1. bookVolume 59 (2020): Edizione 1 (January 2020)
Dettagli della rivista
License
Formato
Rivista
eISSN
2545-3149
Prima pubblicazione
01 Mar 1961
Frequenza di pubblicazione
4 volte all'anno
Lingue
Inglese, Polacco
Accesso libero

Clinically Used And Potential Antimycotics In The Context Of Therapy Of Dermatomycoses

Pubblicato online: 23 Mar 2020
Volume & Edizione: Volume 59 (2020) - Edizione 1 (January 2020)
Pagine: 63 - 74
Ricevuto: 01 Sep 2019
Accettato: 01 Dec 2019
Dettagli della rivista
License
Formato
Rivista
eISSN
2545-3149
Prima pubblicazione
01 Mar 1961
Frequenza di pubblicazione
4 volte all'anno
Lingue
Inglese, Polacco
Wprowadzenie

Dermatofity to w ogromnej większości grzyby chorobotwórcze o wysokim powinowactwie do silnie skeratynizowanych struktur, takich jak paznokcie, skóra (naskórek) i włosy, które powodują zakażenia powierzchowne znane jako dermatomykozy lub grzybice powierzchowne [33]. W języku angielskim jednostki chorobowe powodowane przez dermatofity określane są terminami dermatomycoses lub superficial mycoses [21]. Rosnąca częstość występowania zakażeń grzybiczych u ludzi, zwłaszcza u pacjentów z obniżoną odpornością, powoduje, że choroby te, a zwłaszcza inwazyjne infekcje grzybicze stają się ogólnoświatowym problemem zdrowia publicznego [32]. Rokowania w przebiegu dermatomykoz mogą być różne, a obraz kliniczny choroby w dużym stopniu zależny jest od statusu immunologicznego gospodarza i może przyjmować postać od ograniczonych zmian skórnych do głębszych infekcji podskórnych, jak w przypadku kerion Celsi, które przy braku lub niewłaściwym leczeniu mogą pozostawić trwałe zmiany [68]. Chociaż dermatofity są częstymi czynnikami etiologicznymi grzybiczych infekcji powierzchownych, należy również nadmienić, że grzyby z rodzaju Candida i Malassezia znacznie częściej odpowiadają za tego typu infekcje [32, 33, 36].

W pierwszych dziesięcioleciach XX wieku pojawiły się pierwsze obawy związane z narastającą prewalencją infekcji grzybiczych u ludzi, której powodów upatrywano w różnych czynnikach środowiskowych i antropopresji. W konsekwencji zostały podjęte pierwsze próby terapeutyczne ukierunkowane na leczenie tych infekcji [90]. Stosowane wówczas leki przeciwgrzybicze ograniczone były do środków nieswoistych, takich jak jodek, rtęć, kwasy benzoesowe i salicylowe, pochodne fenolu, kwas undecylenowy, fiolet metylowy, pochodne sulfonamidów i inne czynniki, w większości szkodliwe dla ludzi, m. in. oparte na preparatach bromu, nadmanganianu potasu i oleju terpentynowego w mieszaninie z oliwą z oliwek [37, 51].

Od tamtego czasu zainteresowanie kliniczną terapią przeciwgrzybiczą stopniowo wzrasta, aczkolwiek tempo opracowywania leków przeciwgrzybiczych wciąż jest bardzo wolne. Problemy związane z poszukiwaniem nowych skutecznych leków przeciwgrzybiczych wynikają przede wszystkim z wielkiego podobieństwa komórek grzybów do komórek zwierzęcych, a więc również prezentujących eukariotyczny model budowy [72]. Można to zobrazować chociażby przykładem echinokandyn, które chociaż odkryte na początku lat 70. XX wieku, znacznie później zostały wprowadzone do praktyki klinicznej, a ich opis uwzględniono w dodatku do farmakopei przeciwgrzybiczej, dopiero na początku XXI wieku [81]. Ponadto, od ponad 20 lat do praktyki klinicznej w terapii kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, jednej z najważniejszych przyczyn zgonów związanych z chorobami zakaźnymi u pacjentów z AIDS, nie wprowadzono żadnych nowych leków [49]. W rzeczywistości obecna terapia tzw. „złotym standardem” opiera się na stosowaniu kombinacji dwóch leków, tj. amfoterycyny B i 5-flucytozyny, które w użyciu klinicznym są już od 50 lat [49]. W zasadzie niewielka liczba leków i wolne tempo rozwoju nowych farmaceutyków przeciwgrzybiczych nie byłyby problemem, gdyby obecnie stosowane terapie były wysoce skuteczne. Niestety, wskaźniki dotyczące występowania działań niepożądanych i oporności w leczeniu infekcji grzybiczych wahają się od 20% do 100%, w zależności od organizmu i stanu odporności gospodarza [10]. Oczywistym jest, że tempo rozwoju nowych leków i strategii przeciwgrzybiczych musi wzrosnąć, aby zaspokoić obecne i przyszłe potrzeby.

Inny problem wynikający z powszechnego stosowania leków przeciwgrzybiczych związany jest z nakładającymi się mechanizmami ich działania i tożsamymi celami komórkowymi, co może przyczyniać się do powstawania fenotypów oporności wielolekowej (MDR, Multi-Drug Resistance) obserwowanych wśród coraz większej liczby patogennych grzybów [62]. Zarówno oporność kliniczna, jak również mikrobiologiczna może skutkować niepowodzeniem terapii. Z definicji, oporność kliniczna jest niepowodzeniem w eradykacji infekcji nawet przy podawaniu leków wykazujących aktywność in vitro, podczas gdy oporność mikrobiologiczna oparta jest na różnych mechanizmach molekularnych indukowanych w komórkach grzybów w celu przezwyciężenia inhibicyjnego działania leków przeciwgrzybiczych [42]. W komórce grzyba może dojść do aktywacji kilku takich mechanizmów, które mogą funkcjonować niezależnie od siebie lub jako wypadkowa dwóch lub większej ilości takich mechanizmów [18, 63, 77]. Z drugiej strony, pacjenci często zaniedbują i rezygnują z leczenia ze względu na konieczność długotrwałego stosowania leków i występowanie związanego z tym działania niepożądanego [63]. Wszystko to skłania mikrobiologów do poszukiwania nowych preparatów przeciwgrzybiczych o wysokiej skuteczności i łatwej dostępności.

Celem niniejszej pracy jest dokonanie przeglądu piśmiennictwa traktującego o różnych nowatorskich metodach leczenia grzybic powierzchniowych opartych o chemioterapeutyki, antybiotyki przeciwgrzybicze i substancje pochodzenia naturalnego. Ponadto, w niniejszej pracy opisane są zalety i ograniczenia oraz mechanizmy działania tych antymykotyków.

Ogólna charakterystyka dermatofitów w aspekcie terapeutycznym

Termin dermatofity, chociaż wprowadzony głównie ze względów praktycznych i nie mający wartości taksonomicznej, skupia gatunki należące do rzędu Onygenales. Ogromna większość z nich stanowi patogeny ludzi oraz zwierząt i posiada zdolność rozkładu keratyny w celu pozyskania składników odżywczych [32]. Sekrecja szerokiego spektrum enzymów litycznych, takich jak lipazy, proteazy i keratynazy, przez strzępki tych grzybów, stanowi najlepiej przebadany czynnik wirulencji, umożliwiający pierwotną kolonizację i utrzymanie się tych patogenów w tkankach gospodarza [28, 59]. Doniesienia ostatnich lat wskazują, że enzymy te posiadają wysoką specyficzność substratową, która zarazem definiuje spektrum gospodarzy preferowanych przez poszczególne gatunki dermatofitów [28, 29]. Jednocześnie uwolnione enzymy pełnią rolę antygenów indukujących i modelujących stan zapalny towarzyszący przede wszystkim infekcjom powodowanym przez gatunki zoofilne [59].

Duże różnice między gatunkami dermatofitów można wskazać w odniesieniu do ich naturalnego środowiska występowania. Dotychczas, trzy szerokie grupy ekologiczne dermatofitów zostały opisane: antropofilne, zoofilne i geofilne [33]. Gatunki antropofilne naturalnie kolonizują wytwory naskórka człowieka, przenosząc się między gospodarzami i powodując przewlekłe, ale łagodnie przebiegające infekcje, często osiągające rozmiary epidemii [22, 33]. Transmisja zakażenia na zwierzęta tymi gatunkami była notowana, ale sporadycznie i jest uznawana za wyjątkową [33]. Gatunki zoofilne bytują na zwierzętach, ich przenoszenie na ludzi jest możliwe i częste, a odbywa się zwykle poprzez rezerwuary, którymi mogą być same zwierzęta, ich sierść lub przedmioty, z którymi miały styczność [27, 30, 31, 58]. Dermatofity zoofilne diagnozowane u zwierząt, odpowiedzialne są za infekcje objawowe, ale niejednokrotnie bytują również bezobjawowo, czyniąc zwierzę nosicielem i w tym przypadku mogą stać się źródłem epidemii [59]. Naturalnym miejscem bytowania dermatofitów geofilnych jest gleba, często wokół nor i jam określonych ssaków lądowych [32]. Ta grupa grzybów może być przenoszona przez zwierzęta mechanicznie na powłokach zewnętrznych [32, 59], imitując bezobjawowe nosicielstwo, stąd różnica między dermatofitami geofilnymi i zoofilnymi nie zawsze jest ostra [33].

Ekologiczny podział dermatofitów jest ważny, ponieważ występowanie zróżnicowanych objawów klinicznych związane jest z odpowiedzią immunologiczną gospodarza na infekcję różnymi gatunkami grzybów. Gatunki antropofilne są związane z przewlekłymi zakażeniami i z niższym naciekiem komórkowym w skórze niż w przypadku gatunków zoofilnych [40]. W pierwszych stadiach zakażenia dermatofity kolonizują skórę i stymulują keratynocyty do wytwarzania cytokin, które pośredniczą w odpowiedzi zapalnej i akumulacji leukocytów, głównie neutrofili, w zakażonej tkance [32, 40, 61]. Dermatofity są początkowo rozpoznawane przez receptory wrodzonych komórek odpornościowych gospodarza, takich jak makrofagi, neutrofile i komórki dendrytyczne, które indukują aktywację odpowiedzi adaptacyjnej w celu zwalczania zakażenia. Modele infekcji in vitro i in vivo wykazały, że gatunki antropofilne (przede wszystkim Trichophyton tonsurans) indukują keratynocyty do wydzielania ograniczonego spektrum cytokin, głównie IL-8, IL-6 i IL-1β. Z kolei, zoofilny gatunek Arthroderma benhamiae indukuje szersze spektrum cytokin, takich jak IL-8, IL-6, IL-1β, IL-10, IL-2, IL-15, TGF-β, przyczyniając się do zwiększenia liczby komórek zapalnych w miejscu zakażenia, które są odpowiedzialne za eliminowanie komórek grzybów, regenerację i przebudowę tkanek [32, 35].

