567322Open DOISearch in Google Scholar

Galperin M.Y.: Structural classification of bacterial response regulators: diversity of output domains and domain combinations. J. Bacteriol. 188, 4169–4182 (2006)GalperinM.Y.Structural classification of bacterial response regulators: diversity of output domains and domain combinationsJ. Bacteriol.18841694182200610.1128/JB.01887-05148296616740923Search in Google Scholar

Galperin M. Y., Higdon R., Kolker E.: Interplay of heritage and habitat in the distribution of bacterial signal transduction systems Mol. Bio. Syst. 6, 721–728 (2010)Galperin M.Y.HigdonR.KolkerE.Interplay of heritage and habitat in the distribution of bacterial signal transduction systemsMol. Bio. Syst.6721728201010.1039/b908047c307164220237650Search in Google Scholar

Gooderham W.J., Hancock R.E.W.: Regulation of virulence and antibiotic resistance by two-component regulatory systems in Pseudomonas aeruginosa. FEMS Microbiol. Rev. 33, 279–294 (2008)GooderhamW.J.HancockR.E.W.Regulation of virulence and antibiotic resistance by two-component regulatory systems in Pseudomonas aeruginosaFEMS Microbiol. Rev.33279294200810.1111/j.1574-6976.2008.00135.x19243444Search in Google Scholar

Gunn J.S.: The Salmonella PmrAB regulon lipopolysaccharide modifications, antimicrobial peptide resistance and more. Trends Microbiol. 16, 284–290 (2008)GunnJ.S.The Salmonella PmrAB regulon lipopolysaccharide modifications, antimicrobial peptide resistance and moreTrends Microbiol.16284290200810.1016/j.tim.2008.03.00718467098Search in Google Scholar

Gunn J.S., Ernst R.K., McCoy A.J., Miller S.I.: Constitutive mutations of the Salmonella enterica serovar Typhimurium transcriptional virulence regulator phoP. Infect. Immun. 68, 3758–3762 (2000)GunnJ.S.ErnstR.K.McCoyA.J.MillerS.I.Constitutive mutations of the Salmonella enterica serovar Typhimurium transcriptional virulence regulator phoPInfect. Immun.6837583762200010.1128/IAI.68.6.3758-3762.20009767410816543Search in Google Scholar

Gunn J.S., Lim K.B., Krueger J., Kim K., Guo L., Hackett M., Miller S.I.: PmrA-PmrB-regulated genes necessary for 4-aminoarabinose lipid A modification and polymyxin resistance. Mol. Microbiol. 27, 1171–1182 (1998)GunnJ.S.LimK.B.KruegerJ.KimK.GuoL.HackettM.MillerS.I.PmrA-PmrB-regulated genes necessary for 4-aminoarabinose lipid A modification and polymyxin resistanceMol. Microbiol.2711711182199810.1046/j.1365-2958.1998.00757.x9570402Search in Google Scholar

Guo X., Sun Y.C.: New insights into the non-orthodox two component rcs phosphorelay system. Front. Microbiol. 8, 2014 (2017)GuoX.SunY.C.New insights into the non-orthodox two component rcs phosphorelay systemFront. Microbiol.82014201710.3389/fmicb.2017.02014565100229089936Search in Google Scholar

Hancock R.E.W., Chapple D.S.: Peptide antibiotics. Antimicrob. Agents Chemother. 43, 1317–1323 (1999)HancockR.E.W.ChappleD.S.Peptide antibioticsAntimicrob. Agents Chemother.4313171323199910.1128/AAC.43.6.13178927110348745Search in Google Scholar

Hancock R.E.W., Speert D.P.: Antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa: mechanism and impact on treatment. Drug Resist. Updat. 3, 247–255 (2000)HancockR.E.W.SpeertD.P.Antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa: mechanism and impact on treatmentDrug Resist. Updat.3247255200010.1054/drup.2000.0152Search in Google Scholar

Hanson N.D., Sanders C.C.: Regulation of inducible AmpC beta-lactamase expression among Enterobacteriaceae. Curr Pharm Des. 5, 881–894 (1999)HansonN.D.SandersC.C.Regulation of inducible AmpC beta-lactamase expression among EnterobacteriaceaeCurr Pharm Des.58818941999Search in Google Scholar

Hirakawa H., Nishino K., Hirata T., Yamaguchi A.: Comprehensive studies of drug resistance mediated by overexpression of response regulators of two-component signal transduction systems in Escherichia coli. J. Bacteriol. 185, 1851–1856 (2003)HirakawaH.NishinoK.HirataT.YamaguchiA.Comprehensive studies of drug resistance mediated by overexpression of response regulators of two-component signal transduction systems in Escherichia coli.J. Bacteriol.18518511856200310.1128/JB.185.6.1851-1856.2003Search in Google Scholar

Hoch J.A.: Two-component and phosphorelay signal transduction. Curr. Opin. Microbiol. 3, 165–170 (2000)HochJ.A.Two-component and phosphorelay signal transductionCurr. Opin. Microbiol.3165170200010.1016/S1369-5274(00)00070-9Search in Google Scholar

Hoiby N., Bjarnsholt T., Givskov M., Molin S., Ciofu O.: Antibiotic resistance of bacterial biofilms. Int. J. Antimicrob. Agents 35, 322–332 (2010)HoibyN.BjarnsholtT.GivskovM.MolinS.CiofuO.Antibiotic resistance of bacterial biofilmsInt. J. Antimicrob. Agents35322332201010.1016/j.ijantimicag.2009.12.011Search in Google Scholar

Itou H., Tanaka I.: The OmpR-family of proteins: Insight into the tertiry structure and functions of Two-component regulator proteins. J. Biochem. 129, 343–350 (2001)ItouH.TanakaI.The OmpR-family of proteins: Insight into the tertiry structure and functions of Two-component regulator proteinsJ. Biochem.129343350200110.1093/oxfordjournals.jbchem.a002863Search in Google Scholar

