1. bookVolume 58 (2019): Issue 4 (January 2019)
Journal Details
License
Format
Journal
eISSN
2545-3149
First Published
01 Mar 1961
Publication timeframe
4 times per year
Languages
English, Polish
access type Open Access

Endotoxemia And Intestinal Barrier Disorders Associated With Overweight And Obesity

Published Online: 31 Dec 2019
Volume & Issue: Volume 58 (2019) - Issue 4 (January 2019)
Page range: 427 - 432
Received: 01 Apr 2019
Accepted: 01 Jul 2019
Journal Details
License
Format
Journal
eISSN
2545-3149
First Published
01 Mar 1961
Publication timeframe
4 times per year
Languages
English, Polish
Abstract

According to the World Health Organization (WHO), the widespread problem of overweight and obesity is the fifth most important risk factor for deaths in the world. The most frequently mentioned are the genetic and environmental factors that lead to the absorption of excess energy from food and to accumulate it in the form of spare adipose tissue. Another important fact is that even the use of a low-energy diet does not support the effective reduction of excessive body weight. It turns out that the cause may be intestinal microbiota, the composition of which changes in people with overweight and obesity. The intestinal microbiota dysbiosis is additionally perceived by many researchers as the cause of the development of metabolic diseases, including obesity or type 2 diabetes. On the other hand, Gram-negative bacteria constituting a component of the intestinal ecosystem are the source of lipopolysaccharide (LPS), responsible for the development of systemic inflammation and endotoxemia. Based on a literature review related to the subject, it can be concluded that intestinal microbiota disorders, intestinal barrier damage and increased LPS levels in patients adversely affect the obesity and components of the metabolic syndrome and hinder the treatment of these diseases.

1. Introduction. 2. Intestinal barrier function. 3. Intestinal barrier disorders and endotoxemia. 4. Summary

Key words

Słowa kluczowe

Wstęp

Coraz częściej występujące nadwaga i otyłość stanowią w ostatnich latach istotny problem społeczny, który dotyka nie tylko mieszkańców krajów rozwiniętych, ale również krajów rozwijających się. Za główną przyczynę tego zjawiska uważa się niekorzystne zmiany stylu życia, szczególnie zmniejszenie aktywności fizycznej i złe nawyki żywieniowe – przede wszystkim zwiększoną konsumpcję produktów przetworzonych i wysokoenergetycznych [16].

Dane Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) wskazują, że w 2016 roku wśród osób powyżej 18 roku życia nadwaga występowała u 39% osób (39% mężczyzn i 40% kobiet), natomiast otyłość u 13% (11% mężczyzn i 15% kobiet) [33]. Globalnie problem nadwagi dotyka ponad 1,9 miliarda ludzi, a około 650 milionów cierpi z powodu otyłości. Nadmiar masy ciała uznano za piąty co do istotności czynnik ryzyka zgonów – z powodu nadwagi lub otyłości umiera rocznie blisko 2,8 miliona osób dorosłych [33].

W patogenezie nadwagi i otyłości, oprócz predyspozycji genetycznych i wpływu czynników środowiskowych, zwraca się ostatnio uwagę na trzeci ważny element, tj. zwiększoną przepuszczalność jelit, której może dodatkowo towarzyszyć zaburzenie homeostazy mikrobioty jelitowej [9]. Czynniki jelitowe wpływające na biologiczne i immunologiczne funkcje błony śluzowej jelit, w tym zmiany w składzie mikrobioty i funkcji barierowej, zdają się odgrywać istotną rolę w powstawaniu nadwagi i otyłości, a także związanych z nimi powikłań metabolicznych [28].

Budowa bariery jelitowej

Błona śluzowa przewodu pokarmowego człowieka stanowi dużą powierzchnię narażoną na ciągły kontakt z toksynami, w tym bakteryjnymi, pochodzącymi ze środowiska zewnętrznego. Bliskość organizmu i drobnoustrojów stanowiących naturalną mikrobiotę jelit wpłynęła na wykształcenie mechanizmów ograniczających kontakt mikroorganizmów z nabłonkiem jelita oraz powiązanym z nim układem odpornościowym. Miało to ograniczyć ryzyko zainicjowania odpowiedzi zapalnej [26]. W przewodzie pokarmowym zlokalizowany jest swoisty system odpornościowy – tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi (MALT, mucosa-associated lymphoid tissue), której część stanowi tkanka limfatyczna związana z jelitem (GALT, gut-associated lymphoid tissue) [30].