Pomimo dostępności przynajmniej kilku klas leków przeciwgrzybiczych przeznaczonych do użytku klinicznego, stanowią one ograniczone spektrum w kontekście dostępnych dla nich celów komórkowych (Ryc. 1). Należy jednak zaznaczyć, że aż cztery z ośmiu klas obecnie dostępnych leków przeciwgrzybiczych tj. polieny, azole, alliloaminy i pochodne morfoliny działają na poziomie błony komórkowej [26, 60, 72]. Dodatkowo, pierwsze z wymienionych, chociaż jako leki grzybobójcze cechujące się nieporównywalnie wyższą aktywnością przeciwgrzybiczą w porównaniu z pozostałymi, nie znalazły do tej pory zastosowania w terapii dermatomykoz [26, 54, 60, 72]. Z kolei pochodne azolowe, w tym imidazole i triazole pomimo najszerszego spektrum działania jako leki o właściwościach grzybostatycznych są obarczone zjawiskiem często narastającej na nie tzw. oporności nabytej, niejednokrotnie opisywanej w literaturze [12, 88]. Ponadto, leki azolowe wchodzą w interakcje z innymi lekami, co stwarza niejednokrotnie duże problemy w odniesieniu do pewnych grup pacjentów [60]. W kontekście penetracji zainfekowanych, silnie skeratynizowanych tkanek leki azolowe nie są równocenne. W praktyce klinicznej przejawia się to znacznie częstszym stosowaniem preparatów zawierających itrakonazol niż tych posiadających w składzie flukonazol, z uwagi na lepsze właściwości lipofilne pierwszego z wymienionych [4, 60]. W odróżnieniu od leków azolowych, alliloaminy i pochodne morfoliny wykazują wobec komórek grzybów, w tym dermatofitów, wysoką aktywność grzybobójczą [60, 82] i nie towarzyszy im powszechne dla azoli zjawisko narastania oporności [12, 88]. Uważa się, że jest to wynikiem blokowania przez te leki szlaku biosyntezy ergosterolu na wcześniejszych etapach w przeciwieństwie do leków azolowych [1, 60, 72], jak również brakiem zaangażowania białek błonowych z rodziny ABC transporterów w proces detoksyfikacji komórki grzyba z tych toksycznych związków [12, 88]. Należy też zaznaczyć, że pochodne morfoliny, z których największym zastosowaniem cieszy się amorolfina, mają jak do tej pory zastosowanie jedynie miejscowe, co ogranicza ich możliwości terapeutyczne [43]. Z pozostałych dostępnych obecnie leków przeciwgrzybiczych na uwagę zasługuje jeszcze gryzeofulwina, jako jeden z najstarszych leków przeciwgrzybiczych przejawiających wysoką skuteczność w terapii dermatomykoz [34]. Należy jednak zauważyć, że lek ten w wielu krajach został już wycofany z użycia [26]. Podobnie jak amorolfina wysoką skutecznością i zastosowaniem jedynie miejscowym charakteryzuje się cyklopiroks [60], którego mechanizm działania jest złożony i jak do tej pory opisany w znikomym stopniu [53, 60]. Pozostałe ze znajdujących się w klinicznym użyciu leków tj. echinokandyny [20] i pochodne fluoropirymidyny [89] nie znalazły jak do tej pory zastosowania w terapii zakażeń powodowanych przez dermatofity [20]. W kontekście powyższych rozważań popartych literaturą nie trudno zauważyć, że możliwości terapii infekcji powodowanych przez dermatofity są bardzo ograniczone i wskazują na naglącą potrzebę poszukiwania nowych skutecznych i bezpiecznych w użyciu antymykotyków.

Ryc. 1.

Obecnie stosowane antymykotyki i ich cele komórkowe

Nowe syntetyczne preparaty o działaniu przeciwgrzybiczym

Rosnąca liczba szczepów grzybów lekoopornych, w tym wielolekoopornych stanowi poważne zagrożenie dla obecnych i przyszłych terapii przeciwgrzybiczych, niejednokrotnie ratujących życie. Pomimo postępów w zakresie profilaktyki, diagnostyki i terapii, inwazyjne infekcje grzybicze powodowane przez szczepy oporne nadal powodują znaczną śmiertelność u pacjentów z upośledzoną odpornością, co podkreśla pilną potrzebę opracowania nowych leków przeciwgrzybiczych [41, 83]. Odkrywanie nowych leków do wykorzystania w terapii przeciwgrzybiczej jest skomplikowane przynajmniej z dwóch powodów. Po pierwsze, większość infekcji grzybiczych dotyka ludzi z upośledzoną funkcją immunologiczną, a zatem ci pacjenci są bardziej uzależnieni od skuteczności leku przeciwgrzybiczego niż pacjenci z prawidłową odpornością. Po drugie, opracowanie skutecznych i zarazem cechujących się wysokim profilem bezpieczeństwa leków przeciwgrzybiczych jest wyzwaniem, ponieważ wiele podstawowych procesów biologicznych jest wysoce konserwatywnych między grzybami i ludźmi [81]. W konsekwencji identyfikacja związków chemicznych zabijających patogen i jednocześnie oszczędzających gospodarza jest bardzo trudna. Pomimo wielu przeszkód, istnieją jednak możliwości rozwoju nowatorskich terapii. Ostatnie postępy w zrozumieniu cyklu życiowego grzybów, genomiki funkcjonalnej, proteomiki i mapowania genów otwierają możliwości w identyfikacji nowych celów komórkowych dla potencjalnych leków przeciwgrzybiczych, które mogłyby wzmocnić arsenał dostępnych środków przeciwgrzybiczych (Tabela I).

Potencjalne antymykotyki, syntetyczne i o pochodzeniu naturalnym

Typ preparatuZwiązek chemicznyPochodzeniePiśmiennictwo
Preparaty syntetyczneVT-1161[25, 84]
AR-12[48, 50]
Preparaty naturalneTerpenoidy i olejki eteryczneLavender angustifolia Mill.[73]
Cymbopogon winterianus Jowitt ex Bor.[79]
Vernonanthura tweedieana (Baker) H. Rob.[74]
AlkaloidySolanum tuberosum L.[47]
Tabernaemontana catharinensis Mill.[65]
FlawonoidyInula viscose Ait.[11]
Zuccagnia punctata Cav.[6]
SaponinyMedicago sativa L.[38]
Maesa lanceolata Forssk.[86]
Hedera colchica K.[66]

Obecnie leki syntetyczne o działaniu przeciwgrzybiczym są w trakcie badań naukowych lub w badaniach przedklinicznych i/lub klinicznych. Leki te wykazują działanie wobec nowych celów komórkowych, będąc inhibitorami odmiennych niż dotychczas opisywane szlaków metabolicznych, m.in. cyklu glioksylanowego, biosyntezy pirymidyn i hemu, szlaku cytochromu P450, metabolizmu żelaza, wraz ze szlakami przekazywania sygnału, takimi jak kinaza aktywowana mitogenem (MAP) i szlaku kalcyneuryny [62]. Niektóre z nich są aktywne wobec czynników transkrypcyjnych bądź stanowią inhibitory blokujące syntezę DNA poprzez inhibicję deacetylazy histonowej, przy czym te ostatnie z wymienionych wpisują się już w terapię epigenetyczną [64].

Większość cząsteczek chemicznych rozważanych w kontekście potencjalnych leków przeciwgrzybiczych została oceniona pod kątem skuteczności przeciwko grzybom odpowiedzialnym za infekcje ogólnoustrojowe i zagrażające życiu. Wśród czynników etiologicznych powodujących zagrażające życiu infekcje badania biologicznej aktywności większości nowych związków przeprowadzono na szczepach grzybów z gatunków Candida spp., Cryptococcus spp. i Aspergillus fumigatus [64, 77]. W nielicznych tylko badaniach in vitro oceniano wpływ tych leków na dermatofity. Jednym z takich przykładów może być preparat oznaczony symbolem VT-1161, który obecnie znajduje się w fazie badań klinicznych jako potencjalne alternatywne rozwiązanie w terapii grzybicy paznokci [25, 84]. Lek ten podobnie jak pochodne azolowe hamuje obecną w komórkach grzybów 14-α-demetylazę lanosterolu (CYP51). Wykazano jego wysoką skuteczność in vitro wobec komórek takich gatunków dermatofitów jak Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes i Epidermophyton floccosum [25]. VT-1161 został zaprojektowany w ten sposób, aby zapewnić selektywną inhibicję wspomnianego enzymu obecnego w komórkach grzybów, przy jednoczesnym braku powinowactwa do homologów tego białka występujących w komórkach ludzkich. Ponadto, w trakcie badań przedklinicznych wykazano, że pojedyncze dawki doustne preparatu podawane in vivo śwince morskiej prowadziły do utrzymywania się w osoczu, przez co najmniej 48 h, stężeń aktywnego związku wyższych od tych oznaczonych jako wartości MIC (minimal inhibitory concentration) skuteczne in vitro. W oparciu o te rezultaty Garvey i wsp. [25] postawili hipotezę, że VT-1161 wykazuje znaczącą skuteczność zarówno in vivo, jak również in vitro w terapii zakażeń powodowanych przez T. mentagrophytes. Zostało to wykazane na eksperymentalnym modelu świnki morskiej zakażonej tym właśnie szczepem grzyba, która raz dziennie miała aplikowany doustnie preparat VT-1161. W późniejszych badaniach klinicznych mających na celu opracowanie schematów dawkowania doustnego, VT-1161 rzeczywiście wykazywał bardzo wysoką skuteczność, co przejawiało się szybkim ustępowaniem objawów chorobowych u zakażonej świnki morskiej. Co więcej, VT-1161 miał wysokie i długotrwale utrzymujące się stężenie nie tylko w osoczu, ale także w skórze i włosach, a więc tkankach sprzyjających rozwojowi dermatofitu. Biorąc powyższe pod uwagę, przewiduje się, że związek VT-1161 wykaże również znaczącą skuteczność w leczeniu innych zakażeń dermatofitowych u ludzi, takich jak grzybica stóp i paznokci [25].

Innym preparatem o szerokim spektrum działania jest związek oznaczony jako AR-12, będący pochodną celekoksybu stanowiącego skuteczny inhibitor cyklooksygenazy 2 (Cox2). Kushawa i wsp. [50] wykazali również jego wysoką skuteczność wobec T. rubrum, jednego z najczęściej izolowanych dermatofitów z przypadków dermatomykoz u ludzi. Wspomniani badacze stwierdzili, że związek ten jako lek przeciwnowotworowy pierwszego zastosowania blokujący syntetazę acetylokoenzymu A (acetylo-CoA) i znajdujący się obecnie w trakcie badań klinicznych w terapii chłoniaków i guzów litych, mógłby znaleźć zastosowanie w zwalczaniu infekcji dermatofitowych jako lek drugiego wyboru. Dalsze analizy wykazały, że związek AR-12 wykazuje działanie przeciwgrzybicze obejmujące szerokie spektrum gatunków, w tym oprócz dermatofitów takie gatunki drożdżaków jak: Candida albicans, non-albicans Candida sp., Cryptococcus neoformans, pleśnie, np. Fusarium spp., Mucor spp. i grzyby dimorficzne (Blastomyces spp., Histoplasma spp. i Coccidioides spp.) [48, 50]. Ponadto, w kontekście możliwej w przyszłości terapii związek AR-12 wykazuje dobrą penetrację w ludzkiej płytce paznokciowej, przez co jest uznawany za obiecujący w terapii tej jednostki chorobowej [50]. Dodatkowo, dekspantenol i PEG 400 (politlenek etylenu) okazały się środkami zwiększającymi zdolność penetracji związku AR-12 [50]. Wysoce prawdopodobne jest, że obydwa wspomniane związki poprawiają penetrację AR-12 poprzez zwiększanie rozpuszczalności leku w filamentach keratyny, które ulegają wydajniejszej hydratacji, gdy wspomniane związki są obecne w płytce paznokciowej [50].