Jacoby G.A., Bush K.: β-Lactam Resistance in the 21st Century: w Frontiers in Antimicrobials Resistance pod redakcją D.G. White, M.N Alekshun P.F., McDermott ASM Press, Washington, D.C. (2005)JacobyG.A.BushK.β-Lactam Resistance in the 21st Century: w Frontiers in Antimicrobials Resistance pod redakcjąWhiteD.G.AlekshunM.NMcDermottP.F.ASM PressWashington, D.C.200510.1128/9781555817572.ch5Search in Google Scholar

Jana S., Deb J.K.: Molecular understanding of aminoglycoside action and resistance. Appl. Microbiol. Biotechnol. 70, 140–150 (2006)JanaS.DebJ.K.Molecular understanding of aminoglycoside action and resistanceAppl. Microbiol. Biotechnol.70140150200610.1007/s00253-005-0279-0Search in Google Scholar

Juda M., Dadas E., Malm A.: Rola dwuskładnikowych systemów regulacyjnych w chorobotworczości i lekooporności bakterii. Post. Mikrobiol. 46, 237–247 (2007)JudaM.DadasE.MalmA.Rola dwuskładnikowych systemów regulacyjnych w chorobotworczości i lekooporności bakteriiPost. Mikrobiol.462372472007Search in Google Scholar

Kato A., Groisman E.A.: Connecting two-component regulatory systems by a protein that protects a response regulator from dephosphorylation by its cognate sensor. Genes Dev. 18, 2302–2313 (2004)KatoA.GroismanE.A.Connecting two-component regulatory systems by a protein that protects a response regulator from dephosphorylation by its cognate sensorGenes Dev.1823022313200410.1101/gad.1230804Search in Google Scholar

Kenney L.J.: Structure/function relationships in OmpR and other winged helix transcription factors. Curr. Opin. Microbiol. 5, 135–141 (2002)KenneyL.J.Structure/function relationships in OmpR and other winged helix transcription factorsCurr. Opin. Microbiol.5135141200210.1016/S1369-5274(02)00310-7Search in Google Scholar

Koretke K.K., Lupas A.N., Warren P.V., Rosenberg M., Brown J.R.: Evolution of two-component signal transduction. Mol. Biol. Evol. 17, 1956–1970 (2000)KoretkeK.K.LupasA.N.WarrenP.V.RosenbergM.BrownJ.R.Evolution of two-component signal transductionMol. Biol. Evol.1719561970200010.1093/oxfordjournals.molbev.a02629711110912Search in Google Scholar

Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) https://www.genome.jp/kegg/pathway.html (18.04. 2020)Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG)https://www.genome.jp/kegg/pathway.html (18.04. 2020)Search in Google Scholar

Kyriakidis D.A., Tiligada E.: Signal transduction and adaptive regulation through bacterial two-component systems: the Escherichia coli AtoSC paradigm. Amino Acids. 37, 443–458 (2009)KyriakidisD.A.TiligadaE.Signal transduction and adaptive regulation through bacterial two-component systems: the Escherichia coli AtoSC paradigmAmino Acids.37443458200910.1007/s00726-009-0241-z19198978Search in Google Scholar

Lau C.H., Fraud S., Jones M., Peterson S.N., Poole K.: Mutational activation of the AmgRS two-component system in aminoglycoside-resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob. Agents Chemother. 57, 2243–2251 (2013)LauC.H.FraudS.JonesM.PetersonS.N.PooleK.Mutational activation of the AmgRS two-component system in aminoglycoside-resistant Pseudomonas aeruginosaAntimicrob. Agents Chemother.5722432251201310.1128/AAC.00170-13363293523459488Search in Google Scholar

Lee S., Hinz A., Bauerle E. i wsp.: Targeting a bacterial stress response to enhance antibiotic action. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 106, 14570–14575 (2009)LeeS.HinzA.BauerleE.i wsp.Targeting a bacterial stress response to enhance antibiotic actionProc. Natl Acad. Sci. USA1061457014575200910.1073/pnas.0903619106273282719706543Search in Google Scholar

Lee C.R., Lee J.H., Park M. i wsp.: Biology of Acinetobacter baumannii: pathogenesis, antibiotic resistance mechanisms, and prospective treatment options. Front. Cell. Infection Microbiol. 7, 55 (2017)LeeC.R.LeeJ.H.ParkM.i wsp.Biology of Acinetobacter baumannii: pathogenesis, antibiotic resistance mechanisms, and prospective treatment optionsFront. Cell. Infection Microbiol.755201710.3389/fcimb.2017.00055534658828348979Search in Google Scholar

Lingzhi L., Haojie G., Dan G., Hongmei M., Yang L., Mengdie J., Chengkun Z., Xiaohui Z.: The role of two-component regulatory system in beta-lactam antibiotics resistance. Microbiol. Res. 215, 126–129 (2018)LingzhiL.HaojieG.DanG.HongmeiM.YangL.MengdieJ.ChengkunZ.XiaohuiZ.The role of two-component regulatory system in beta-lactam antibiotics resistanceMicrobiol. Res.215126129201810.1016/j.micres.2018.07.00530172298Search in Google Scholar

Liu C., Sun D., Zhu J., Liu W.: Two-Component Signal Transduction Systems: A major strategy for connecting input stimuli to biofilm formation. Front. Microbiol. 9:3279. doi: 10.3389/fmicb.2018.03279 (2018)LiuC.SunD.ZhuJ.LiuW.Two-Component Signal Transduction Systems: A major strategy for connecting input stimuli to biofilm formationFront. Microbiol.93279doi:10.3389/fmicb.2018.032792018633534330687268Open DOISearch in Google Scholar

Long C., Jones T.V., Vugia D.J., Scheftel J., Strockbine N., Ryan P., Shiferaw B., Tauxe R.V., Gould L.H.: Yersinia pseudotuberculosis and Y. enterocolitica infections, FoodNet, 1996–2007. Emerg. Infect. Dis. 16, 566–567 (2010)LongC.JonesT.V.VugiaD.J.ScheftelJ.StrockbineN.RyanP.ShiferawB.TauxeR.V.GouldL.H.Yersinia pseudotuberculosis and Y. enterocolitica infections, FoodNet, 1996–2007Emerg. Infect. Dis.16566567201010.3201/eid1603.091106332202520202449Search in Google Scholar