Tkanka GALT pełni istotną rolę zarówno w odporności miejscowej, jak i uogólnionej organizmu, a jej komórki rozproszone są w nabłonku jelita (IEC, intestinal epithelial cells), gdzie tworzą limfocyty śródnabłonkowe (IEL, intraepithelial lymphocytes) lub w obrębie blaszki właściwej śluzówki (LP, lamina propria), w postaci grudek chłonnych, kępek Peyera czy węzłów chłonnych krezkowych [22]. Na stabilność bariery jelitowej wpływają również takie czynniki jak: niskie pH soku żołądkowego, enzymy proteolityczne obecne w soku jelitowym oraz lizozym i substancje antybakteryjne – defensyny, laktoferyna, a także skład naturalnej mikrobioty jelit. Nabłonek cylindryczny z enterocytami, komórki kubkowe, śródnabłonkowe leukocyty i komórki Panetha, znajdujące się na dnie gruczołów jelitowych, w tzw. kryptach Lieberkühna, są istotnym elementem budowy GALT. W kontakcie z bakteriami uwalniają one przeciwbakteryjne białka o szerokim zakresie działania, co warunkuje ich funkcję ochronną. Ponadto połączenia komórek nabłonkowych błony śluzowej typu zwierającego (adherentes) i zamykającego (occludentes) stanowią element bariery odpornościowej układu GALT [8].

Część bakterii tworzących fizjologiczny ekosystem przewodu pokarmowego uwalnia substancje o charakterze przeciwdrobnoustrojowym: bakteriocyny, kwasy organiczne czy nadtlenek wodoru. Dla wsparcia prawidłowego funkcjonowania organizmu istotne są bakterie biorące udział w wytwarzaniu krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA, short-chain fatty acids) oraz poliamin dostarczających niezbędnych substratów odżywczych dla komórek nabłonka jelita i pobudzających sekrecję mucyny, substancji będącej składową śluzu jelitowego uszczelniającego nabłonek. Synteza SCFA, przede wszystkim kwasu masłowego, związana jest z zachodzącą w jelicie cienkim fermentacją węglowodanów złożonych. Za wytwarzanie kwasu masłowego odpowiada głównie Faecalibacterium prausnitzii, bakteria należąca do beztlenowców z typu Firmicutes – gatunek ten stanowi 5–10% mikrobioty jelit. Wydajna synteza maślanu przez te bakterie pozwala zaliczyć je do drobnoustrojów jelitowych o właściwościach przeciwzapalnych. Wspólnie z F. prausnitzii w utrzymywaniu stabilności bariery jelitowej uczestniczy Akkermansia municiphila, zaliczana do typu Verrucomicrobia [12].

Kompletną barierę jelitową tworzą zatem takie elementy jak: mikroorganizmy jelitowe, warstwa śluzu, nabłonek jelitowy oraz komórki układu odpornościowego zlokalizowane w jelicie, m.in. GALT. Pierwszą linię obrony przed przyleganiem i wnikaniem patogenów w głąb ściany jelita stanowi warstwa śluzu, w której można wyróżnić dwie charakterystyczne części:

warstwa zewnętrzna, bogata w przeciwbakteryjne peptydy, uwalniane przez komórki Panetha oraz immunoglobuliny A, powstające w komórkach plazmatycznych; w tej części bariery jelitowej znajdują się także liczne mikroorganizmy jelitowe, należące do najbardziej aktywnych elementów bariery;

część wewnętrzna warstwy śluzu, która jest znacznie grubsza i przylega bezpośrednio do komórek nabłonkowych; jej rolą jest głównie nawadnianie, regeneracja oraz ochrona nabłonka przed działaniem enzymów trawiennych. Przede wszystkim znajduje się tu glikokaliks syntetyzowany przez komórki kubkowe, którego funkcją jest ograniczanie przenikania antygenów do blaszki właściwej błony śluzowej [7]. Wyniki badań przeprowadzonych dotychczas na modelach zwierzęcych potwierdzają, że razem z utratą warstwy śluzu zmniejsza się szczelność bariery jelitowej, co powoduje przenikanie bakterii w głąb światła jelita i zapoczątkowuje reakcję zapalną [15]. Szczelna błona śluzowa jelit umożliwia selektywny kontakt pomiędzy światłem jelita a komórkami układu odpornościowego, jest to szczególnie istotne w indukowaniu odporności na bakterie komensalne i antygeny pochodzące z żywności [26].