Naturalne preparaty przeciwgrzybicze

Różnorodność gatunkowa królestwa roślin jest nie do końca oszacowana, a spośród znanych gatunków roślin przez ludzi wykorzystywanych jest mniej niż 10% [9]. Niepodważalny jest jednak pogląd, że rośliny mogą służyć jako źródło związków leczniczych, także o właściwościach przeciwgrzybiczych. Ponadto, te naturalne związki pochodzenia roślinnego stanowią źródło danych o aktywnych przeciwdrobnoustrojowych molekułach, które mogą być wykorzystywane bezpośrednio lub funkcjonować jako prekursory do rozwoju nowych, skuteczniejszych cząsteczek [2, 19, 70]. W literaturze naukowej przedstawiane są liczne doniesienia dotyczące roślin leczniczych i związków chemicznych z nich pozyskiwanych, takich jak metabolity wtórne, związki fenolowe, olejki eteryczne i ekstrakty, w aspekcie ich trwałości, przyswajalności i aktywności przeciwdrobnoustrojowej.

Przy ustalaniu, czy produkt naturalny jest użytecznym leczniczo środkiem przeciwgrzybiczym, brane są pod uwagę następujące parametry: (1) możliwość zastosowania rozpuszczalnika pozbawionego aktywności przeciwgrzybiczej, szczególnie dla związków o słabej rozpuszczalności; (2) możliwość wyznaczania wartości stężeń hamujących wzrost i proliferację grzybów (MIC) za pomocą metod referencyjnych (protokoły: M27-A3, M38-A i M2-A8) opracowanych przez CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute); (3) możliwość standaryzacji inokulum zgodnie z protokołami opracowanymi przez CLSI; (4) możliwość stosowania szczepów referencyjnych rekomendowanych w protokołach CLSI; (5) możliwość stosowania syntetycznego leku jako kontroli; oraz (6) możliwie krótki czas inkubacji gwarantujący szybkie uzyskanie wyników [70]. Obecnie stosowana strategia badania roślinnych związków o właściwościach przeciwgrzybiczych zakłada dwa etapy: pierwszy z nich stanowi badanie przesiewowe surowego ekstraktu roślinnego, a następnie wykonuje się testy ukierunkowane na identyfikację cząsteczek odpowiedzialnych za aktywność przeciwgrzybiczą [57, 65, 70].

Omawiane związki o potencjale leczniczym pełnią w roślinach różnorakie funkcje, m.in. zapachowe (terpenoidy), pigmentacyjne (chinony i taniny) oraz smakowe (terpenoidowa kapsaicyna z papryki chili) [2]. Jednocześnie, w wielu przypadkach substancje te służą jako środki obrony roślin przed fitopatogennymi mikroorganizmami, owadami i roślinożercami [9]. Związki te zostały zbadane również pod kątem mechanizmów działania komórkowego. Stwierdzono, że kumaryny wykazują działanie immunoregulacyjne wobec makrofagów, podczas gdy chinony wiążą się z adhezynami i polipeptydami ściany komórkowej, upośledzając ich funkcję [2, 61]. Z kolei saponiny działają poprzez rozrywanie błon komórkowych zawierających sterole, co prowadzi do utraty turgoru i w krótkim czasie do śmierci komórki [2, 44]. Podobnie jak w przypadku kumaryn działanie immunoregulacyjne wykazano też dla kwasu cynamonowego, który aktywuje przede wszystkim monocyty [17]. Z kolei rosnące zainteresowanie kurkuminą i izokwercytyną wynika z interesującego, aczkolwiek niespecyficznego mechanizmu działania przejawiającego się w uszkadzaniu błon komórkowych [52, 91]. O wiele ciekawszą opcję stanowi kwas kawowy ze względu na wyższą specyficzność i hamowanie jednego z kluczowych dla patogennych grzybów enzymu szlaku glioksylanowego, liazy izocytrynianowej [15]. Różnorakie działanie fitochemiczne określone in vitro skłoniło do zbadania potencjału przeciwgrzybiczego tych związków, także w stosunku do dermatofitów.

Terpenoidy i olejki eteryczne

W ostatnich latach przeprowadzono wiele badań dotyczących przeciwgrzybiczego działania terpenoidów pochodzenia naturalnego. Związki te występują w olejkach eterycznych z szerokiej gamy ziół aromatycznych, wykazują dużą różnorodność strukturalną i wysoki potencjał przeciwbakteryjny [2]. Jednym z przykładów terpenoidów jest linalol (3,7-Dimetylo-1,6-oktadien-3-ol), będący alkoholem monoterpenowym szeroko stosowanym w przemyśle perfumeryjnym, kosmetycznym i spożywczym [3]. Linalol przejawia zróżnicowaną aktywność biologiczną, w tym: działanie przeciwbakteryjne [46], przeciwlękowe [56], obniżające poziom cholesterolu [16] i przeciwdrgawkowe [85]. Ponadto Peana i wsp. [76] stwierdzili, że linalol jest głównym składnikiem chemicznym olejku eterycznego otrzymywanego z lawendy (Lavender angustifolia Mill.), który wykazuje działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne u zwierząt. Dane z piśmiennictwa pozwalają wnioskować również o przeciwgrzybiczej aktywności linalolu [39]. Obecność tego związku została wykazana w olejkach eterycznych innych roślin o znanej już aktywności przeciwgrzybiczej, takich jak Ocimum sanctum L. [45] i Ocimum basilicum L. [67].

Mechanizm działania terpenoidów ściśle związany jest z ich lipofilną naturą i wchodzeniem w interakcje z błoną komórkową grzybów [2]. W konsekwencji dochodzi do zwiększenia przepuszczalności błony, zaburzenia funkcji białek błonowych i oddychania komórkowego [45]. Cardoso i wsp. [67] udowadniają ponadto, że przeciwgrzybicze działanie linalolu związane jest z hamowaniem biosyntezy ergosterolu, ważnego sterolu zaangażowanego w modulację przepływu elektrolitów przez błonę komórkową grzybów. Wyniki te potwierdza Oliveira Lima i wsp. [73], którzy na podstawie swoich badań wyrażają pogląd, że terpeny wpływają na integralność i funkcję błony plazmatycznej, a zatem są zdolne do hamowania wzrostu i wywoływania znaczących zmian morfologicznych w komórkach grzybów.

Ostatnio też de Oliveira Lima i wsp. [73] dokonali oceny przeciwgrzybiczego działania linalolu wobec izolatów klinicznych T. rubrum pozyskanych ze skóry i paznokci pacjentów z dermatomykozą wywołaną przez wspomniany czynnik etiologiczny. Na podstawie uzyskanych wyników możliwe było stwierdzenie, że linalol jest w stanie hamować inicjację tworzenia grzybni T. rubrum w miejscu zakażenia, wykazując prawdopodobnie, zahamowanie adhezji dermatofitów do tkanek gospodarza i „kiełkowanie” konidiów, poprzedzające tworzenie strzępek i właściwą penetrację. Hamowanie blastokonidiogenezy i tworzenia strzępek oraz tzw. „germ tubes” przez linalol zostało już wcześniej opisane dla C. albicans [39]. Wydaje się, że ten mechanizm przeciwgrzybiczego działania jest uniwersalny w przypadku tego związku i pozwala skutecznie zahamować wzrost grzyba już w początkowych etapach rozwoju infekcji grzybiczej. Dalsze badania aktywności linalolu w późniejszych stadiach rozwoju grzybni wykazały, że związek ten uszkadza błonę komórkową T. rubrum i powoduje uwalnianie składników komórkowych do środowiska zewnętrznego [73]. Ponadto, zaobserwowane zostały istotne zmiany morfologiczne w odniesieniu do grzybni T. rubrum, w szczególności dotyczące tworzenia chlamydospor, indukowane obecnością w środowisku wzrostu grzyba linalolu [73].

Podobne wyniki dotyczące zmian na poziomie morfologii grzybni w trakcie wzrostu T. rubrum odnotowali Perreira i wsp. [74] jako skutek działania olejku eterycznego Cymbopogon winterianus Jowitt ex Bor. Ta roślina lecznicza jest pospolitym ziołem uprawianym w Indiach i Brazylii, wykorzystywanym przez ludność jako środek odstraszający owady, przeciwgrzybiczy i roztoczobójczy [75]. Olejki eteryczne z liści C. winterianus zawierają ponad 80 różnych składników, wśród których jako główne wymienia się terpenoidy – cytronelal, citronelol i geraniol [7].

Obserwacje grzybni T. rubrum ATCC 1683 w mikroskopie świetlnym przy powiększeniu 400x po ekspozycji na olejek eteryczny C. winterianus ujawniły istotne skrócenie i rozszerzenie strzępek, utratę ich pigmentacji i obecność wakuoli, które to cechy nie zostały odnotowane w warunkach optymalnych dla wzrostu dermatofita [74]. Interesujące jest, że te zmiany morfologiczne były niezależne od stężenia olejku. Natomiast nie zostały odnotowane zaburzenia struktury konidiów, chociaż ich wytwarzanie było znacznie ograniczone w obecności każdego ze stężeń preparatu. Przeciwnie, liczba wytwarzanych chlamydospor wzrastała proporcjonalnie do stężenia olejku. Oprócz działania na dermatofity, olejek eteryczny C. winterianus posiada również działanie hamujące wzrost grzybów pleśniowych, m.in. Aspergillus niger, Fusarium oxysporum i Penicillium digitatum [74].

Dane piśmiennicze dostarczają informacji także o terpenoidzie (6-cynamoiloksy-1-hydroksyeudesm-4-en-3-on) pozyskanym z rośliny Vernonanthura tweedieana (Baker) H. Rob., dla którego wykazano silne właściwości przeciwgrzybicze wobec T. mentagrophytes [79]. Uzyskane przez Portillo i wsp. [79] wartości MIC i MFC dla tego seskwiterpenu skuteczne wobec komórek izolatów klinicznych T. mentagrophytes były identyczne i wynosiły 4,0 μg/ml, co pozwala stwierdzić, że związek ten wykazuje przy tym stężeniu działanie nie tylko grzybostatyczne, ale przede wszystkim grzybobójcze.

Alkaloidy

Heterocykliczne związki azotu nazywane są alkaloidami. Pierwszym medycznie użytecznym alkaloidem była morfina, wyizolowana w 1805 roku z maku lekarskiego Papaver somniferum L. [2, 23]. Większość alkaloidów izolowanych jest z różnych gatunków roślin psiankowatych z rodzaju Solanum L. [2].

Aktywność przeciwgrzybicza została udowodniona dla pochodnych alkaloidów – glikoalkaloidów. Głównym sposobem przeciwgrzybiczego działania glikoalkaloidów jest zaburzanie integralności błon komórkowych poprzez wiązanie z grupami 3-β-hydroksysterolu, powodujące wzrost przepuszczalności błony, tworzenie porów, a w konsekwencji rozpad i utratę integralności komórek [2, 62]. Jednymi z szerzej przebadanych związków z tej grupy o wysokiej toksyczności wobec komórek dermatofitów, w tym T. rubrum są solamargina i solasonina [78]. Ponadto dla alkaloidu MMV (12-metoksy-4-metylvoachalotyna), uzyskanego z Tabernaemontana catharinensis Mill. również wykazano aktywność przeciwgrzybiczą wobec T. rubrum [65].