Macfarlane E.J.A., Kwasnicka A., Hancock R.E.W.: Role of Pseudomonas aeruginosa PhoP-PhoQ in resistance to antimicrobiological cationic peptides and aminoglycosides. Microbiology, 146, 2543–2554 (2000)MacfarlaneE.J.A.KwasnickaA.HancockR.E.W.Role of Pseudomonas aeruginosa PhoP-PhoQ in resistance to antimicrobiological cationic peptides and aminoglycosidesMicrobiology14625432554200010.1099/00221287-146-10-254311021929Search in Google Scholar

Macfarlane E.J.A., Kwasnicka A., Ochs M.M., Hancock R.E.W.: PhoP-PhoQ homologues in Pseudomonas aeruginosa regulate expression of the outer-membrane protein OprH and polymyxin B resistance. Mol. Microbiol. 34, 305–316 (1999)MacfarlaneE.J.A.KwasnickaA.OchsM.M.HancockR.E.W.PhoP-PhoQ homologues in Pseudomonas aeruginosa regulate expression of the outer-membrane protein OprH and polymyxin B resistanceMol. Microbiol.34305316199910.1046/j.1365-2958.1999.01600.x10564474Search in Google Scholar

Marceau M., Sebbane F., Ewann F., Collyn F., Lindner B., Campos M.A., Bengoechea J.A., Simonet M.: The pmrF polymyxin-resistance operon of Yersinia pseudotuberculosis is upregulated by the PhoP-PhoQ two-component system but not by PmrA-PmrB, and is not required for virulence. Microbiology, 150, 3947–3957 (2004)MarceauM.SebbaneF.EwannF.CollynF.LindnerB.CamposM.A.BengoecheaJ.A.SimonetM.The pmrF polymyxin-resistance operon of Yersinia pseudotuberculosis is upregulated by the PhoP-PhoQ two-component system but not by PmrA-PmrB, and is not required for virulenceMicrobiology15039473957200410.1099/mic.0.27426-015583148Search in Google Scholar

Marchal K., Keersmaecker S.D., Monsieurs P., van Boxel N., Lemmens K., Thijs G., Vanderleyden J., Moor B.D.: In silico identification and experimental validation of PmrAB targets in Salmonella typhimurium by regulatory motif detection. Genome Biol. 5, R9 (2004)MarchalK.KeersmaeckerS.D.MonsieursP.van BoxelN.LemmensK.ThijsG.VanderleydenJ.MoorB.D.In silico identification and experimental validation of PmrAB targets in Salmonella typhimurium by regulatory motif detectionGenome Biol.5R9200410.1186/gb-2004-5-2-r939575314759259Search in Google Scholar

Martinez-Hackert E., Stock A.M.: Structural Relationships in the OmpR Family of Winged – Helix Transcription Factors. J. Mol. Biol. 269, 301–312 (1997)Martinez-HackertE.StockA.M.Structural Relationships in the OmpR Family of Winged – Helix Transcription FactorsJ. Mol. Biol.269301312199710.1006/jmbi.1997.10659199401Search in Google Scholar

McClelland M., Wilson R.K. i wsp.: Complete genome sequence of Salmonella enterica serovar Typhimurium LT2. Nature, 413, 852–856 (2001)McClellandM.WilsonR.K.i wsp.Complete genome sequence of Salmonella enterica serovar Typhimurium LT2Nature413852856200110.1038/3510161411677609Search in Google Scholar

McPhee J.B., Bains M., Winsor G., Lewenza S., Kwasnicka A., Brazas M.D., Brinkman F.S.L., Hancock R.E.W.: Contribution of the PhoP-PhoQ and PmrA-PmrB Two-Component Regulatory Systems to Mg2+ induced gene regulation in Pseudomonas aeruginosa. J. Bacteriol. 188: 3995–4006 (2006)McPheeJ.B.BainsM.WinsorG.LewenzaS.KwasnickaA.BrazasM.D.BrinkmanF.S.L.HancockR.E.W.Contribution of the PhoP-PhoQ and PmrA-PmrB Two-Component Regulatory Systems to Mg2+ induced gene regulation in Pseudomonas aeruginosaJ. Bacteriol.18839954006200610.1128/JB.00053-06148289616707691Search in Google Scholar

McPhee J.B., Lewenza S., Hancock R.E.W.: Cationic antimicrobial peptides activate a two-component regulatory system, PmrA-PmrB, that regulates resistance to polymyxin B and cationic antimicrobial peptides in Pseudomonas aeruginosa. Mol. Microbiol. 50, 205–217 (2003)McPheeJ.B.LewenzaS.HancockR.E.W.Cationic antimicrobial peptides activate a two-component regulatory system, PmrA-PmrB, that regulates resistance to polymyxin B and cationic antimicrobial peptides in Pseudomonas aeruginosaMol. Microbiol.50205217200310.1046/j.1365-2958.2003.03673.x14507375Search in Google Scholar

Mihai M.M., Holban A.M., Giurcaneanu C., Popa L.G., Oanea R.M., Lazar V., Chifiriuc M.C., Popa M., Popa M.I.: Microbial biofilms: impact on the pathogenesis of periodontitis, cystic fibrosis, chronic wounds and medical device-related infections. Curr. Top. Med. Chem. 15:1552–1576. doi: 10.2174/1568026615666150414123800 (2015)MihaiM.M.HolbanA.M.GiurcaneanuC.PopaL.G.OaneaR.M.LazarV.ChifiriucM.C.PopaM.PopaM.I.Microbial biofilms: impact on the pathogenesis of periodontitis, cystic fibrosis, chronic wounds and medical device-related infectionsCurr. Top. Med. Chem.1515521576doi:10.2174/1568026615666150414123800201525877092Open DOISearch in Google Scholar