Kolejnym elementem bariery jelitowej jest pojedyncza warstwa komórek nabłonka, tworzona w blisko 80% przez enterocyty, które biorą udział we wchłanianiu substancji odżywczych oraz wpływają na rozwój aktywności immunologicznej dzięki pośredniczeniu w uwalnianiu cytokin i ekspresji receptorów uczestniczących w generowaniu odpowiedzi immunologicznej [32]. W górnej części błony komórkowej zlokalizowane są tzw. połączenia ścisłe (TJ, tight junction), zapewniające integralność nabłonka. Są to najważniejsze elementy odpowiedzialne za kontrolę selektywnej przepuszczalności jelit, warunkujące transport bierny cząsteczek rozpuszczalnych w wodzie [19]. Połączenia ścisłe zbudowane są z wielobiałkowych kompleksów, utworzonych z białek przezbłonowych: okludyn, klaudyn, białek adhezyjnych (JAM, junctional adhesion molecules) oraz triceluliny. Na skutek interakcji między wewnątrzkomórkowymi domenami białek przezbłonowych z białkami obwódki zamykającej (ZO-1, ZO-2, ZO-3, zonula occludens), tzn. białkami cytozolu połączonymi z włóknami aktynowymi cytoszkieletu enterocytów, zaburzona zostaje integralność bariery jelitowej. Jeśli dochodzi do rozluźnienia struktury TJ na skutek procesu fosforylacji łańcuchów lekkich miozyny, to umożliwiony jest parakomórkowy transport substancji. Zonulina stanowi zatem fizjologiczny modulator połączeń ścisłych w jelitach. Odpowiada za przeznabłonkowy transport substancji pomiędzy światłem jelita a krwiobiegiem, a ponadto reguluje przepuszczalność bariery jelitowej. Zaobserwowano, że w komórkach pozbawionych ZO-1 nie dochodzi do utraty zdolności tworzenia ścisłych połączeń, a to zapewnia prawidłową szczelność bariery jelitowej [29, 34].

Połączenia komórek nabłonka tworzą również złącza mechaniczne (adherens junctions) oraz połączenia szczelinowe (GAP junctions). Pierwsze zbudowane są z desmosomów i kadheryn połączonych z cytoszkieletem, co gwarantuje dużą wytrzymałość mechaniczną tych złączy. Połączenia GAP z kolei tworzy 6 białek transbłonowych tzw. koneksyn, uczestniczących w dojrzewaniu oraz różnicowaniu komórek nabłonka, zapewniając prawidłowe funkcjonowanie bariery jelitowej [17].

Zaburzenia bariery jelitowej i endotoksemia

Na skutek zaburzeń w składzie mikrobioty jelit – dysbiozy, dochodzi do osłabienia integralności ściany jelita. Dysbioza może być efektem różnych czynników, w tym diety bogatotłuszczowej, wysokobiałkowej oraz ubogiej w błonnik [23, 25, 27].

Zmniejszenie syntezy białek zonuliny-1 i okludyny, stanowiących istotny element strukturalny TJ, prowadzi do zaburzenia integralności błony śluzowej przewodu pokarmowego [32]. Nieszczelna bariera jelitowa sprzyja przenikaniu przez nią wielu substancji toksycznych, z których szczególnie niebezpieczny jest lipopolisacharyd (LPS, lipopolysaccharide). LPS to heteropolimer zbudowany z hydrofobowego lipidu A oraz hydrofilowego łańcucha cukrowego. Dzięki temu, że lipid A łączy się ściśle z innymi składnikami dwuwarstwy lipidowej, lipopolisacharyd stanowi integralną część zewnętrznej błony komórkowej bakterii Gram-ujemnych i cyjanobakterii, które bytują w przewodzie pokarmowym, stanowiąc do 70% mikrobioty jelit człowieka [24]. W budowie tego związku wyróżnia się trzy zasadnicze części: lipid A, region korowy oraz tzw. łańcuch O-specyficzny (antygen-O) [31]. Lipid A to wysoce konserwatywna część LPS, która zakotwicza tę cząsteczkę w błonie zewnętrznej ściany komórkowej, a specyficzna struktura tego fragmentu odgrywa ważną rolę w aktywności biologicznej cząsteczki LPS, dlatego nazywa się go centrum toksyczności. Rdzeniowy fragment LPS dzieli się na część wewnętrzną i zewnętrzną (region heksozowy), a kompletny oligosacharyd rdzeniowy prawdopodobnie wpływa na modulację właściwości lipidowej części LPS, uważanej za jego centrum aktywne. Zewnętrzna część regionu korowego lipopolisacharydu łączy się z jego częścią O-swoistą, którą stanowią heteropolisacharydy złożone z podjednostek cukrowych, tzw. jednostek powtarzających się. Ten fragment LPS charakteryzuje się dużą zmiennością składu, co sprawia że jest specyficzny dla danego szczepu bakterii [31]. Cząsteczki lipopolisacharydu, które tworzą osłonę na powierzchni wytwarzających je bakterii, stanowią barierę ochronną dla błony cytoplazmatycznej przed działaniem aktywnego dopełniacza układu odpornościowego oraz utrudniają przenikanie antybiotyków do wnętrza komórek bakteryjnych [24]. Uwolnienie LPS ze ściany komórkowej bakterii, następujące w skutek śmierci lub lizy komórki bakteryjnej, wzmacnia toksyczne działanie lipopolisacharydu [31]. Endotoksyny mogą przedostać się do krwiobiegu przez miejscowe lub ogólnoustrojowe zakażenie spowodowane przez egzogenne bakterie Gram-ujemne, absorpcję parakomórkową w jelitach oraz na drodze transportu międzykomórkowego – jako składnik chylomikronów [13]. LPS zawiera lipid A, który wiążąc się z receptorem TLR4 (Toll-like receptor) i odpowiada za inicjację kaskady sygnalizacyjnej powodującej aktywację różnych szlaków prozapalnych, przeciwzapalnych czy zwiększenie stresu oksydacyjnego. Receptor TLR4 zlokalizowany jest na powierzchni monocytów i innych komórek odpornościowych, a także komórek w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej [20].