Inny mechanizm działania został opisany dla glikoalkaloidów występujących w ziemniakach (Solanum tuberosum L.), przede wszystkim dla α-solaniny, której skuteczność została wykazana w stosunku do T. rubrum [47]. Działanie przeciwgrzybicze tego związku wynika z inhibicji konidiogenezy i wzrostu strzępek [2, 62]. Komoto i wsp. [47] wykazali, że α-solanina powoduje obniżenie poziomu ekspresji genów z cyklu glioksylanowego, zaangażowanych w proces biosyntezy ergosterolu oraz genów kodujących proteazy, co zaobserwowano w komórkach T. rubrum hodowanych jednocześnie z linią komórkową keratynocytów. Wymienione geny ulegają zwiększonej ekspresji szczególnie w pierwszych etapach rozwoju infekcji dermatofitowej. Ponadto, dane literaturowe wskazują, że wspomniane już glikoalkaloidy mogą hamować biosyntezę pewnych podstawowych metabolitów istotnych dla funkcjonowania komórki grzyba. Związki te mogą też działać jako antymetabolity, co przejawia się wyraźnymi zmianami w morfologii poszczególnych komórek grzyba, które przekładają się na deformacje strzępek grzybni [24].

Flawonoidy

Flawonoidy są strukturami fenolowymi zawierającymi jedną grupę karbonylową, występującymi naturalnie w roślinach [2]. Flawonoidy są gromadzone głównie w wakuolach komórek owoców (zwłaszcza cytrusowych), warzyw (np. pomidorów, papryki), a także roślin strączkowych, herbaty i ziół. Najwięcej tych substancji zawiera zewnętrzna tkanka (potocznie nazywana skórką) liści, kwiatów i owoców [11]. Cafarchia i wsp. [11] wykazali, że flawonoidy pochodzące z Inula viscose Ait., rośliny występującej pospolicie w regionie Morza Śródziemnego, mają znaczącą aktywność przeciwgrzybiczą wobec dermatofitów, nawet przy niskich stężeniach. Na ten fakt może mieć wpływ również wysoka zawartość seskwiterpenu (karboksyeudesmadienu), związku z grupy terpenoidów, w ekstraktach z liści tej rośliny i synergistyczne działanie przynajmniej tych dwóch substancji w olejku eterycznym [11]. Zatem aktywność przeciwgrzybicza flawonoidów wytwarzanych przez I. viscose, w tym wobec komórek patogennych dermatofitów wymaga dalszych wnikliwych badań.

Specyficzną grupę flawonoidów stanowią chalkony (1,3-diarylo-2-propen-1-on), będące flawonoidami o otwartym łańcuchu [6]. Chalkony stanowią szeroko rozpowszechnione naturalne związki, które są przedmiotem coraz większego zainteresowania ze względu na zróżnicowane spektrum aktywności farmakologicznej [71]. Związki te są uważane za interesujące i obiecujące jako prekursory nowych leków przeciwgrzybiczych. Ich proste struktury chemiczne pozwalają na ich syntezę w bezpieczny i niedrogi sposób [69]. Wykazano, że związki te wywierają znaczną aktywność przeciwgrzybiczą, zwłaszcza przeciwko dermatofitom [71]. Większość chalkonów hamuje biosyntezę istotnych komponentów ściany komórkowej grzybów [8], ale istnieją dowody na to, że chalkony blokują również syntazę kwasów tłuszczowych (FAS, fatty acid synthase) w komórkach drożdży i prątków [6]. Bitencourt i wsp. [6] zaobserwowali, że hamowanie syntezy kwasów tłuszczowych i ergosterolu w komórkach T. rubrum przez kwercetynę i trans-chalkon prowadzi do obniżenia poziomu ekspresji odpowiednich genów przez obydwa flawonoidy. Dalsze badania na modelu komórek Saccharomyces cerevisiae wykazały, że kwercetyna i trans-chalkon hamują aktywność enzymatyczną FAS. Kwercetyna chociaż wykazywała in vitro lepszą aktywność inhibicyjną wobec samego enzymu, przejawiała słabszą aktywność przeciwgrzybiczą w porównaniu z trans-chalkonem. Uzyskane przez Bitencourt i wsp. [6] wyniki sugerują, że przeciwgrzybicza aktywność trans-chalkonu może być związana z występowaniem dodatkowych (poza FAS) celów komórkowych dla tego związku, najprawdopodobniej na szlaku syntezy ergosterolu. Pełna ocena sposobu działania kwercetyny i trans-chalkonu wymaga analizy dodatkowych genów i wykonania uzupełniających testów, które mogłyby wykazać interferencję hamowania FAS z homeostazą kwasów tłuszczowych w komórkach T. rubrum. Być może odpowiedź na to pytanie dostarczą prowadzone przez zespół Bitencourt badania, w których stosuje się suplementacje podłoży hodowlanych egzogennymi kwasami tłuszczowymi w obecności kwercetyny i trans-chalkonu.

Badania nad aktywnością przeciwgrzybiczą innego związku z grupy chalkonów – lico-chalkonu, potwierdza sugestie zespołu Bitencourt [6] wskazującą na możliwą represję szlaku syntezy ergosterolu jako dodatkowego mechanizmu działania związków z tej grupy. Cantelli i wsp. [13] wykorzystali układ hodowli T. rubrum z ludzkimi keratynocytami, symulujący naturalną infekcję, do określenia poziomu ekspresji genów ERG1, ERG6 i ERG11, które są krytyczne dla syntezy ergosterolu. W swoich badaniach wykazali, że dodawanie do hodowli lico-chalkonu znacząco obniża stopień ekspresji tych genów. Ponadto związek ten wyraźnie spowalniał rozwój strzępek podczas interakcji T. rubrum z linią komórkową keratynocytów i znacząco hamował aktywność liazy izocytrynianowej [13].

Saponiny

Saponiny są metabolitami wtórnymi występującymi w tkankach wielu gatunków roślin. Pod względem chemicznym składają się z aglikonu – sapogeniny (sapogenol) i glikonu – sacharydu (cukru) [80]. Związki te przechowywane są w komórkach roślinnych jako nieaktywne prekursory, które mogą zostać przekształcane enzymatycznie w biologicznie aktywne antybiotyki [2, 44]. Nazwa saponiny wywodzi się od łacińskiego słowa „sapo”, oznaczającego mydło, co związane jest z właściwościami do tworzenia piany w kontakcie tych substancji z wodą [80]. Saponiny stanowią naturalne źródło substratów do syntezy leków steroidowych oraz hormonów (progesteronu oraz pochodnych kortyzonu) [80]. Rośliny zawierające saponiny od dawna były stosowane również w ziołolecznictwie i medycynie ludowej jako surowce przeciwgrzybicze, przeciwzapalne, przeciwwirusowe, cytotoksyczne i wykrztuśne. W chwili obecnej znajdują zastosowanie w branży kosmetycznej do produkcji toników, maseczek czy też szamponów [86].

Wykazano, że bogate w saponiny ekstrakty Medicago sativa L. posiadają działanie przeciwgrzybicze w stosunku do dermatofitów. Houghton i wsp. [38] przebadali aktywność saponin wyizolowanych z korzeni i części nadziemnych M. sativa L., Medicago murex L., Medicago arabica L. i Medicago hybrida L. w stosunku do dermatofitów Nannizzia gypsea, Trichophyton interdigitale i T. tonsurans. Wszystkie badane saponiny działały inhibicyjnie na wzrost wszystkich trzech badanych gatunków dermatofitów, przy czym T. tonsurans okazał się grzybem najbardziej wrażliwym na działanie tych związków. Ponadto, saponiny ekstrahowane z korzeni M. murex L. i M. hybrida L. były skuteczniejsze niż związki uzyskane z części nadziemnych tych roślin. Nie ma jednak wystarczającej wiedzy dotyczącej składu chemicznego tych ekstraktów, która mogłaby wyjaśnić zaobserwowane różnice w aktywności przeciwgrzybiczej.

Saponiny wyizolowane z afrykańskiej rośliny Maesa lanceolata Forssk. wykazują działanie przeciwgrzybicze wobec E. floccosum, T. rubrum i Microsporum canis [86]. Ponadto, działanie tych naturalnych związków jest wprost proporcjonalne do stosowanego stężenia. Istotnym problemem jest jednak brak wiedzy na temat składu chemicznego ekstraktów M. lancelota.

Mshvildadze i wsp. [66] przeprowadzili badania celem oceny aktywności przeciwgrzybiczej ośmiu saponin wyizolowanych z liści bluszczu (Hedera colchica K.). Hederagenina, należąca do saponin triterpenowych, wykazywała najwyższą aktywność przeciwgrzybiczą spośród ośmiu saponin wyizolowanych z bluszczu. Zaobserwowano również, że liczba, rodzaj oraz sekwencja podjednostek wchodzących w skład łańcucha węglowodanowego saponin mają znaczący wpływ na aktywność przeciwgrzybiczą. Podobne wyniki uzyskali Bialy i wsp. [5], których badania wykazały, że części nadziemne M. arabica L. zawierają jedną z najbardziej aktywnych saponin – hederageninę, a także inne podobne związki aktywne. Niemniej jednak, ograniczona wiedza na temat właściwości chemicznych saponin i mechanizmów ich działania przeciwgrzybiczego wciąż stanowi istotne ograniczenie w ich leczniczym stosowaniu na obecnym etapie badań.

Inne związki chemiczne

Wachlarz aktywnych przeciwgrzybiczo związków pochodzenia roślinnego nie ogranicza się tylko do kilku wymienionych powyżej klas. Wiele gatunków roślin produkuje substancje, których nie da się jednoznacznie sklasyfikować, a ich właściwości przeciwgrzybicze zostały już udowodnione.

Eter naftowy i dichlorometanowe ekstrakty owoców i części nadziemnych rośliny Zuccagnia punctata Cav. (Fabaceae) wykazują umiarkowane działanie przeciwgrzybicze wobec komórek C. albicans, S. cerevisiae i C. neoformans (wartości MIC w zakresie: 62,5–250 μg/ml) i bardzo silną aktywność biologiczną wobec komórek dermatofitów z takich gatunków jak: N. gypsea, T. rubrum i T. mentagrophytes (wartości MIC w zakresie: 8–16 μg/ml) [87]. Svetaz i wsp. [87] przeprowadzając frakcjonowanie aktywnych ekstraktów tej rośliny przy użyciu bioautografii wyizolowali również związki o strukturze chemicznej zbliżonej do flawonoidów – 2’, 4’-dihydroksy-3’-metoksychalkon i 2’, 4’-dihydroksychalkon. Aktywność przeciwgrzybicza może zatem być wypadkową działania kilku związków chemicznych obecnych w ekstrakcie Z. punctata.

Podsumowanie

Praktycznie każdy z obecnie dostępnych leków przeciwgrzybiczych może być toksyczny, a wszystko zależy od wielkości dawki i czasu ekspozycji. Ta wciąż żywa w farmakologii i wielu dziedzinach ściśle związanych z medycyną teza, chociaż sformułowana przez Paracelsusa w XV wieku, nieustannie podlega bardziej lub mniej trafnym interpretacjom [14].