Mikkelsen H., Sivaneson M., Filloux A.: Key two-component regulatory systems that control biofilm formation in Pseudomonas aeruginosa. Environ. Microbiol. 13, 1666–1681 (2011)MikkelsenH.SivanesonM.FillouxA.Key two-component regulatory systems that control biofilm formation in Pseudomonas aeruginosaEnviron. Microbiol.1316661681201110.1111/j.1462-2920.2011.02495.x21554516Search in Google Scholar

Monteagudo-Cascales E., Garcia-Maurino S.M., Santero E., Canosa I.: Unraveling the role of the CbrA histidine kinase in the signal transduction of the CbrAB two-component system in Pseudomonas putida. Sci. Rep. 9, 9110. doi: 10.1038/s41598-019-45554-9 (2019)Monteagudo-CascalesE.Garcia-MaurinoS.M.SanteroE.CanosaI.Unraveling the role of the CbrA histidine kinase in the signal transduction of the CbrAB two-component system in Pseudomonas putidaSci. Rep.99110doi:10.1038/s41598-019-45554-92019659129231235731Open DOISearch in Google Scholar

Moskowitz S.M., Ernst R.K., Miller S.I: PmrAB, a Two-Component Regulatory System of Pseudomonas aeruginosa that modulates resistance to cationic antimicrobial peptides and addition of aminoarabinose to lipid A. J. Bacteriol. 186, 575–579 (2004)MoskowitzS.M.ErnstR.K.MillerS.IPmrAB, a Two-Component Regulatory System of Pseudomonas aeruginosa that modulates resistance to cationic antimicrobial peptides and addition of aminoarabinose to lipid AJ. Bacteriol.186575579200410.1128/JB.186.2.575-579.200430575114702327Search in Google Scholar

Mouslim C., Groisman E.A.: Control of the Salmonella ugd gene by three two-component regulatory systems. Mol. Microbiol. 47, 335–344 (2003)MouslimC.GroismanE.A.Control of the Salmonella ugd gene by three two-component regulatory systemsMol. Microbiol.47335344200310.1046/j.1365-2958.2003.03318.x12519186Search in Google Scholar

Muller C., Plesiat P., Jeannot K.: A two-component regulatory system interconnects resistance to polymyxins, aminoglycosides, fluoroquinolones, and β-lactams in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob. Agents Chemother. 55, 1211–1221 (2011)MullerC.PlesiatP.JeannotK.A two-component regulatory system interconnects resistance to polymyxins, aminoglycosides, fluoroquinolones, and β-lactams in Pseudomonas aeruginosaAntimicrob. Agents Chemother.5512111221201110.1128/AAC.01252-10306711921149619Search in Google Scholar

National Center for Biotechnology Information: Census of bacterial signal transduction proteins, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Complete_Genomes/SignalCensus.html (18.04.2020)National Center for Biotechnology InformationCensus of bacterial signal transduction proteinshttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/Complete_Genomes/SignalCensus.html (18.04.2020)Search in Google Scholar

Nieckarz M., Raczkowska A., Dębski J., Kistowski M., Dadlez M., Heesemann J., Rossier O., Brzostek K.: Impact of OmpR on the membrane proteome of Yersinia enterocolitica in different environments: repression of major adhesin YadA and heme receptor HemR. Environ Microbiol. 18, 997–1021 (2016)NieckarzM.RaczkowskaA.DębskiJ.KistowskiM.DadlezM.HeesemannJ.RossierO.BrzostekK.Impact of OmpR on the membrane proteome of Yersinia enterocolitica in different environments: repression of major adhesin YadA and heme receptor HemREnviron Microbiol.189971021201610.1111/1462-2920.1316526627632Search in Google Scholar

Nikaido H.: Molecular basis of bacterial outer membrane permeability revisited. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 67, 593–656 (2003)NikaidoH.Molecular basis of bacterial outer membrane permeability revisitedMicrobiol. Mol. Biol. Rev.67593656200310.1128/MMBR.67.4.593-656.200330905114665678Search in Google Scholar

Ninfa A.J., Magasanik B.: Covalent modification of the glnG product, NRI, by the glnL product, NRII, regulates the transcription of the glnALG operon in Escherichia coli. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 5909–5913 (1986)NinfaA.J.MagasanikB.Covalent modification of the glnG product, NRI, by the glnL product, NRII, regulates the transcription of the glnALG operon in Escherichia coli.Proc. Natl. Acad. Sci. USA8359095913198610.1073/pnas.83.16.59093864062874557Search in Google Scholar

Nishino K.: Regulation of the expression of bacterial multidrug exporters by Two-Component Signal Transduction Systems. Methods Mol. Biol. 1700, 239–251. doi: 10.1007/978-1-4939-7454-2_13 (2018)NishinoK.Regulation of the expression of bacterial multidrug exporters by Two-Component Signal Transduction SystemsMethods Mol. Biol.1700239251doi:10.1007/978-1-4939-7454-2_13201829177834Open DOISearch in Google Scholar

Niumsup P., Simm A.M., Nurmahomed K., Walsh T.R., Bennett P.M., Avison M.B.: Genetic linkage of the penicillinase gene, amp, and blrAB, encoding the regulator of beta-lactamase expression in Aeromonas spp. J. Antimicrob. Chemother. 51, 1351–1358. doi: 10.1093/jac/dkg247 (2003)NiumsupP.SimmA.M.NurmahomedK.WalshT.R.BennettP.M.AvisonM.B.Genetic linkage of the penicillinase gene, amp, and blrAB, encoding the regulator of beta-lactamase expression in Aeromonas sppJ. Antimicrob. Chemother.5113511358doi:10.1093/jac/dkg247200312746371Open DOISearch in Google Scholar

Nixon B.T., Ronson C.W., Ausubel F.M.: Two-component regulatory systems responsive to environmental stimuli share strongly conserved domains with the nitrogen assimilation regulatory genes ntrB and ntrC. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 7850–7854 (1986)NixonB.T.RonsonC.W.AusubelF.M.Two-component regulatory systems responsive to environmental stimuli share strongly conserved domains with the nitrogen assimilation regulatory genes ntrB and ntrCProc. Natl. Acad. Sci. USA8378507854198610.1073/pnas.83.20.78503868203020561Search in Google Scholar