W badaniach na myszach wykazano, że stosowanie diety wysokotłuszczowej wiąże się ze znacznym wzrostem stężenia LPS w osoczu, co określono jako „endotoksemię metaboliczną” [6]. Jednym ze skutków toksycznego działania LPS na organizm jest indukcja przewlekłego stanu zapalnego oraz nasilenie sekrecji cytokin prozapalnych. Zapalenie nabłonka jelitowego, do którego dochodzi w konsekwencji stosowania diety wysokotłuszczowej, może powodować zaburzenia w procesie trawienia pokarmu i prawdopodobnie wpływać na rozwój otyłości. Taką zależność potwierdzono w badaniu na myszach, u których indukowano endotoksemię metaboliczną poprzez wlew podskórny LPS, pochodzącego od bakterii Escherichia coli 055:B5. Podawanie LPS przez 4 tygodnie spowodowało, obok stanu zapalnego, wzrost ogólnej masy ciała i masy wątroby, wzrost stężenia glukozy i triglicerydów oraz pojawienie się insulinooporności [5]. Po 4 tygodniach zwierzęta w grupie ze sztucznie wywołaną endotoksemią miały ten sam fenotyp, co zwierzęta, którym podawano dietę wysokotłuszczową, a mianowicie otyłość, insulinooporność, cukrzycę oraz stłuszczenie wątroby [5].

Uważa się, że hipertriglicerydemia związana ze stosowaniem diety o dużej zawartości tłuszczu i jednoczesny wzrost stężenia endotoksyn w osoczu mogą być spowodowane wtórnym zwiększeniem przepuszczalności jelit, czemu towarzyszy zwiększona synteza dwóch białek ścisłego połączenia nabłonkowego: okludyny i zonuliny. Dysbioza mikrobioty jelit może wzmagać uwalnianie zonuliny oraz modulację międzykomórkowych połączeń TJ, prowadząc do nasilenia endotoksemii [10].

Opublikowane niedawno wyniki badania przeprowadzonego na modelach zwierzęcych pozwoliły na zaproponowanie mechanizmu łączącego rozwój otyłości z mikrobiotą jelit oraz współistniejącym stanem zapalnym – zakłada on, że LPS bakteryjny może być czynnikiem wyzwalającym stan zapalny na skutek stosowania diety wysokotłuszczowej [4]. U myszy otrzymujących dietę z wysoką zawartością tłuszczu (72%) zaobserwowano, że ten sposób żywienia zwiększa endotoksemię, m.in. przez wywoływanie zmian składu mikobioty jelit [4]. Dieta bogata w tłuszcz wpływa na zwiększenie stosunku liczby bakterii Gram-ujemnych do Gram-dodatnich, co w efekcie powoduje zwiększenie stężenia krążącego w organizmie LPS, a to z kolei indukuje otyłość (Ryc. 1).

Ryc. 1.