Warto podkreślić, że aż do połowy XX wieku w terapii grzybic stosowano szereg różnych substancji, zwykle nieaktywnych lub w znikomym stopniu wykazujących aktywność przeciwgrzybiczą. Do szczególnie często wówczas stosowanych należały: produkty destylacji ropy naftowej, jodek potasu, związki zawierające brom, nadmanganian potasu czy olej z terpentyną [1]. Dopiero odkrycie w 1955 roku amfoterycyny B przez Gold i wsp. [21] oraz jej dopuszczenie przez organizację FDA (Food and Drug Administration) do klinicznego stosowania wraz z wprowadzeniem na rynek gryzeofulwiny i klotrimazolu w 1958 roku rozpoczęło erę leków przeciwgrzybiczych [1]. Trwające od tamtej pory poszukiwania „świętego Graala” terapii przeciwgrzybiczej [14] jak dotychczas nie przyniosły zadowalających rezultatów. Obecnie w leczeniu infekcji grzybiczych dysponujemy zaledwie ośmioma klasami leków przeciwgrzybiczych, spośród których tylko cztery znalazły zastosowanie w terapii infekcji powodowanych przez dermatofity [60, 88]. Problem opracowania wzorcowego związku przeciwgrzybiczego, chociaż z pewnością można traktować jako wyidealizowany, pozostaje wciąż otwarty, a wśród najczęściej wymienianych w literaturze przedmiotu [14, 55] pożądanych cech takiej substancji znajdują się:

– szerokie spektrum przeciwgrzybiczego działania również wobec szczepów (gatunków) opornych na obecnie stosowane leki;

– wyrafinowany i wysoce specyficzny dla komórki grzyba mechanizm działania uniemożliwiający powstanie mechanizmów oporności nabytej;

– możliwość szerokiej i zróżnicowanej aplikacji;

– wysoka aktywność grzybobójcza (nie tylko grzybostatyczna);

– brak toksyczności w stosunku do komórek ssaków;

– brak ryzyka wystąpienia interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie;

– niskie koszty terapii pozwalające na stosowanie u potencjalnych pacjentów.

Na przełomie ostatnich trzech dekad gdy problem lekooporności grzybów patogennych nieustannie narasta koniecznością jest poszukiwanie nowych potencjalnych antymykotyków lub związków wykazujących synergistyczne działanie z obecnie znanymi i klinicznie stosowanymi lekami przeciwgrzybiczymi. Problem związany z poszukiwaniem nowych leków przeciwgrzybiczych wynika przede wszystkim z faktu, że komórka grzyba jako komórka eukariotyczna wykazuje stosunkowo duże podobieństwo do komórek ssaków [14, 55].

Identyfikacja związków chemicznych mogących stanowić prototypy do opracowania nowych leków przeciwgrzybiczych, szczególnie w aspekcie terapii dermatomykoz, stanowi obecne wyzwanie mikrobiologów. Szereg związków o działaniu przeciwgrzybiczym zaproponowanych do tej pory, zwłaszcza pochodzenia naturalnego, zostało przetestowanych pod kątem ich aktywności wyłącznie in vitro. Aktywność preparatu in vivo i in vitro może być jednak różna. Przyszłe badania powinny być skupione na próbie określenia możliwości aplikacyjnych danych substancji oraz ich zalet i wad w implementacji do rutynowego stosowania.

Ryc. 1.

Obecnie stosowane antymykotyki i ich cele komórkowe
Obecnie stosowane antymykotyki i ich cele komórkowe

Potencjalne antymykotyki, syntetyczne i o pochodzeniu naturalnym

Typ preparatuZwiązek chemicznyPochodzeniePiśmiennictwo
Preparaty syntetyczneVT-1161[25, 84]
AR-12[48, 50]
Preparaty naturalneTerpenoidy i olejki eteryczneLavender angustifolia Mill.[73]
Cymbopogon winterianus Jowitt ex Bor.[79]
Vernonanthura tweedieana (Baker) H. Rob.[74]
AlkaloidySolanum tuberosum L.[47]
Tabernaemontana catharinensis Mill.[65]
FlawonoidyInula viscose Ait.[11]
Zuccagnia punctata Cav.[6]
SaponinyMedicago sativa L.[38]
Maesa lanceolata Forssk.[86]
Hedera colchica K.[66]

Anaissie E.J., McGinnis M.R., Pfaller M.A.B.T.: Clinical Mycology. Elsevier, Edinburgh, 2009AnaissieE.J.McGinnisM.R.PfallerM.A.B.T.Clinical MycologyElsevierEdinburgh2009Search in Google Scholar

Arif T., Bhosale J.D., Kumar N., Mandal T.K., Bendre R.S., Lavekar G.S., Dabur R.: Natural products – antifungal agents derived from plants. J. Asian Nat. Prod. Res. 11, 621–638 (2009)ArifT.BhosaleJ.D.KumarN.MandalT.K.BendreR.S.LavekarG.S.DaburR.Natural products – antifungal agents derived from plantsJ. Asian Nat. Prod. Res.11621638200910.1080/10286020902942350Search in Google Scholar

Bakkali F., Averbeck S., Averbeck D., Idaomar M.: Biological effects of essential oils – A review. Food Chem. Toxicol. 46, 446–475 (2008)BakkaliF.AverbeckS.AverbeckD.IdaomarM.Biological effects of essential oils – A reviewFood Chem. Toxicol.46446475200810.1016/j.fct.2007.09.106Search in Google Scholar

Beule K. De, Gestel J. Van: Pharmacology of itraconazole. Drugs 61 Suppl 1, 27–37 (2001)BeuleK. DeGestelJ. VanPharmacology of itraconazoleDrugs61Suppl 12737200110.2165/00003495-200161001-00003Search in Google Scholar

Bialy Z., Jurzysta M., Mella M., Tava A.: Triterpene saponins from aerial parts of Medicago arabica L. J. Agric. Food Chem. 52, 1095–1099 (2004)BialyZ.JurzystaM.MellaM.TavaA.Triterpene saponins from aerial parts of Medicago arabica LJ. Agric. Food Chem.5210951099200410.1021/jf030446+Search in Google Scholar

Bitencourt T.A., Komoto T.T., Massaroto B.G., Miranda C.E.S., Beleboni R.O., Marins M., Fachin A.L.: Trans-chalcone and quercetin down-regulate fatty acid synthase gene expression and reduce ergosterol content in the human pathogenic dermatophyte Trichophyton rubrum. BMC Complement. Altern. Med. 13, 229 (2013)BitencourtT.A.KomotoT.T.MassarotoB.G.MirandaC.E.S.BeleboniR.O.MarinsM.FachinA.L.Trans-chalcone and quercetin down-regulate fatty acid synthase gene expression and reduce ergosterol content in the human pathogenic dermatophyte Trichophyton rubrumBMC Complement. Altern. Med.13229201310.1186/1472-6882-13-229Search in Google Scholar

Blank A.F., Costa A.G., Arrigoni-Blank M.D.F., Cavalcanti S.C.H., Alves P.B., Innecco R., Ehlert P.A.D., Sousa I.F. De: Influence of season, harvest time and drying on Java citronella (Cymbopogon winterianus Jowitt) volatile oil. Brazilian J. Pharmacogn. 17, 557–564 (2007)BlankA.F.CostaA.G.Arrigoni-BlankM.D.F.CavalcantiS.C.H.AlvesP.B.InneccoR.EhlertP.A.D.SousaI.F. DeInfluence of season, harvest time and drying on Java citronella (Cymbopogon winterianus Jowitt) volatile oilBrazilian J. Pharmacogn.17557564200710.1590/S0102-695X2007000400014Search in Google Scholar

Boeck P., Leal P.C., Yunes R.A., Filho V.C., Lopez S., Sortino M., Escalante A., Furlan R.L.E., Zacchino S.: Antifungal activity and studies on mode of action of novel xanthoxyline-derived chalcones. Arch. Pharm. (Weinheim). 338, 87–95 (2005)BoeckP.LealP.C.YunesR.A.FilhoV.C.LopezS.SortinoM.EscalanteA.FurlanR.L.E.ZacchinoS.Antifungal activity and studies on mode of action of novel xanthoxyline-derived chalconesArch. Pharm. (Weinheim).3388795200510.1002/ardp.200400929Search in Google Scholar

Borris R.P.: Natural products research: perspectives from a major pharmaceutical company. J. Ethnopharmacol. 51, 29–38 (1996)BorrisR.P.Natural products research: perspectives from a major pharmaceutical companyJ. Ethnopharmacol.512938199610.1016/0378-8741(95)01347-4Search in Google Scholar

Brown G.D., Denning D.W., Levitz S.M.: Tackling Human Fungal Infections. Science, 336, 647 (2012)BrownG.D.DenningD.W.LevitzS.M.Tackling Human Fungal InfectionsScience336647201210.1126/science.122223622582229Search in Google Scholar

Cafarchia C., Laurentis N. De, Milillo M.A., Losacco V., Puccini V.: Antifungal activity of essential oils from leaves and flowers of Inula viscosa (Asteraceae) by Apulian region. Parassitologia, 44, 153–156 (2002)CafarchiaC.LaurentisN. DeMililloM.A.LosaccoV.PucciniV.Antifungal activity of essential oils from leaves and flowers of Inula viscosa (Asteraceae) by Apulian regionParassitologia441531562002Search in Google Scholar

Cannon R.D., Lamping E., Holmes A.R., Niimi K., Baret P.V, Keniya M.V, Tanabe K., Niimi M., Goffeau A., Monk B.C.: Efflux-mediated antifungal drug resistance. Clin. Microbiol. Rev. 22, 291–321 (2009)CannonR.D.LampingE.HolmesA.R.NiimiK.BaretP.VKeniyaM.VTanabeK.NiimiM.GoffeauA.MonkB.C.Efflux-mediated antifungal drug resistanceClin. Microbiol. Rev.22291321200910.1128/CMR.00051-08266823319366916Search in Google Scholar

Cantelli B.A.M., Bitencourt T.A., Komoto T.T., Beleboni R.O., Marins M., Fachin A.L.: Caffeic acid and licochalcone A interfere with the glyoxylate cycle of Trichophyton rubrum. Biomed. Pharmacother. 96, 1389–1394 (2017)CantelliB.A.M.BitencourtT.A.KomotoT.T.BeleboniR.O.MarinsM.FachinA.L.Caffeic acid and licochalcone A interfere with the glyoxylate cycle of Trichophyton rubrumBiomed. Pharmacother.9613891394201710.1016/j.biopha.2017.11.05129174577Search in Google Scholar

Chapman S.W., Sullivan D.C., Cleary J.D.: In search of the holy grail of antifungal therapy. Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 119, 197–216 (2008)ChapmanS.W.SullivanD.C.ClearyJ.D.In search of the holy grail of antifungal therapyTrans. Am. Clin. Climatol. Assoc.1191972162008Search in Google Scholar

Cheah H.L., Lim V., Sandai D.: Inhibitors of the Glyoxylate Cycle Enzyme ICL1 in Candida albicans for Potential Use as Antifungal Agents. PLoS One, 9, e95951 (2014)CheahH.L.LimV.SandaiD.Inhibitors of the Glyoxylate Cycle Enzyme ICL1 in Candida albicans for Potential Use as Antifungal AgentsPLoS One9e95951201410.1371/journal.pone.0095951400457824781056Search in Google Scholar

Cho S.Y., Jun H. Jin, Lee J.H., Jia Y., Kim K.H., Lee S.J.: Linalool reduces the expression of 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase via sterol regulatory element binding protein-2- and ubiquitin-dependent mechanisms. FEBS Lett. 585, 3289–3296 (2011)ChoS.Y.JinJun H.LeeJ.H.JiaY.KimK.H.LeeS.J.Linalool reduces the expression of 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase via sterol regulatory element binding protein-2- and ubiquitin-dependent mechanismsFEBS Lett.58532893296201110.1016/j.febslet.2011.09.01221944868Search in Google Scholar

Conti B.J., Bufalo M.C., Golim M. de A., Bankova V., Sforcin J.M.: Cinnamic Acid is partially involved in propolis immunomodulatory action on human monocytes. Evid. Based. Complement. Alternat. Med. 2013, 109864 (2013)ContiB.J.BufaloM.C.GolimM. de A.BankovaV.SforcinJ.M.Cinnamic Acid is partially involved in propolis immunomodulatory action on human monocytesEvid. Based. Complement. Alternat. Med.2013109864201310.1155/2013/109864367055023762102Search in Google Scholar