Nowak A., Tyski S.: Dwuskładnikowe systemy regulacyjne ziarenkowców Gram-dodatnich i ich rola w tworzeniu biofilmu. Post. Mikrobiol. 51, 265–276 (2012)NowakA.TyskiS.Dwuskładnikowe systemy regulacyjne ziarenkowców Gram-dodatnich i ich rola w tworzeniu biofilmuPost. Mikrobiol.512652762012Search in Google Scholar

Olaitan A.O., Morand S., Rolain J.M.: Mechanisms of polymyxin resistance: acquired and intrinsic resistance in bacteria. Front. Microbiol. 5, 643 (2014)OlaitanA.O.MorandS.RolainJ.M.Mechanisms of polymyxin resistance: acquired and intrinsic resistance in bacteriaFront. Microbiol.5643201410.3389/fmicb.2014.00643424453925505462Search in Google Scholar

Pages J.M., James C.E., Winterhalter M.: The porin and the permeating antibiotic: a selective diffusion barrier in Gram-negative bacteria. Nat. Rev. Microbiol. 6, 893–903 (2008)PagesJ.M.JamesC.E.WinterhalterM.The porin and the permeating antibiotic: a selective diffusion barrier in Gram-negative bacteriaNat. Rev. Microbiol.6893903200810.1038/nrmicro199418997824Search in Google Scholar

Papon N., Stock A.M.: What do archaeal and eukaryotic histidine kinases sense? F1000Res. doi: 10.12688/f1000research.20094.1. (2019)PaponN.StockA.M.What do archaeal and eukaryotic histidine kinases sense?F1000Res.DOI:10.12688/f1000research.20094.12019694425631942238Open DOISearch in Google Scholar

Park H., Inouye M.: Mutational analysis of the linker region of EnvZ an osmosensor in Escherichia coli. J. Bacteriol. 179, 4382–4390 (1997)ParkH.InouyeM.Mutational analysis of the linker region of EnvZ an osmosensor in Escherichia coli.J. Bacteriol.17943824390199710.1128/jb.179.13.4382-4390.1997Search in Google Scholar

Park J.Y., Kim S., Kim S.M., Cha S.H., Lim S.K., Kim J.: Complete genome sequence of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii strain 1656–2, which forms sturdy biofilm. J. Bacteriol. 193, 6393–6394 (2011)ParkJ.Y.KimS.KimS.M.ChaS.H.LimS.K.KimJ.Complete genome sequence of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii strain 1656–2, which forms sturdy biofilmJ. Bacteriol.19363936394201110.1128/JB.06109-11Search in Google Scholar

Pelton J.G., Kustu S., Wemmer D.E.: Solution structure of the DNA-binding domain of NtrC with three alanine substitutions. J. Mol. Biol. 292, 1095–1110 (1999)PeltonJ.G.KustuS.WemmerD.E.Solution structure of the DNA-binding domain of NtrC with three alanine substitutionsJ. Mol. Biol.29210951110199910.1006/jmbi.1999.3140Search in Google Scholar

Perron K., Caille O., Rossier C., Delden C., Dumas J-L., Kohler T.: CzcR-CzcS, a two-component System involved in heavy metal and carbapenem resistance in Pseudomonas aeruginosa. J. Biol. Chem. 279, 8761–8768 (2004)PerronK.CailleO.RossierC.DeldenC.DumasJ-L.KohlerT.CzcR-CzcS, a two-component System involved in heavy metal and carbapenem resistance in Pseudomonas aeruginosaJ. Biol. Chem.27987618768200410.1074/jbc.M312080200Search in Google Scholar

Pirrung M.C.: Histidine kinases and two-component signal transduction systems. Chem. Biol. 6, 167–175 (1999)PirrungM.C.Histidine kinases and two-component signal transduction systemsChem. Biol.6167175199910.1016/S1074-5521(99)80044-1Search in Google Scholar

Poole K.: Stress responses as determinants of antimicrobial resistance in Gram-negative bacteria. Trends Microbiol. 20, 227–234 (2012)PooleK.Stress responses as determinants of antimicrobial resistance in Gram-negative bacteriaTrends Microbiol.20227234201210.1016/j.tim.2012.02.00422424589Search in Google Scholar

Raczkowska A., Trzos J., Lewandowska O., Nieckarz M., Brzostek K.: Expression of the AcrAB components of the AcrAB-TolC multidrug efflux pump of Yersinia enterocolitica is subject to dual regulation by OmpR. PloS One, 10, e0124248. doi: 10.1371/journal.pone.0124248 (2015)RaczkowskaA.TrzosJ.LewandowskaO.NieckarzM.BrzostekK.Expression of the AcrAB components of the AcrAB-TolC multidrug efflux pump of Yersinia enterocolitica is subject to dual regulation by OmpRPloS One10e0124248doi:10.1371/journal.pone.01242482015440381925893523Open DOISearch in Google Scholar

Raetz C.R., Reynolds C.M., Trent M.S., Bishop R.E.: Lipid A modification systems in Gram-negative bacteria. Ann. Rev. Bio. 76, 295–329 (2007)RaetzC.R.ReynoldsC.M.TrentM.S.BishopR.E.Lipid A modification systems in Gram-negative bacteriaAnn. Rev. Bio.76295329200710.1146/annurev.biochem.76.010307.145803256986117362200Search in Google Scholar

Rather P.N., Paradise M.R., Parojcic M.M., Patel S.: A regulatory cascade involving AarG, a putative sensor kinase, controls the expression of the 2_-N-acetyltransferase and an intrinsic multiple antibiotic resistance (Mar) response in Providencia stuartii. Mol. Microbiol. 28, 1345–1353 (1998)RatherP.N.ParadiseM.R.ParojcicM.M.PatelS.A regulatory cascade involving AarG, a putative sensor kinase, controls the expression of the 2_-N-acetyltransferase and an intrinsic multiple antibiotic resistance (Mar) response in Providencia stuartiiMol. Microbiol.2813451353199810.1046/j.1365-2958.1998.00900.x9680222Search in Google Scholar