Prawdopodobny wpływ diety wysokotłuszczowej na zmiany mikrobioty jelit powodujące rozwój endotoksemii i związanej z tym otyłości

Na występowanie wzajemnej zależności między otyłością a integralnością śluzówki jelit i związanej z tym endotoksemią wskazują wyniki badań prowadzonych na myszach genetycznie otyłych ob/ob, u których zaobserwowano większą przepuszczalność bariery jelita, zwiększoną dystrybucję okludyny i ZO-1 na błonie śluzowej jelit oraz wyższe stężenia krążących cytokin prozapalnych w porównaniu z myszami szczupłymi z grupy kontrolnej [3]. Znaczenie szczelności bariery jelitowej w rozwoju otyłości dowiedziono w badaniu przekrojowym z udziałem kobiet o różnych poziomach aktywności fizycznej i wskaźniku masy ciała (BMI, body mass index), w którym oceniano stan bariery jelitowej, sposób żywienia oraz zróżnicowanie mikrobioty jelitowej [21]. Grupę 102 pacjentek stanowiło 17 pań z niedoborem masy ciała (BMI < 18,5 kg/m2), 25 z BMI prawidłowym (BMI 18,5–24,9 kg/m2), 21 z nadwagą (BMI 25–29,9 kg/m2), 19 otyłych (BMI ≥ 30 kg/m2) oraz 20 wyczynowo uprawiających sport (BMI 18,5–24,9 kg/m2). Wykazano dodatnią korelację między poziomem zonuliny w surowicy (stanowiącej marker szczelności bariery jelitowej) a BMI, obwodem talii i bioder oraz masą tkanki tłuszczowej. Wyższe stężenia zonuliny były skorelowane również z większym spożyciem białka, tłuszczu oraz całkowitej energii w diecie. Dodatkowo u pacjentek z niskim poziomem zonuliny (poniżej 54 ng/ml), wskazującym na prawidłową szczelność bariery jelitowej, notowano większą liczebność bakterii należących do rodzaju Faecalibacterium, czyli drobnoustrojów wytwarzających SCFA i charakteryzujących się właściwościami przeciwzapalnymi. Ich wyjątkowo małą liczebność notuje się natomiast w chorobach przebiegających ze stanem zapalnym jelit, dlatego przypuszcza się, że mała liczebność Faecalibacterium może być przyczyną osłabienia bariery jelitowej i w efekcie przyczyną reakcji zapalnych [21].

Uważa się, że LPS uruchamia wiele procesów wpływających negatywnie na metabolizm gospodarza, z których najważniejsze to:

aktywacja swoistych receptorów sprzężonych z białkami G (GPCR, G protein-coupled receptor), co wywołuje zwiększone wydzielanie peptydu YY, a to z kolei spowalnia pasaż treści jelitowej i ułatwia pobieranie energii;

stymulacja aktywności lipazy lipoproteinowej (LPL, lipoprotein lipase), co prowadzi do zmniejszenia syntezy czynnika tkankowego indukowanego głodzeniem (FIAF, fasting-induced adipocyte factor), a to sprzyja zwiększonemu magazynowaniu lipidów;

supresja kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK, AMP-activated protein kinase), uczestniczącej w regulacji utleniania kwasów tłuszczowych w wątrobie i mięśniach, co prowadzi do odkładania się tkanki tłuszczowej;

aktywacja układu endokannabinoidowego odpowiedzialnego za rozwój ogólnoustrojowego stanu zapalnego.

Wszystkie wymienione procesy wpływają na regulację masy ciała [1, 2, 5, 11]. Dodatkową przyczyną endotoksemii może być miejscowe zapalenie tkanki tłuszczowej i wydzielanie prozapalnych adipokin z trzewnej tkanki tłuszczowej – wskazywane jako przyczyna rozwoju zaburzeń sercowo-metabolicznych towarzyszących otyłości. Ostatnie wyniki badań klinicznych pozwoliły na sformułowanie hipotezy, że endotoksemia metaboliczna może również uczestniczyć w rozwoju zapalenia o niskim stopniu nasilenia oraz rozwoju zaburzeń sercowo-naczyniowych i zespołu metabolicznego w otyłości [14, 18].

Podsumowanie

W ostatnim czasie duże zainteresowanie wzbudza rola mikrobioty jelit w patogenezie otyłości i towarzyszących jej chorób. Bakterie zasiedlające jelito są źródłem LPS, który indukuje przewlekły stan zapalny. Zwiększone stężenie LPS w jelitach i osoczu obserwuje się u osób otyłych, z cukrzycą czy spożywających dietę bogatą w tłuszcze.

Biorąc pod uwagę rolę stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego w etiologii chorób sercowo-naczyniowych oraz innych zaburzeń metabolicznych związanych z nadwagą i otyłością, sugeruje się, że endotoksemia może być istotnym mediatorem zaburzeń metabolicznych obserwowanych w nadwadze i otyłości. Zaburzenia bariery jelitowej i współwystępująca endotoksemia u osób z nadwagą czy otyłością mogą być skutkiem długotrwałych nieodpowiednich nawyków żywieniowych.

Ryc. 1.