Cowen L.E.: The evolution of fungal drug resistance: modulating the trajectory from genotype to phenotype. Nat. Rev. Microbiol. 6, 187–198 (2008)CowenL.E.The evolution of fungal drug resistance: modulating the trajectory from genotype to phenotypeNat. Rev. Microbiol.6187198200810.1038/nrmicro183518246082Search in Google Scholar

Danielewski M., Ksiądzyna D., Szeląg A.: Non-antibiotic use of antibiotics. Post. Mikrobiol. 57, 301–312 (2018)DanielewskiM.KsiądzynaD.SzelągA.Non-antibiotic use of antibioticsPost. Mikrobiol.57301312201810.21307/PM-2018.57.4.301Search in Google Scholar

Denning D.W.: Echinocandins: a new class of antifungal. J. Antimicrob. Chemother. 49, 889–891 (2002)DenningD.W.Echinocandins: a new class of antifungalJ. Antimicrob. Chemother.49889891200210.1093/jac/dkf04512039879Search in Google Scholar

Donovick R., Gold W., Pagano J.F., Stout H.A.: Amphotericins A and B, antifungal antibiotics produced by a streptomycete. I. In vitro studies. Antibiot. Annu. 3, 579–86 (1956)DonovickR.GoldW.PaganoJ.F.StoutH.A.Amphotericins A and B, antifungal antibiotics produced by a streptomycete. I. In vitro studiesAntibiot. Annu.3579861956Search in Google Scholar

Dworecka-Kaszak B., Dąbrowska I.: Dermatophytes: new taxonomy and differentiation methods. Review of current state of knowledge about mechanisms of pathogenesis and pathogen-host interaction. Med. Weter. 73, 613–617 (2017)Dworecka-KaszakB.DąbrowskaI.Dermatophytes: new taxonomy and differentiation methods. Review of current state of knowledge about mechanisms of pathogenesis and pathogen-host interactionMed. Weter.73613617201710.21521/mw.5791Search in Google Scholar

Facchini P.J., Johnson A.G., Poupart J., Luca V. de: Uncoupled defense gene expression and antimicrobial alkaloid accumulation in elicited opium poppy cell cultures. Plant Physiol. 111, 687–697 (1996)FacchiniP.J.JohnsonA.G.PoupartJ.LucaV. deUncoupled defense gene expression and antimicrobial alkaloid accumulation in elicited opium poppy cell culturesPlant Physiol.111687697199610.1104/pp.111.3.6871578848754678Search in Google Scholar

Fewell A.M., Roddick J.G.: Potato glycoalkaloid impairment of fungal development. Mycol. Res. 101, 597–603 (1997)FewellA.M.RoddickJ.G.Potato glycoalkaloid impairment of fungal developmentMycol. Res.101597603199710.1017/S0953756296002973Search in Google Scholar

Garvey E.P., Hoekstra W.J., Moore W.R., Schotzinger R.J., Long L., Ghannoum M.A.: VT-1161 dosed once daily or once weekly exhibits potent efficacy in treatment of dermatophytosis in a guinea pig model. Antimicrob. Agents Chemother. 59, 1992–1997 (2015)GarveyE.P.HoekstraW.J.MooreW.R.SchotzingerR.J.LongL.GhannoumM.A.VT-1161 dosed once daily or once weekly exhibits potent efficacy in treatment of dermatophytosis in a guinea pig modelAntimicrob. Agents Chemother.5919921997201510.1128/AAC.04902-14435678925605358Search in Google Scholar

Ghannoum M.A., Rice L.B.: Antifungal agents: mode of action, mechanisms of resistance, and correlation of these mechanisms with bacterial resistance. Clin. Microbiol. Rev. 12, 501–517 (1999)GhannoumM.A.RiceL.B.Antifungal agents: mode of action, mechanisms of resistance, and correlation of these mechanisms with bacterial resistanceClin. Microbiol. Rev.12501517199910.1128/CMR.12.4.5018892210515900Search in Google Scholar

Gnat S., Łagowski D., Nowakiewicz A., Trościańczyk A., Zięba P.: Infection of Trichophyton verrucosum in cattle breeders, Poland: A 40-year retrospective study on the genomic variability of strains. Mycoses, 61, 681–690 (2018)GnatS.ŁagowskiD.NowakiewiczA.TrościańczykA.ZiębaP.Infection of Trichophyton verrucosum in cattle breeders, Poland: A 40-year retrospective study on the genomic variability of strainsMycoses61681690201810.1111/myc.1279129761873Search in Google Scholar

Gnat S., Łagowski D., Nowakiewicz A., Zięba P.: Phenotypic characterization of enzymatic activity of clinical dermatophyte isolates from animals with and without skin lesions and humans. J. Appl. Microbiol. 125, 700–709 (2018)GnatS.ŁagowskiD.NowakiewiczA.ZiębaP.Phenotypic characterization of enzymatic activity of clinical dermatophyte isolates from animals with and without skin lesions and humansJ. Appl. Microbiol.125700709201810.1111/jam.1392129779226Search in Google Scholar

Gnat S., Łagowski D., Nowakiewicz A., Zięba P.: The host range of dermatophytes, it is at all possible? Phenotypic evaluation of the keratinolytic activity of Trichophyton verrucosum clinical isolates. Mycoses, 62, 274–283 (2019)GnatS.ŁagowskiD.NowakiewiczA.ZiębaP.The host range of dermatophytes, it is at all possible? Phenotypic evaluation of the keratinolytic activity of Trichophyton verrucosum clinical isolatesMycoses62274283201910.1111/myc.1287630537378Search in Google Scholar

Gnat S., Łagowski D., Nowakiewicz A., Zięba P.: Tinea corporis by Microsporum canis in mycological laboratory staff: Unexpected results of epidemiological investigation. Mycoses, 61, 945–953 (2018)GnatS.ŁagowskiD.NowakiewiczA.ZiębaP.Tinea corporis by Microsporum canis in mycological laboratory staff: Unexpected results of epidemiological investigationMycoses61945953201810.1111/myc.1283230030967Search in Google Scholar

Gnat S., Nowakiewicz A., Łagowski D., Trościańczyk A., Zięba P.: Multiple-strain Trichophyton mentagrophytes infection in a silver fox (Vulpes vulpes) from a breeding farm. Med. Mycol. 57, 171–180 (2019)GnatS.NowakiewiczA.ŁagowskiD.TrościańczykA.ZiębaP.Multiple-strain Trichophyton mentagrophytes infection in a silver fox (Vulpes vulpes) from a breeding farmMed. Mycol.57171180201910.1093/mmy/myy01129534233Search in Google Scholar

Gnat S., Nowakiewicz A., Łagowski D., Zięba P.: Host- and pathogen-dependent susceptibility and predisposition to dermatophytosis. J. Med. Microbiol. 68, 823–836 (2019)GnatS.NowakiewiczA.ŁagowskiD.ZiębaP.Host- and pathogen-dependent susceptibility and predisposition to dermatophytosisJ. Med. Microbiol.68823836201910.1099/jmm.0.00098231050630Search in Google Scholar

Gnat S., Nowakiewicz A., Zięba P.: Taxonomy of dermatophytes – the classification systems may change but the identification problems remain the same. Post. Mikrobiol. 58, 49–58 (2019)GnatS.NowakiewiczA.ZiębaP.Taxonomy of dermatophytes – the classification systems may change but the identification problems remain the samePost. Mikrobiol.584958201910.21307/PM-2019.58.1.049Search in Google Scholar

Gull K., Trinci A.P.: Griseofulvin inhibits fungal mitosis. Nature, 244, 292–294 (1973)GullK.TrinciA.P.Griseofulvin inhibits fungal mitosisNature244292294197310.1038/244292a04583105Search in Google Scholar

Hau C.S., Tada Y., Kanda N., Watanabe S.: Immunoresponses in dermatomycoses. J. Dermatol. 42, 236–244 (2015)HauC.S.TadaY.KandaN.WatanabeS.Immunoresponses in dermatomycosesJ. Dermatol.42236244201510.1111/1346-8138.12718Search in Google Scholar

Havlickova B., Czaika V.A., Friedrich M.: Epidemiological trends in skin mycoses worldwide. Mycoses, 51, 2–15 (2008)HavlickovaB.CzaikaV.A.FriedrichM.Epidemiological trends in skin mycoses worldwideMycoses51215200810.1111/j.1439-0507.2008.01606.xSearch in Google Scholar

Hopkins J.G., Hillegas A.B.: Dermatophytosis at an infantry post; incidence and characteristics of infections by three species of fungi. J. Invest. Dermatol. 8, 291–316 (1947)HopkinsJ.G.HillegasA.B.Dermatophytosis at an infantry post; incidence and characteristics of infections by three species of fungiJ. Invest. Dermatol.8291316194710.1038/jid.1947.44Search in Google Scholar

Houghton P., Patel N., Jurzysta M., Biely Z., Cheung C.: Antidermatophyte activity of medicago extracts and contained saponins and their structure-activity relationships. Phytother. Res. 20, 1061–1066 (2006)HoughtonP.PatelN.JurzystaM.BielyZ.CheungC.Antidermatophyte activity of medicago extracts and contained saponins and their structure-activity relationshipsPhytother. Res.2010611066200610.1002/ptr.1995Search in Google Scholar

Hsu C.C., Lai W.L., Chuang K.C., Lee M.H., Tsai Y.C.: The inhibitory activity of linalool against the filamentous growth and biofilm formation in Candida albicans. Med. Mycol. 51, 473–482 (2013)HsuC.C.LaiW.L.ChuangK.C.LeeM.H.TsaiY.C.The inhibitory activity of linalool against the filamentous growth and biofilm formation in Candida albicansMed. Mycol.51473482201310.3109/13693786.2012.743051Search in Google Scholar

Hube B., Hay R., Brasch J., Veraldi S., Schaller M.: Dermatomycoses and inflammation: The adaptive balance between growth, damage, and survival. J. Mycol. Med. 25, e44–58 (2015)HubeB.HayR.BraschJ.VeraldiS.SchallerM.Dermatomycoses and inflammation: The adaptive balance between growth, damage, and survivalJ. Mycol. Med.25e4458201510.1016/j.mycmed.2014.11.002Search in Google Scholar

Jerez Puebla L.E.: Fungal Infections in Immunosuppressed Patients. w: Immunodeficiency. red.: InTech, 2012Jerez PueblaL.E.Fungal Infections in Immunosuppressed PatientsImmunodeficiencyInTech2012Search in Google Scholar

Kanafani Z.A., Perfect J.R.: Antimicrobial resistance: resistance to antifungal agents: mechanisms and clinical impact. Clin. Infect. Dis. 46, 120–128 (2008)KanafaniZ.A.PerfectJ.R.Antimicrobial resistance: resistance to antifungal agents: mechanisms and clinical impactClin. Infect. Dis.46120128200810.1086/524071Search in Google Scholar

Kerkenaar A.: Inhibition of the sterol Δ14-reductase and Δ8→Δ7-isomerase in fungi. Biochem. Soc. Trans. 18, 59 LP – 61 (1990)KerkenaarA.Inhibition of the sterol Δ14-reductase and Δ8→Δ7-isomerase in fungiBiochem. Soc. Trans.1859 LP61199010.1042/bst0180059Search in Google Scholar