Richards S.M., Strandberg K.L., Gunn J.S.: Salmonella-regulated lipopolysaccharide modifications. Subcell. Biochem. 53, 101–122 (2010)RichardsS.M.StrandbergK.L.GunnJ.S.Salmonella-regulated lipopolysaccharide modificationsSubcell. Biochem.53101122201010.1007/978-90-481-9078-2_520593264Search in Google Scholar

Rodrigue A., Quentin Y., Lazdunski A., Mejean V., Foglino M.: Two-component system in Pseudomonas aeruginosa: why so many? Trends Microbiol. 8, 498–504 (2000)RodrigueA.QuentinY.LazdunskiA.MejeanV.FoglinoM.Two-component system in Pseudomonas aeruginosa: why so many?Trends Microbiol.8498504200010.1016/S0966-842X(00)01833-3Search in Google Scholar

Santajit S., Indrawattana N.: Mechanisms of antimicrobial resistance in ESKAPE pathogens. Biomed. Res. Int. 2475067, doi: 10.1155/2016/2475067 (2016)SantajitS.IndrawattanaN.Mechanisms of antimicrobial resistance in ESKAPE pathogensBiomed. Res. Int.2475067doi:10.1155/2016/24750672016487195527274985Open DOISearch in Google Scholar

Seshadri R., Heidelberg J.F. i wsp. Genome sequence of Aeromonas hydrophila ATCC 7966T: jack of all trades. J. Bacteriol. 188, 8272–8282 (2006)SeshadriR.HeidelbergJ.F.i wsp.Genome sequence of Aeromonas hydrophila ATCC 7966T: jack of all tradesJ. Bacteriol.18882728282200610.1128/JB.00621-06169817616980456Search in Google Scholar

Sharma D., Misba L., Khan A.U.: Antibiotics versus biofilm: an emerging battleground in microbial communities. Antimicrob. Resist. Infect. Control. 8: 76. doi: 10.1186/s13756-019-0533-3 (2019)SharmaD.MisbaL.KhanA.U.Antibiotics versus biofilm: an emerging battleground in microbial communitiesAntimicrob. Resist. Infect. Control.8:76doi:10.1186/s13756-019-0533-32019652430631131107Open DOISearch in Google Scholar

Shaulsky G., Escalante R., Loomis W.F.: Developmental signal transduction pathways uncovered by genetic suppressors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 15260–15265 (1996)ShaulskyG.EscalanteR.LoomisW.F.Developmental signal transduction pathways uncovered by genetic suppressorsProc. Natl. Acad. Sci. USA931526015265199610.1073/pnas.93.26.15260263918986798Search in Google Scholar

Shi X., Wegener-Feldbrügge S., Huntley S., Hamann N., Hedderich R., Søgaard-Andersen L.: Bioinformatics and experimental analysis of proteins of two-component systems in Myxococcus xanthus. J. Bacteriol. 190, 613–624. doi: 10.1128/JB.01502-07 (2008)ShiX.Wegener-FeldbrüggeS.HuntleyS.HamannN.HedderichR.Søgaard-AndersenL.Bioinformatics and experimental analysis of proteins of two-component systems in Myxococcus xanthusJ. Bacteriol.190613624doi:10.1128/JB.01502-072008222369817993514Open DOISearch in Google Scholar

Singh S., Singh S.K., Chowdhury I., Singh R.: Understanding the mechanism of bacterial biofilms resistance to antimicrobial agents. Open Microbiol. J. 11, 53–62 (2017)SinghS.SinghS.K.ChowdhuryI.SinghR.Understanding the mechanism of bacterial biofilms resistance to antimicrobial agentsOpen Microbiol. J.115362201710.2174/1874285801711010053542768928553416Search in Google Scholar

Stock I., Heisig P., Wiedemann B.: Expression of β-lactamases in Yersinia enterocolitica strains of biovars 2, 4 and 5. J. Med. Microbiol. 48, 1023–1027 (1999)StockI.HeisigP.WiedemannB.Expression of β-lactamases in Yersinia enterocolitica strains of biovars 2, 4 and 5J. Med. Microbiol.4810231027199910.1099/00222615-48-11-102310535647Search in Google Scholar

Stock J.B., Ninfa A.J., Stock A.M.: Protein phosphorylation and regulation of adaptive responses in bacteria. Microbiol Rev. 53, 450–490 (1989)StockJ.B.NinfaA.J.StockA.M.Protein phosphorylation and regulation of adaptive responses in bacteriaMicrobiol Rev.53450490198910.1128/mr.53.4.450-490.19893727492556636Search in Google Scholar

Stover C.K., Olson M.V. i wsp.: Complete genome sequence of Pseudomonas aeruginosa PAO1, an opportunistic pathogen. Nature. 406, 959–964 (2000)StoverC.K.OlsonM.V.i wsp.Complete genome sequence of Pseudomonas aeruginosa PAO1, an opportunistic pathogenNature.406959964200010.1038/3502307910984043Search in Google Scholar

Sun J., Deng Z., Yan A.: Bacterial multidrug efflux pumps: Mechanisms, physiology and pharmacological exploitations. Biochem. Biophys. Res. Commun. 453, 254–267 (2014)SunJ.DengZ.YanA.Bacterial multidrug efflux pumps: Mechanisms, physiology and pharmacological exploitationsBiochem. Biophys. Res. Commun.453254267201410.1016/j.bbrc.2014.05.090Search in Google Scholar

Szczesny M., Beloin C., Ghigo J.M.: Increased osmolarity in biofilm triggers RcsB-dependent lipid A palmitoylation in Escherichia coli. mBio 9, pii:e01415–18 (2018)SzczesnyM.BeloinC.GhigoJ.M.Increased osmolarity in biofilm triggers RcsB-dependent lipid A palmitoylation in Escherichia coli.mBio9piie0141518201810.1128/mBio.01415-18Search in Google Scholar