Prawdopodobny wpływ diety wysokotłuszczowej na zmiany mikrobioty jelit powodujące rozwój endotoksemii i związanej z tym otyłości
Prawdopodobny wpływ diety wysokotłuszczowej na zmiany mikrobioty jelit powodujące rozwój endotoksemii i związanej z tym otyłości

Bäckhed F., Manchester J.K., Semenkovich C.F., Gordon J.L.: Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc. Natl. Acad. Sci. 104, 979–984 (2007)BäckhedF.ManchesterJ.K.SemenkovichC.F.GordonJ.L.Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free miceProc. Natl. Acad. Sci104979984200710.1073/pnas.0605374104176476217210919Search in Google Scholar

Boutagy N.E., McMillan R.P., Frisard M.I., Hulver M.W.: Metabolic endotoxemia with obesity: is it real and is it relevant? Biochimie, 124, 11–20 (2016)BoutagyN.E.McMillanR.P.FrisardM.I.HulverM.W.Metabolic endotoxemia with obesity: is it real and is it relevant?Biochimie1241120201610.1016/j.biochi.2015.06.020469532826133659Search in Google Scholar

Brun P., Castagliuolo I., Di Leo V., Buda A., Pinzani M., Palù G., Martines D.: Increased intestinal permeability in obese mice: new evidence in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 292, 518–525 (2007)BrunP.CastagliuoloI.Di LeoV.BudaA.PinzaniM.PalùG.MartinesD.Increased intestinal permeability in obese mice: new evidence in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitisAm. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol292518525200710.1152/ajpgi.00024.200617023554Search in Google Scholar

Cani P.D., Bibiloni R., Knauf C., Waget A., Neyrinck A.M., Delzenne N.M., Burcelin R.: Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes, 57, 1470–1481 (2008)CaniP.D.BibiloniR.KnaufC.WagetA.NeyrinckA.M.DelzenneN.M.BurcelinR.Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in miceDiabetes5714701481200810.2337/db07-140318305141Search in Google Scholar

Cani P.D., Burcelin R. i wsp.: Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes, 56, 1761–1772 (2007)CaniP.D.BurcelinR.i wspMetabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistanceDiabetes5617611772200710.2337/db06-149117456850Search in Google Scholar

Cani P.D., Neyrinck A.M., Fava F., Knauf C., Burcelin R.G., Tuohy K.M., Gibson G.R., Delzenne N.M.: Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxemia. Diabetologia, 50, 2374–2383 (2007)CaniP.D.NeyrinckA.M.FavaF.KnaufC.BurcelinR.G.TuohyK.M.GibsonG.R.DelzenneN.M.Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxemiaDiabetologia5023742383200710.1007/s00125-007-0791-017823788Search in Google Scholar

Caricilli A., Castoldi A., Câmara N.: Intestinal barrier: A gentlemen’s agreement between microbiota and immunity. World J. Gastrointest. Pathophysiol. 5, 18–32 (2014)CaricilliA.CastoldiA.CâmaraN.Intestinal barrier: A gentlemen’s agreement between microbiota and immunityWorld J. Gastrointest. Pathophysiol51832201410.4291/wjgp.v5.i1.18402451724891972Search in Google Scholar

Działo J., Niedźwiedzka-Rystwej P., Mękal A., Deptuła W.: Charakterystyka tkanki limfatycznej błon śluzowych przewodu pokarmowego i układu oddechowego. Alergia Astma Immunologia, 15, 197–202 (2010)DziałoJ.Niedźwiedzka-RystwejP.MękalA.DeptułaW.Charakterystyka tkanki limfatycznej błon śluzowych przewodu pokarmowego i układu oddechowegoAlergia Astma Immunologia151972022010Search in Google Scholar

Fasano A.: Gut permeability, obesity, and metabolic disorders: who is the chicken and who is the egg ? Am. J. Clin. Nutr. 105, 3–4 (2017)FasanoA.Gut permeability, obesity, and metabolic disorders: who is the chicken and who is the egg ?Am. J. Clin. Nutr10534201710.3945/ajcn.116.14833828003208Search in Google Scholar

Fasano A.: Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol. Rev. 91, 151–175 (2011)FasanoA.Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancerPhysiol. Rev91151175201110.1152/physrev.00003.200821248165Search in Google Scholar

Fleissner C.K., Huebel N., Abd El-Bary M.M., Loh G., Klaus S., Blaut M.: Absence of intestinal microbiota does not protect mice from diet induced obesity. Br. J. Nutr. 104, 919–929 (2010)FleissnerC.K.HuebelN.Abd El-BaryM.M.LohG.KlausS.BlautM.Absence of intestinal microbiota does not protect mice from diet induced obesityBr. J. Nutr104919929201010.1017/S000711451000130320441670Search in Google Scholar