Keukens E.A., Vrije T. de, Boom C. van den, Waard P. de, Plasman H.H., Thiel F., Chupin V., Jongen W.M., Kruijff B. de: Molecular basis of glycoalkaloid induced membrane disruption. Biochim. Biophys. Acta 1240, 216–228 (1995)KeukensE.A.VrijeT. deBoom C.van denWaardP. dePlasmanH.H.ThielF.ChupinV.JongenW.M.KruijffB. deMolecular basis of glycoalkaloid induced membrane disruptionBiochim. Biophys. Acta1240216228199510.1016/0005-2736(95)00186-7Search in Google Scholar

Khan A., Ahmad A., Manzoor N., Khan L.A.: Antifungal activities of Ocimum sanctum essential oil and its lead molecules. Nat. Prod. Commun. 5, 345–349 (2010)KhanA.AhmadA.ManzoorN.KhanL.A.Antifungal activities of Ocimum sanctum essential oil and its lead moleculesNat. Prod. Commun.5345349201010.1177/1934578X1000500235Search in Google Scholar

Klein G., Ruben C., Upmann M.: Antimicrobial activity of essential oil components against potential food spoilage microorganisms. Curr. Microbiol. 67, 200–208 (2013)KleinG.RubenC.UpmannM.Antimicrobial activity of essential oil components against potential food spoilage microorganismsCurr. Microbiol.67200208201310.1007/s00284-013-0354-123503789Search in Google Scholar

Komoto T.T., Silva G., Bitencourt T., Cestari B.A., Marins M., Fachin A.L.: Evaluation of antifungal and cytotoxic activity of trans-Chalcone and α-Solanine. BMC Proc. 8, P36–P36 (2014)KomotoT.T.SilvaG.BitencourtT.CestariB.A.MarinsM.FachinA.L.Evaluation of antifungal and cytotoxic activity of trans-Chalcone and α-SolanineBMC Proc.8P36P36201410.1186/1753-6561-8-S4-P36Search in Google Scholar

Koselny K., Green J., DiDone L., Halterman J.P., Fothergill A.W., Wiederhold N.P., Patterson T.F., Cushion M.T., Rappelye C., Wellington M., Krysan D.J.: The celecoxib derivative ar-12 has broad-spectrum antifungal activity in vitro and improves the activity of fluconazole in a murine model of Cryptococcosis. Antimicrob. Agents Chemother. 60, 7115–7127 (2016)KoselnyK.GreenJ.DiDoneL.HaltermanJ.P.FothergillA.W.WiederholdN.P.PattersonT.F.CushionM.T.RappelyeC.WellingtonM.KrysanD.J.The celecoxib derivative ar-12 has broad-spectrum antifungal activity in vitro and improves the activity of fluconazole in a murine model of CryptococcosisAntimicrob. Agents Chemother.6071157127201610.1128/AAC.01061-16511899027645246Search in Google Scholar

Krysan D.J.: Toward improved anti-cryptococcal drugs: Novel molecules and repurposed drugs. Fungal Genet. Biol. 78, 93–98 (2015)KrysanD.J.Toward improved anti-cryptococcal drugs: Novel molecules and repurposed drugsFungal Genet. Biol.789398201510.1016/j.fgb.2014.12.00125514636Search in Google Scholar

Kushwaha A.S., Sharma P., Shivakumar H.N., Rappleye C., Zukiwski A., Proniuk S., Murthy S.N.: Trans-ungual Delivery of AR-12, a Novel Antifungal Drug. AAPS PharmSciTech 18, 2702–2705 (2017)KushwahaA.S.SharmaP.ShivakumarH.N.RappleyeC.ZukiwskiA.ProniukS.MurthyS.N.Trans-ungual Delivery of AR-12, a Novel Antifungal DrugAAPS PharmSciTech1827022705201710.1208/s12249-017-0752-y28289970Search in Google Scholar

Lamb J.H., Rebell G., Jones P.E., Morgan R.J., Knox J.M.: Combined therapy in histoplasmosis and coccidioidomycosis: Methyltestosterone and Meth-Dia-Mer-Sulfonamides. JAMA Dermatology 70, 695–712 (1954)LambJ.H.RebellG.JonesP.E.MorganR.J.KnoxJ.M.Combined therapy in histoplasmosis and coccidioidomycosis: Methyltestosterone and Meth-Dia-Mer-SulfonamidesJAMA Dermatology70695712195410.1001/archderm.1954.0154024000100113206415Search in Google Scholar

Lee W., Lee D.G.: An antifungal mechanism of curcumin lies in membrane-targeted action within Candida albicans. IUBMB Life 66, 780–785 (2014)LeeW.LeeD.G.An antifungal mechanism of curcumin lies in membrane-targeted action within Candida albicansIUBMB Life66780785201410.1002/iub.132625380239Search in Google Scholar

Leem S.H., Park J.E., Kim I.S., Chae J.Y., Sugino A., Sunwoo Y.: The possible mechanism of action of ciclopirox olamine in the yeast Saccharomyces cerevisiae. Mol. Cells, 15, 55–61 (2003)LeemS.H.ParkJ.E.KimI.S.ChaeJ.Y.SuginoA.SunwooY.The possible mechanism of action of ciclopirox olamine in the yeast Saccharomyces cerevisiaeMol. Cells1555612003Search in Google Scholar

Lemke A., Kiderlen A.F., Kayser O.: Amphotericin B. Appl. Microbiol. Biotechnol. 68, 151–162 (2005)LemkeA.KiderlenA.F.KayserO.Amphotericin BAppl. Microbiol. Biotechnol.68151162200510.1007/s00253-005-1955-915821914Search in Google Scholar

Lewis R.E.: Current concepts in antifungal pharmacology. Mayo Clin. Proc. 86, 805–817 (2011)LewisR.E.Current concepts in antifungal pharmacologyMayo Clin. Proc.86805817201110.4065/mcp.2011.0247314638121803962Search in Google Scholar

Linck V.M., Silva A.L. da, Figueiro M., Caramao E.B., Moreno P.R.H., Elisabetsky E.: Effects of inhaled Linalool in anxiety, social interaction and aggressive behavior in mice. Phytomedicine, 17, 679–683 (2010)LinckV.M.SilvaA.L. daFigueiroM.CaramaoE.B.MorenoP.R.H.ElisabetskyE.Effects of inhaled Linalool in anxiety, social interaction and aggressive behavior in micePhytomedicine17679683201010.1016/j.phymed.2009.10.00219962290Search in Google Scholar

Liu H., Li J., Zhao W., Bao L., Song X., Xia Y., Wang X., Zhang C., Wang X., Yao X., Li M.: Fatty acid synthase inhibitors from Geum japonicum Thunb. var. chinense. Chem. Biodivers. 6, 402–410 (2009)LiuH.LiJ.ZhaoW.BaoL.SongX.XiaY.WangX.ZhangC.WangX.YaoX.LiM.Fatty acid synthase inhibitors from Geum japonicum Thunb. var. chinenseChem. Biodivers.6402410200910.1002/cbdv.20070046219319862Search in Google Scholar

Łagowski D., Gnat S., Nowakiewicz A., Osińska M., Trościańczyk A., Zięba P.: In search of the source of dermatophytosis: Epidemiological analysis of Trichophyton verrucosum infection in llamas and the breeder (case report). Zoonoses Public Health, 66, 982–989 (2019)ŁagowskiD.GnatS.NowakiewiczA.OsińskaM.TrościańczykA.ZiębaP.In search of the source of dermatophytosis: Epidemiological analysis of Trichophyton verrucosum infection in llamas and the breeder (case report)Zoonoses Public Health66982989201910.1111/zph.1264831538413Search in Google Scholar

Łagowski D., Gnat S., Nowakiewicz A., Osińska M., Zięba P.: The prevalence of symptomatic dermatophytoses in dogs and cats and the pathomechanism of dermatophyte infections. Post. Mikrobiol. 58, 165–176 (2019)ŁagowskiD.GnatS.NowakiewiczA.OsińskaM.ZiębaP.The prevalence of symptomatic dermatophytoses in dogs and cats and the pathomechanism of dermatophyte infectionsPost. Mikrobiol.58165176201910.21307/PM-2019.58.2.165Search in Google Scholar

Macura A.B., Pawlik B.: Zarys mikologii lekarskiej. [w:] Zarys mikologii lekarskiej. red.: E. Baran. Volumed, Wrocław 1998, 648MacuraA.B.PawlikB.Zarys mikologii lekarskiejZarys mikologii lekarskiejBaranE.VolumedWrocław1998648Search in Google Scholar

Martinez-Rossi N.M., Peres N.T.A., Rossi A.: Pathogenesis of dermatophytosis: sensing the host tissue. Mycopathologia, 182, 215–227 (2017)Martinez-RossiN.M.PeresN.T.A.RossiA.Pathogenesis of dermatophytosis: sensing the host tissueMycopathologia182215227201710.1007/s11046-016-0057-927590362Search in Google Scholar

Martinez-Rossi N.M., Bitencourt T.A., Peres N.T.A., Lang E.A.S., Gomes E. V, Quaresemin N.R., Martins M.P., Lopes L., Rossi A.: Dermatophyte resistance to antifungal drugs: mechanisms and prospectus. Front. Microbiol. 9, 1108 (2018)Martinez-RossiN.M.BitencourtT.A.PeresN.T.A.LangE.A.S.GomesE. VQuareseminN.R.MartinsM.P.LopesL.RossiA.Dermatophyte resistance to antifungal drugs: mechanisms and prospectusFront. Microbiol.91108201810.3389/fmicb.2018.01108598690029896175Search in Google Scholar

Martinez-Rossi N.M., Peres N.T.A., Rossi A.: Antifungal resistance mechanisms in dermatophytes. Mycopathologia, 166, 369–383 (2008)Martinez-RossiN.M.PeresN.T.A.RossiA.Antifungal resistance mechanisms in dermatophytesMycopathologia166369383200810.1007/s11046-008-9110-718478356Search in Google Scholar

McCarthy M.W., Kontoyiannis D.P., Cornely O.A., Perfect J.R., Walsh T.J.: Novel agents and drug targets to meet the challenges of resistant fungi. J. Infect. Dis. 216, S474–S483 (2017)McCarthyM.W.KontoyiannisD.P.CornelyO.A.PerfectJ.R.WalshT.J.Novel agents and drug targets to meet the challenges of resistant fungiJ. Infect. Dis.216S474S483201710.1093/infdis/jix13028911042Search in Google Scholar

Medeiros M.R.F., Prado L.A. de M., Fernandes V.C., Figueiredo S.S., Coppede J., Martins J., Fiori G.M.L., Martinez-Rossi N.M., Beleboni R.O., Contini S.H.T., Pereira P.S., Fachin A.L.: Antimicrobial activities of indole alkaloids from Tabernaemontana catharinensis. Nat. Prod. Commun. 6, 193–196 (2011)MedeirosM.R.F.PradoL.A. de M.FernandesV.C.FigueiredoS.S.CoppedeJ.MartinsJ.FioriG.M.L.Martinez-RossiN.M.BeleboniR.O.ContiniS.H.T.PereiraP.S.FachinA.L.Antimicrobial activities of indole alkaloids from Tabernaemontana catharinensisNat. Prod. Commun.6193196201110.1177/1934578X1100600209Search in Google Scholar

Mshvildadze V., Favel A., Delmas F., Elias R., Faure R., Decanosidze G., Kemertelidze E., Balansard G.: Antifungal and antiprotozoal activities of saponins from Hedera colchica. Pharmazie, 55, 325–326 (2000)MshvildadzeV.FavelA.DelmasF.EliasR.FaureR.DecanosidzeG.KemertelidzeE.BalansardG.Antifungal and antiprotozoal activities of saponins from Hedera colchicaPharmazie553253262000Search in Google Scholar