Tayler A.E., Ayala J.A., Niumsup P., Westphal K., Baker J.A., Zhang L., Walsh T.R., Wiedemann B., Bennett P.M., Avison M.B.: Induction of beta-lactamase production in Aeromonas hydrophila is responsive to beta-lactam-mediated changes in peptidoglycan composition. Microbiology. 156, 2327–2335 (2010)TaylerA.E.AyalaJ.A.NiumsupP.WestphalK.BakerJ.A.ZhangL.WalshT.R.WiedemannB.BennettP.M.AvisonM.B.Induction of beta-lactamase production in Aeromonas hydrophila is responsive to beta-lactam-mediated changes in peptidoglycan compositionMicrobiology.15623272335201010.1099/mic.0.035220-0Search in Google Scholar

Thomson N.R., Prentice M.B. i wsp. The complete genome sequence and comparative genome analysis of the high pathogenicity Yersinia enterocolitica strain 8081. PLoS Genet 2, e206. doi: 10.1371/journal.pgen.0020206 (2006)ThomsonN.R.PrenticeM.B.i wsp.The complete genome sequence and comparative genome analysis of the high pathogenicity Yersinia enterocolitica strain 8081PLoS Genet2e206doi:10.1371/journal.pgen.00202062006Open DOISearch in Google Scholar

Tipton K.A., Rather P.N.: An ompR/envZ two-component system ortholog regulates phase variation, osmotic tolerance, motility, and virulence in Acinetobacter baumannii strain AB5075. J. Bacteriol. 199, doi: 10.1128/JB.00705-16 (2017)TiptonK.A.RatherP.N.An ompR/envZ two-component system ortholog regulates phase variation, osmotic tolerance, motility, and virulence in Acinetobacter baumannii strain AB5075J. Bacteriol.199doi:10.1128/JB.00705-162017Open DOISearch in Google Scholar

Tiwari S., Jamal S.B., Hassan S.S., Carvalho P.V.S.D., Almeida S., Barh D., Ghosh P., Silva A., Castro T.L.P., Azevedo V.V.: Two-component signal transduction systems of pathogenic bacteria as targets for antimicrobial therapy: an overview. Front. Microbiol. 10; 8:1878. doi: 10.3389/fmicb.2017.01878 (2017)TiwariS.JamalS.B.HassanS.S.CarvalhoP.V.S.D.AlmeidaS.BarhD.GhoshP.SilvaA.CastroT.L.P.AzevedoV.V.Two-component signal transduction systems of pathogenic bacteria as targets for antimicrobial therapy: an overviewFront. Microbiol.1081878doi:10.3389/fmicb.2017.018782017Open DOISearch in Google Scholar

Urao T., Yamaguchi-Shinozaki K., Shinozaki K.: Two-component systems in plant signal transduction. Trends Plant Sci. 5, 67–74 (2000)UraoT.Yamaguchi-ShinozakiK.ShinozakiK.Two-component systems in plant signal transductionTrends Plant Sci.56774200010.1016/S1360-1385(99)01542-3Search in Google Scholar

Utsumi R.: Bacterial signal transduction networks via connectors and development of the inhibitors as alternative antibiotics. Biosci. Biotechnol. Biochem. 81, 1663–1669 (2017)UtsumiR.Bacterial signal transduction networks via connectors and development of the inhibitors as alternative antibioticsBiosci. Biotechnol. Biochem.8116631669201710.1080/09168451.2017.135056528743208Search in Google Scholar

Van Acker H., Van Dijck P., Coenye T.: Molecular mechanisms of antimicrobial tolerance and resistance in bacterial and fungal biofilms. Trends Microbiol. 22, 326–333 (2014)Van AckerH.Van DijckP.CoenyeT.Molecular mechanisms of antimicrobial tolerance and resistance in bacterial and fungal biofilmsTrends Microbiol.22326333201410.1016/j.tim.2014.02.00124598086Search in Google Scholar

Walsh T.R., Stunt R.A., Nabi J.A., MacGowan A.P., Bennett P.M.: Distribution and expression of b-lactamase genes among Aeromonas spp. J. Antimicrob. Chemother. 40, 171–178 (1997)WalshT.R.StuntR.A.NabiJ.A.MacGowanA.P.BennettP.M.Distribution and expression of b-lactamase genes among Aeromonas sppJ. Antimicrob. Chemother.40171178199710.1093/jac/40.2.1719301981Search in Google Scholar

Wang D., Chen W., Chen H. i wsp.: Structural basis of Zn (II) induced metal detoxification and antibiotic resistance by histidine kinase CzcS in Pseudomonas aeruginosa. PLoS Pathog. 13:e1006533. 10.1371/journal.ppat.1006533 (2017)WangD.ChenW.ChenH.i wsp.Structural basis of Zn (II) induced metal detoxification and antibiotic resistance by histidine kinase CzcS in Pseudomonas aeruginosaPLoS Pathog.13e100653310.1371/journal.ppat.10065332017Open DOISearch in Google Scholar

Wang C., Chen W., Xia A., Zhang R., Huang Y., Yang S., Ni L., Jin F.: Carbon starvation induces the expression of PprB-regulated genes in Pseudomonas aeruginosa. Appl. Environ. Microbiol. 85: e01705-19. doi: 10.1128/AEM.01705-19 (2019)WangC.ChenW.XiaA.ZhangR.HuangY.YangS.NiL.JinF.Carbon starvation induces the expression of PprB-regulated genes in Pseudomonas aeruginosaAppl. Environ. Microbiol.85e0170519doi:10.1128/AEM.01705-192019Open DOISearch in Google Scholar

Wang Y., Ha U., Zeng L., Jin S.: Regulation of membrane permeability by a Two-Component Regulatory System in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob. Agents Chemother. 41, 95–101 (2003)WangY.HaU.ZengL.JinS.Regulation of membrane permeability by a Two-Component Regulatory System in Pseudomonas aeruginosaAntimicrob. Agents Chemother.4195101200310.1128/AAC.47.1.95-101.2003Search in Google Scholar