Flint H.J., Duncan S.H., Scott K.P., Louis P.: Interactions and competition within the microbial community of the human colon: links between diet and health. Environ. Microbiol. 9, 1101–1111 (2007)FlintH.J.DuncanS.H.ScottK.P.LouisP.Interactions and competition within the microbial community of the human colon: links between diet and healthEnviron. Microbiol911011111200710.1111/j.1462-2920.2007.01281.x17472627Search in Google Scholar

Ghoshal S., Witta J., Zhong J., de Villiers W., Eckhardt E.: Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides. J. Lipid Res. 50, 90–97 (2009)GhoshalS.WittaJ.ZhongJ.de VilliersW.EckhardtE.Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharidesJ. Lipid Res509097200910.1194/jlr.M800156-JLR20018815435Search in Google Scholar

Kallio K.E., Hätönen K.A., Lehto M., Salomaa V., Männistö S., Pussinen P.J.: Endotoxemia, nutrition, and cardiometabolic disorders. Acta Diabetol. 52, 395–404 (2015)KallioK.E.HätönenK.A.LehtoM.SalomaaV.MännistöS.PussinenP.J.Endotoxemia, nutrition, and cardiometabolic disordersActa Diabetol.52395404201510.1007/s00592-014-0662-325326898Search in Google Scholar

Kawashima H.: Roles of the gel-forming MUC2 mucin and its O-glycosylation in the protection against colitis and colorectal cancer. Biol. Pharm. Bull. 35, 1637–1641 (2012)KawashimaH.Roles of the gel-forming MUC2 mucin and its O-glycosylation in the protection against colitis and colorectal cancerBiol. Pharm. Bull3516371641201210.1248/bpb.b12-0041223037153Search in Google Scholar

Kłosiewicz-Latoszek L.: Otyłość jako problem społeczny, zdrowotny i leczniczy. Probl. Hig. Epidemiol. 91, 339–343 (2010)Kłosiewicz-LatoszekL.Otyłość jako problem społeczny, zdrowotny i leczniczyProbl. Hig. Epidemiol913393432010Search in Google Scholar

Kojima T., Murata M., Go M., Spray D., Sawada N.: Connexins induce and maintain tight junctions in epithelial cells. J. Membr. Biol. 217, 13–19 (2007)KojimaT.MurataM.GoM.SprayD.SawadaN.Connexins induce and maintain tight junctions in epithelial cellsJ. Membr. Biol2171319200710.1007/s00232-007-9021-417568974Search in Google Scholar

Lassenius M.I., Lehto M. I wsp.: Bacterial endotoxin activity in human serum is associated with dyslipidemia, insulin resistance, obesity, and chronic inflammation. Diabetes Care, 34, 1809–1815 (2011)LasseniusM.I.LehtoM.i wspBacterial endotoxin activity in human serum is associated with dyslipidemia, insulin resistance, obesity, and chronic inflammationDiabetes Care3418091815201110.2337/dc10-2197314206021636801Search in Google Scholar

Lee S.H.: Intestinal permeability regulation by tight junction: implication on inflammatory bowel diseases. Intest. Res. 13, 11–18 (2015)LeeS.H.Intestinal permeability regulation by tight junction: implication on inflammatory bowel diseasesIntest. Res131118201510.5217/ir.2015.13.1.11431621625691839Search in Google Scholar

Lu Y.C., Yeh W.C., Ohashi P.S.: Lps/tlr4 signal transduction pathway. Cytokine, 42, 145–151 (2008)LuY.C.YehW.C.OhashiP.S.Lps/tlr4 signal transduction pathwayCytokine42145151200810.1016/j.cyto.2008.01.00618304834Search in Google Scholar

Mörkl S., Holasek S.J. i wsp.: Gut microbiota, dietary intakes and intestinal permeability reflected by serum zonulin in women. Eur. J. Nutr. 57, 2985–2997 (2018)MörklS.HolasekS.J.i wspGut microbiota, dietary intakes and intestinal permeability reflected by serum zonulin in womenEur. J. Nutr.5729852997201810.1007/s00394-018-1784-0626741430043185Search in Google Scholar

Mowat A.: Anatomical basis of tolerance and immunity to intestinal antigens. Nat. Rev. Immunol. 3, 331–341 (2003)MowatA.Anatomical basis of tolerance and immunity to intestinal antigensNat. Rev. Immunol.3331341200310.1038/nri105712669023Search in Google Scholar

Pendyala S., Walker J.M., Holt P.R.: A high-fat diet is associated with endotoxemia that originates from the gut. Gastroenterology, 142, 1100–1101 (2012)PendyalaS.WalkerJ.M.HoltP.R.A high-fat diet is associated with endotoxemia that originates from the gutGastroenterology14211001101201210.1053/j.gastro.2012.01.034397871822326433Search in Google Scholar