Cardoso N.N.R., Alviano C. S., Blank A., Teresa V. Romanos M., Fonseca B., Rozental S., Rodrigues I., Alviano D.: Synergism effect of the essential oil from Ocimum basilicum var. maria bonita and its major components with fluconazole and its influence on ergosterol biosynthesis. Evidence-Based Complement. Altern. Med. 2016, 1–12 (2016)CardosoN.N.R.AlvianoC. S.BlankA.TeresaV. Romanos M.FonsecaB.RozentalS.RodriguesI.AlvianoD.Synergism effect of the essential oil from Ocimum basilicum var. maria bonita and its major components with fluconazole and its influence on ergosterol biosynthesisEvidence-Based Complement. Altern. Med.20161122016Search in Google Scholar

Nakagawa H., Nishihara M., Nakamura T.: Kerion and tinea capitis. IDCases 14, e00418–e00418 (2018)NakagawaH.NishiharaM.NakamuraT.Kerion and tinea capitisIDCases14e00418e00418201810.1016/j.idcr.2018.e00418603109829988774Search in Google Scholar

Narender T., Papi Reddy K.: A simple and highly efficient method for the synthesis of chalcones by using borontrifluoride-etherate. Tetrahedron Lett. 48, 3177–3180 (2007)NarenderT.Papi ReddyK.A simple and highly efficient method for the synthesis of chalcones by using borontrifluoride-etherateTetrahedron Lett.4831773180200710.1016/j.tetlet.2007.03.054Search in Google Scholar

Negri M., Salci T.P., Shinobu-Mesquita C.S., Capoci I.R.G., Svidzinski T.I.E., Kioshima E.S.: Early state research on antifungal natural products. Molecules, 19, 2925–2956 (2014)NegriM.SalciT.P.Shinobu-MesquitaC.S.CapociI.R.G.SvidzinskiT.I.E.KioshimaE.S.Early state research on antifungal natural productsMolecules1929252956201410.3390/molecules19032925Search in Google Scholar

Nowakowska Z.: A review of anti-infective and anti-inflammatory chalcones. Eur. J. Med. Chem. 42, 125–137 (2007)NowakowskaZ.A review of anti-infective and anti-inflammatory chalconesEur. J. Med. Chem.42125137200710.1016/j.ejmech.2006.09.019Search in Google Scholar

Odds F., Brown A., Gow N.: Antifungal agents: Mechanisms of action. Trends Microbiol. 11, 272–279 (2003)OddsF.BrownA.GowN.Antifungal agents: Mechanisms of actionTrends Microbiol.11272279200310.1016/S0966-842X(03)00117-3Search in Google Scholar

Oliveira Lima M.I. de, Araujo de Medeiros A.C., Souza Silva K.V, Cardoso G.N., Oliveira Lima E. de, Oliveira Pereira F. de: Investigation of the antifungal potential of linalool against clinical isolates of fluconazole resistant Trichophyton rubrum. J. Mycol. Med. 27, 195–202 (2017)Oliveira LimaM.I. deAraujo de MedeirosA.C.Souza SilvaK.VCardosoG.N.Oliveira LimaE. deOliveira PereiraF. deInvestigation of the antifungal potential of linalool against clinical isolates of fluconazole resistant Trichophyton rubrumJ. Mycol. Med.27195202201710.1016/j.mycmed.2017.01.011Search in Google Scholar

Oliveira Pereira F. de, Alves Wanderley P., Cavalcanti Viana F.A., Baltazar de Lima R., Barbosa de Sousa F., Oliveira Lima E. de: Growth inhibition and morphological alterations of Trichophyton rubrum induced by essential oil from Cymbopogon Winterianus Jowitt Ex Bor. Braz. J. Microbiol. 42, 233–242 (2011)Oliveira PereiraF. deAlves WanderleyP.Cavalcanti VianaF.A.Baltazar de LimaR.Barbosa de SousaF.Oliveira LimaE. deGrowth inhibition and morphological alterations of Trichophyton rubrum induced by essential oil from Cymbopogon Winterianus Jowitt Ex BorBraz. J. Microbiol.42233242201110.1590/S1517-83822011000100029Search in Google Scholar

Pandey A., Rai M.: Antimycotic potential in some naturally occurring essential oils. w: Plant-derived antimycotics: Current trends and future prospects. red.: M. K. Rai, D. Mares. Haworth Press, London 2003, s. 344–345PandeyA.RaiM.Antimycotic potential in some naturally occurring essential oilsPlant-derived antimycotics: Current trends and future prospectsRaiM. K.MaresD.Haworth PressLondon2003344345Search in Google Scholar

Peana A.T., Marzocco S., Popolo A., Pinto A.: (–)-Linalool inhibits in vitro NO formation: Probable involvement in the antinociceptive activity of this monoterpene compound. Life Sci. 78, 719–723 (2006)PeanaA.T.MarzoccoS.PopoloA.PintoA.(–)-Linalool inhibits in vitro NO formation: Probable involvement in the antinociceptive activity of this monoterpene compoundLife Sci.78719723200610.1016/j.lfs.2005.05.065Search in Google Scholar

Pianalto K.M., Alspaugh J.A.: New horizons in antifungal therapy. J. Fungi 2, 26 (2016)PianaltoK.M.AlspaughJ.A.New horizons in antifungal therapyJ. Fungi226201610.3390/jof2040026Search in Google Scholar

Pinto C.L., Uchoa D.E.D.A., Silveira E.R., Deusdênia O., Pessoa L.: Glicoalcaloides antifúngicos, flavonoides e outros constituintes químicos de Solanum asperum. Quim. Nov. Fac. Ciências da Saúde, Univ. Brasília 34, 284–288 (2011)PintoC.L.UchoaD.E.D.A.SilveiraE.R.DeusdêniaO.PessoaL.Glicoalcaloides antifúngicos, flavonoides e outros constituintes químicos de Solanum asperumQuim. Nov. Fac. Ciências da Saúde, Univ. Brasília34284288201110.1590/S0100-40422011000200021Search in Google Scholar

Portillo A., Vila R., Freixa B., Adzet T., Canigueral S.: Antifungal activity of Paraguayan plants used in traditional medicine. J. Ethnopharmacol. 76, 93–98 (2001)PortilloA.VilaR.FreixaB.AdzetT.CanigueralS.Antifungal activity of Paraguayan plants used in traditional medicineJ. Ethnopharmacol.769398200110.1016/S0378-8741(01)00214-8Search in Google Scholar

Prus A.: Pharmacological activities of saponins. Postępy Fitoter. 200–204 (2003)PrusA.Pharmacological activities of saponinsPostępy Fitoter.2002042003Search in Google Scholar

Roemer T., Krysan D.J.: Antifungal drug development: challenges, unmet clinical needs, and new approaches. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 4, (2014)RoemerT.KrysanD.J.Antifungal drug development: challenges, unmet clinical needs, and new approachesCold Spring Harb. Perspect. Med.4201410.1101/cshperspect.a019703399637324789878Search in Google Scholar

Ryder N.S., Mieth H.: Allylamine antifungal drugs. Curr. Top. Med. Mycol. 4, 158–188 (1992)RyderN.S.MiethH.Allylamine antifungal drugsCurr. Top. Med. Mycol.4158188199210.1007/978-1-4612-2762-5_61732066Search in Google Scholar

Safdar A., Bannister T.W., Safdar Z.: The predictors of outcome in immunocompetent patients with hematogenous candidasis. Int. J. Infect. Dis. 8, 180–186 (2004)SafdarA.BannisterT.W.SafdarZ.The predictors of outcome in immunocompetent patients with hematogenous candidasisInt. J. Infect. Dis.8180186200410.1016/j.ijid.2003.05.00315109594Search in Google Scholar

Schell W.A., Jones A.M., Borroto-Esoda K., Alexander B.D.: Antifungal activity of scy-078 and standard antifungal agents against 178 clinical isolates of resistant and susceptible Candida species. Antimicrob. Agents Chemother. 61, (2017)SchellW.A.JonesA.M.Borroto-EsodaK.AlexanderB.D.Antifungal activity of scy-078 and standard antifungal agents against 178 clinical isolates of resistant and susceptible Candida speciesAntimicrob. Agents Chemother.61201710.1128/AAC.01102-17565510028827419Search in Google Scholar

Sousa D.P. de, Nobrega F.F.F., Santos C.C.M.P., Almeida R.N. de: Anticonvulsant activity of the linalool enantiomers and racemate: investigation of chiral influence. Nat. Prod. Commun. 5, 1847–1851 (2010)SousaD.P. deNobregaF.F.F.SantosC.C.M.P.AlmeidaR.N. deAnticonvulsant activity of the linalool enantiomers and racemate: investigation of chiral influenceNat. Prod. Commun.518471851201010.1177/1934578X1000501201Search in Google Scholar

Stefanowicz-Hajduk J., Ochocka R.: Steroidal saponins – occurrence, characteristic and application in therapeutics. Postępy Fitoter. 36–40 (2006)Stefanowicz-HajdukJ.OchockaR.Steroidal saponins – occurrence, characteristic and application in therapeuticsPostępy Fitoter.36402006Search in Google Scholar

Svetaz L., Aguero M.B., Alvarez S., Luna L., Feresin G., Derita M., Tapia A., Zacchino S.: Antifungal activity of Zuccagnia punctata Cav.: evidence for the mechanism of action. Planta Med. 73, 1074–1080 (2007)SvetazL.AgueroM.B.AlvarezS.LunaL.FeresinG.DeritaM.TapiaA.ZacchinoS.Antifungal activity of Zuccagnia punctata Cav.: evidence for the mechanism of actionPlanta Med.7310741080200710.1055/s-2007-98156117628836Search in Google Scholar

Vandeputte P., Ferrari S., Coste A.: Antifungal resistance and new strategies to control fungal infections. Int. J. Microbiol. 2012, 713687 (2012)VandeputteP.FerrariS.CosteA.Antifungal resistance and new strategies to control fungal infectionsInt. J. Microbiol.2012713687201210.1155/2012/713687323645922187560Search in Google Scholar

Waldorf A.R., Polak A.: Mechanisms of action of 5-fluorocytosine. Antimicrob. Agents Chemother. 23, 79–85 (1983)WaldorfA.R.PolakA.Mechanisms of action of 5-fluorocytosineAntimicrob. Agents Chemother.237985198310.1128/AAC.23.1.791846216338821Search in Google Scholar

Wieder L.M.: Fungistatic and fungicidal effects of two wood-preserving chemicals on human dermatophytes: ortho (2 chlorophenyl) phenol sodium and tetrachlorphenol sodium. JAMA Dermatology 31, 644–657 (1935)WiederL.M.Fungistatic and fungicidal effects of two wood-preserving chemicals on human dermatophytes: ortho (2 chlorophenyl) phenol sodium and tetrachlorphenol sodiumJAMA Dermatology31644657193510.1001/archderm.1935.01460230031004Search in Google Scholar

Yun J., Lee H., Ko H.J., Woo E.R., Lee D.G.: Fungicidal effect of isoquercitrin via inducing membrane disturbance. Biochim. Biophys. Acta – Biomembr. 1848, 695–701 (2015)YunJ.LeeH.KoH.J.WooE.R.LeeD.G.Fungicidal effect of isoquercitrin via inducing membrane disturbanceBiochim. Biophys. Acta – Biomembr.1848695701201510.1016/j.bbamem.2014.11.01925445674Search in Google Scholar

Articoli consigliati da Trend MD

Pianifica la tua conferenza remota con Sciendo