Wang D., Seeve C., Pierson L.S., Pierson E.A.: Transcriptome profiling reveals links between ParS/ParR, MexEF-OprN, and quorum sensing in the regulation of adaptation and virulence in Pseudomonas aeruginosa. BMC Genomics 14, 618. 10.1186/1471-2164-14-618 (2013)WangD.SeeveC.PiersonL.S.PiersonE.A.Transcriptome profiling reveals links between ParS/ParR, MexEF-OprN, and quorum sensing in the regulation of adaptation and virulence in Pseudomonas aeruginosaBMC Genomics1461810.1186/1471-2164-14-6182013Open DOISearch in Google Scholar

West A.H., Stock A.M.: Histidine kinases and response regulator proteins in two – component signaling systems. Trends Biochem. Sci. 26, 369–376 (2001)WestA.H.StockA.M.Histidine kinases and response regulator proteins in two – component signaling systemsTrends Biochem. Sci.26369376200110.1016/S0968-0004(01)01852-7Search in Google Scholar

Winfield M.D., Groisman E.A.: Phenotypic differences between Salmonella and Escherichia coli resulting from the disparate regulation of homologous genes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101, 17162–17167 (2004)WinfieldM.D.GroismanE.A.Phenotypic differences between Salmonella and Escherichia coli resulting from the disparate regulation of homologous genesProc. Natl. Acad. Sci. USA1011716217167200410.1073/pnas.0406038101Search in Google Scholar

Winsor G.L., Griffiths E.J., Lo R., Dhillon B.K., Shay J.A., Brinkman F.S.L.: Enhanced annotations and features for comparing thousands of Pseudomonas genomes in the Pseudomonas genome database. Nucleic Acids Res. 44, D646-D653. 10.1093/nar/gkv1227 (2016)WinsorG.L.GriffithsE.J.LoR.DhillonB.K.ShayJ.A.BrinkmanF.S.L.Enhanced annotations and features for comparing thousands of Pseudomonas genomes in the Pseudomonas genome databaseNucleic Acids Res.44D646D65310.1093/nar/gkv12272016Open DOISearch in Google Scholar

Wirtz L., Eder M., Schipper K., Rohrer S., Jung H.: Transport and kinase activities of CbrA of Pseudomonas putida KT2440. Sci Rep. 10, 5400. doi: 10.1038/s41598-020-62337-9 (2020)WirtzL.EderM.SchipperK.RohrerS.JungH.Transport and kinase activities of CbrA of Pseudomonas putida KT2440Sci Rep.105400doi:10.1038/s41598-020-62337-92020Open DOISearch in Google Scholar

World Health Organization. Prioritization of Pathogens to Guide Discovery, Research and Development of New Antibiotics for Drug-Resistant Bacterial Infections, Including Tuberculosis; World Health Organization: Geneva, Switzerland, 2017; p. 12.World Health OrganizationPrioritization of Pathogens to Guide Discovery, Research and Development of New Antibiotics for Drug-Resistant Bacterial Infections, Including TuberculosisWorld Health OrganizationGeneva, Switzerland2017p.12Search in Google Scholar

Wosten M.M.S.M., Kox L.F.F., Chamnongpol S., Soncini F.C., Groisman E.A.: A Signal Transduction System that Responds to Extracellular Iron. Cell. 103: 113–125 (2000)WostenM.M.S.M.KoxL.F.F.ChamnongpolS.SonciniF.C.GroismanE.A.A Signal Transduction System that Responds to Extracellular IronCell.103113125200010.1016/S0092-8674(00)00092-1Search in Google Scholar

Wuichet K., Cantwell B.J., Zhulin I.B.: Evolution and phyletic distribution of two-component signal transduction systems. Curr. Opin. Microbiol. 13, 219–25 10.1016/j.mib.2009.12.011 (2010)WuichetK.CantwellB.J.ZhulinI.B.Evolution and phyletic distribution of two-component signal transduction systemsCurr. Opin. Microbiol.132192510.1016/j.mib.2009.12.0112010339150420133179Open DOISearch in Google Scholar

Yeung A.T.Y., Bains M., Hancock R.E.W.: The sensor kinase CbrA is a global regulator that modulates metabolism, virulence, and antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa. J. Bacteriol. 193, 918–931 (2011)YeungA.T.Y.BainsM.HancockR.E.W.The sensor kinase CbrA is a global regulator that modulates metabolism, virulence, and antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosaJ. Bacteriol.193918931201110.1128/JB.00911-10302867721169488Search in Google Scholar

Zamorano L., Moya B., Juan C., Mulet X., Blazquez J., Oliver A.: The Pseudomonas aeruginosa CreBC two-component system plays a major role in the response to beta-lactams, fitness, biofilm growth, and global regulation. Antimicrob. Agents Chemother. 58, 5084–5095 (2014)ZamoranoL.MoyaB.JuanC.MuletX.BlazquezJ.OliverA.The Pseudomonas aeruginosa CreBC two-component system plays a major role in the response to beta-lactams, fitness, biofilm growth, and global regulationAntimicrob. Agents Chemother.5850845095201410.1128/AAC.02556-14413585224936599Search in Google Scholar

Zhou D., Han Y., Qin L., Chen Z., Qiu J., Song Y., Li B., Wang J., Guo Z., Du Z., Wang X., Yang R.: Transcriptome analysis of the Mg2+-responsive PhoP regulator in Yersinia pestis. sFEMS Microbiol. Lett. 250, 85–95 (2005)ZhouD.HanY.QinL.ChenZ.QiuJ.SongY.LiB.WangJ.GuoZ.DuZ.WangX.YangR.Transcriptome analysis of the Mg2+-responsive PhoP regulator in Yersinia pestissFEMS Microbiol. Lett.2508595200510.1016/j.femsle.2005.06.05316061330Search in Google Scholar

Recommended articles from Trend MD

Plan your remote conference with Sciendo