Raetz C.R., Whitfield C.: Lipopolysaccharide endotoxins. Annu. Rev. Biochem. 71, 635–700 (2002)RaetzC.R.WhitfieldC.Lipopolysaccharide endotoxinsAnnu. Rev. Biochem.71635700200210.1146/annurev.biochem.71.110601.135414256985212045108Search in Google Scholar

Tilg H., Moschen A.R., Kaser B.: Obesity and the microbiota. Gastroenterology, 136, 1476–1483 (2009)TilgH.MoschenA.R.KaserB.Obesity and the microbiotaGastroenterology13614761483200910.1053/j.gastro.2009.03.03019327360Search in Google Scholar

Tokarz-Deptuła B., Śliwa-Dominiak J., Adamiak M., Bąk K., Deptuła W.: Bakterie komensalne a odporność układu pokarmowego, oddechowego i moczowo-płciowego. Post. Hig. Med. Dośw. 70, 599–609 (2016)Tokarz-DeptułaB.Śliwa-DominiakJ.AdamiakM.BąkK.DeptułaW.Bakterie komensalne a odporność układu pokarmowego, oddechowego i moczowo-płciowegoPost. Hig. Med. Dośw70599609201610.5604/17322693.120495427333930Search in Google Scholar

Turnbaugh P.J., Bäckhed F., Fulton L., Gordon J.L.: Diet-induced obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome. Cell Host Microbe, 3, 213–223 (2008)TurnbaughP.J.BäckhedF.FultonL.GordonJ.L.Diet-induced obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiomeCell Host Microbe3213223200810.1016/j.chom.2008.02.015368778318407065Search in Google Scholar

Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A., Magrini V., Mardis E.R., Gordon J.I.: An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature, 444, 1027–1031 (2006)TurnbaughP.J.LeyR.E.MahowaldM.A.MagriniV.MardisE.R.GordonJ.I.An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvestNature44410271031200610.1038/nature0541417183312Search in Google Scholar

Umeda K., Matsui T., Nakayama M., Furuse K., Sasaki H., Furuse M., Tsukita S.: Establishment and characterization of cultured epithelial cells lacking expression of ZO-1. J. Biol. Chem. 279, 44785–44794 (2004)UmedaK.MatsuiT.NakayamaM.FuruseK.SasakiH.FuruseM.TsukitaS.Establishment and characterization of cultured epithelial cells lacking expression of ZO-1J. Biol. Chem2794478544794200410.1074/jbc.M40656320015292177Search in Google Scholar

Van der Sluis M., Einerhand A.W. i wsp.: Muc2-deficient mice spontaneously develop colitis, indicating that MUC2 is critical for colonic protection. Gastroenterology, 131, 117–129 (2006)Van der SluisM.EinerhandA.W.i wspMuc2-deficient mice spontaneously develop colitis, indicating that MUC2 is critical for colonic protectionGastroenterology131117129200610.1053/j.gastro.2006.04.02016831596Search in Google Scholar

Wachowicz B., Saluk-Juszczak J.: Aktywność prozapalna lipopolisacharydu. Post. Bioch. 51, 280–287 (2005)WachowiczB.Saluk-JuszczakJ.Aktywność prozapalna lipopolisacharyduPost. Bioch512802872005Search in Google Scholar

Węgrzyn D., Adamek K., Łoniewska B.: Structure of the intestinal barrier. Pomeranian J. Life Sci. 63, 6–9 (2017)WęgrzynD.AdamekK.ŁoniewskaB.Structure of the intestinal barrierPomeranian J. Life Sci.63692017Search in Google Scholar

World Health Organization: Obesity and overweight. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (10.04.2019)World Health OrganizationObesity and overweighthttps://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (10.04.2019)Search in Google Scholar

Żak-Gołąb A., Kocełak P., Aptekorz M., Zientara M., Juszczyk L., Martirosian G., Chudek J., Olszanecka-Glinianowicz M.: Gut microbiota, microinflammation, metabolic profile, and zonulin concentration in obese and normal weight subjects. Int. J. Endocrinol. 2013, 674106 (2013)Żak-GołąbA.KocełakP.AptekorzM.ZientaraM.JuszczykL.MartirosianG.ChudekJ.Olszanecka-GlinianowiczM.Gut microbiota, microinflammation, metabolic profile, and zonulin concentration in obese and normal weight subjectsInt. J. Endocrinol.2013674106201310.1155/2013/674106373264423970898Search in Google Scholar

Recommended articles from Trend MD

Plan your remote conference with Sciendo